毛原飛， 孫慧平， 李軍民

達托霉素治療金黃色葡萄球菌血流感染21例臨床分析

毛原飛， 孫慧平， 李軍民

目的 回顧性分析達托霉素治療金黃色葡萄球菌（金葡菌）血流感染（BSI）的療效與安全性。方法 收集2010 年8月—2013年10月期間使用達托霉素治療金葡菌BSI的21例患者，評估療效及安全性。結(jié)果 16例單純金葡菌BSI臨床治療有效率81.3%，其中耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染10例，臨床治療均有效。5例明確為合并感染性心內(nèi)膜炎的金葡菌BSI患者1例治愈，其余4例臨床癥狀改善。細菌清除時間中位數(shù)為8.5 d（3～19 d）。共觀察到2例（9.5%）與達托霉素相關(guān)的不良事件，包括1例（4.8 %）輕度血肌酸磷酸激酶（CPK）值升高和1例（4.8%）中度皮疹及瘙癢，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。結(jié)論 達托霉素治療金葡菌BSI，包括MRSA，安全有效、起效迅速。較常見的不良反應(yīng)是CPK輕度升高，停藥后可恢復(fù)正常。

達托霉素； 金黃色葡萄球菌； 血流感染； 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌； 療效； 安全性

革蘭陽性菌感染率近年來呈上升趨勢，其中以金黃色葡萄球菌（金葡菌）感染為主，尤其是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染常使臨床治療感到棘手［1］。達托霉素作為首個環(huán)脂肽類抗生素，于2009年在中國獲得批準(zhǔn)用于臨床治療，是上述感染的重要選用藥物之一，目前適應(yīng)證包括復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染及MRSA血流感染（BSI），以及伴發(fā)的右心感染性心內(nèi)膜炎。本研究收集了21例應(yīng)用達托霉素治療金葡菌BSI的患者，現(xiàn)將治療結(jié)果報道如下。

1　材料與方法

1.1資料來源

收集2010年8月—2013年10月本院使用達托霉素單藥治療金葡菌BSI患者。入選標(biāo)準(zhǔn)為住院期間至少接受3 d及以上達托霉素治療的患者。

1.2方法

達托霉素靜脈滴注。劑量按每日每公斤體質(zhì)量4.0～11.1 mg，中位6.7 mg；療程7～31 d，中位13 d。1.2.1 血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 美國疾病預(yù)防控制中心對于BSI的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）血培養(yǎng)陽性在1次或以上，陽性病原體與其他感染部位無關(guān)。（2）患者至少有以下1項癥狀或體征：發(fā)熱（＞38 ℃），寒戰(zhàn)或低血壓。同時至少滿足以下任意1項：①若血培養(yǎng)為常見的皮膚定植菌，須有不同時間2次或以上的血培養(yǎng)陽性；②若血培養(yǎng)為常見皮膚定植菌，血培養(yǎng)僅1次陽性，則須同時有靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)為陽性的同一病原菌；③血抗原測定陽性（如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌或B群鏈球菌），且癥狀、體征、實驗室結(jié)果不能用其他部位的感染來解釋。

1.2.2細菌清除時間 第1劑用藥至血培養(yǎng)第1次轉(zhuǎn)陰的時間（d）。

1.2.3臨床療效評價 采用2014年國家藥品食品監(jiān)督局（CFDA）頒布的“抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則”評價臨床療效。療效評價分為臨床治愈和臨床無效，分別定義為：①臨床治愈，患者在治療結(jié)束后隨訪時，所有入選時癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；②臨床無效，患者在治療結(jié)束后隨訪時，所有入選時的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病新的癥狀和體征和（或）使用了其他針對這一疾病的抗菌治療措施。另外，此次研究將無法評價的病例判定為臨床無效（無法評價，由于患者記錄沒有包含用以判斷治愈、改善或無效的相關(guān)信息，故不能在達托霉素治療結(jié)束時確定療效）。

1.2.4安全性分析 記錄用藥過程中的不良事件，并分析與應(yīng)用達托霉素的因果關(guān)系。

2　結(jié)果

2.1一般資料

本研究共入組21例患者，其中男18例（85.7%），女3例（14.3%）；中位年齡53歲（21～93歲）。16例（76.2%）患者存在至少1種基礎(chǔ)疾病，其中2型糖尿病5例（23.8%）、心臟瓣膜病4例（19.0%）、腦出血3例（14.3%）、血液系統(tǒng)惡性腫瘤2例（9.5%）、實體惡性腫瘤2例（9.5%）、高血壓病2例（9.5%）等。

2.2患者基本情況

全組21例金葡菌BSI患者，其中MRSA 10例（47.6%），甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）4例（19.0%），耐藥不明確7例（33.3%）（未做藥敏）；合并表皮葡萄球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌BSI各1例（各4.8%）。感染部位為單純血流感染16例（76.2%），血流感染合并感染性心內(nèi)膜炎（IE） 5例（23.8%）。

2.3療效

2.3.1單純金葡菌BSI 16例（不合并IE）臨床療效 10例MRSA和2例MSSA感染患者均獲得良好的治療反應(yīng)。4例未作藥敏試驗的患者中1例治愈，3例無效。16例患者的有效率81.3%（13/16），18.8%（3/16）無效。

2.3.2全組21例金葡菌BSI患者細菌學(xué)療效 10 例MRSA感染患者中6例獲細菌清除，4例未清除；4例MSSA感染者均獲細菌清除，7例未作藥敏試驗患者中4例獲細菌學(xué)清除，3例未清除。全組21例中14例（66.7%）獲細菌學(xué)清除。細菌清除中位時間8.5 d（3～19）d。

2.3.3金葡菌BSI合并IE患者 5例BSI合并IE患者中3例給藥第3天達細菌清除，另2例未復(fù)查血培養(yǎng)，無法評價細菌學(xué)療效。5例患者中1例給予達托霉素31 d治療，臨床治愈出院，另4例在分別治療7、 9、 9和12 d后癥狀改善出院。

2.4安全性

共觀察到2例（9.5%）經(jīng)研究者判斷為與達托霉素相關(guān)的不良事件。其中1例（4.8%）為輕度血肌酸磷酸激酶（CPK）值升高（＜ 5倍正常范圍），未停藥，1周后隨訪CPK恢復(fù)正常；1例（4.8%）為中度皮疹及瘙癢，停藥后皮疹消失。未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3　討論

BSI和IE病死率可達16%～25%［2］。CHINET細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)血標(biāo)本中臨床分離菌株的分布以革蘭陽性菌為主，其中金葡菌是最重要的革蘭陽性病原菌之一［3］，而MRSA感染患者的相對死亡風(fēng)險要明顯高于MSSA感染患者。近年來，全球范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)均顯示金葡菌感染中MRSA的比例逐步上升，CHINET細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2011年血液標(biāo)本中檢出的金葡菌中MRSA占42.5% （186/438）［3］，2003—2012年10年間上海地區(qū)的耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示金葡菌中MRSA的比例持續(xù)維持在56.5%～65.6%［4-13］。

目前臨床可用于治療耐藥革蘭陽性菌感染的藥物包括萬古霉素等糖肽類抗生素、利奈唑胺以及達托霉素。在血流感染的治療中，達托霉素與萬古霉素同屬一線治療用藥。2011年美國感染病學(xué)會（IDSA） MRSA感染指南以AI證據(jù)等級推薦達托霉素用于治療BSI和自體瓣膜的IE。萬古霉素是相當(dāng)長時期內(nèi)作為初始治療MRSA感染的標(biāo)準(zhǔn)選擇，而達托霉素是全新一類環(huán)脂肽類抗生素，具有全新的抗菌作用機制。在體外，達托霉素對革蘭陽性菌具有快速的、濃度依賴性的殺菌作用，其耐藥性罕見，且鮮有與其他種類抗生素的交叉耐藥性［14］。有研究顯示，達托霉素治療BSI療效與萬古霉素相當(dāng)，而不良反應(yīng)低于萬古霉素［15］。近年來，萬古霉素對MRSA MIC的上升給該類細菌的治療帶來了困擾，MURRAY等［16］對MIC＞1 mg/L的MRSA BSI進行了達托霉素與萬古霉素治療的隊列研究，結(jié)果表明達托霉素可以顯著提高療效，其30 d病死率低于萬古霉素組，同時也減少了持續(xù)性BSI的發(fā)生。

在細菌學(xué)療效評價為無效的7例患者中有6例為無法評價，主要是由于本組病例數(shù)較少且基礎(chǔ)疾病較為復(fù)雜，部分患者治療后未能復(fù)查血培養(yǎng)而致評價困難。本研究中細菌清除時間中位數(shù)為8.5 d，體現(xiàn)了達托霉素起效迅速的作用特點。

臨床研究已經(jīng)表明達托霉素具有很好的安全性，最常見的不良反應(yīng)是CPK水平升高［15］，同時也是最常導(dǎo)致停藥的不良事件［17］。本研究中出現(xiàn)1例CPK升高患者，發(fā)生率為4.8%，與國內(nèi)外已知安全性數(shù)據(jù)相當(dāng)。該例患者并未停藥，隨訪至1周時降至正常范圍。這提示在達托霉素治療過程中，CPK的升高一般是輕度的，但用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測CPK水平。從本研究可見，達托霉素對包括MRSA在內(nèi)的金葡菌BSI的治療表現(xiàn)出良好的抗菌效果，且起效迅速，不良反應(yīng)少見。但因為病例數(shù)較少，尚需進一步積累臨床經(jīng)驗。另外，本研究部分患者用藥劑量較高與療效及安全性的相關(guān)性尚需進一步積累更多病例。

［1］ROSENTHAL VD，BIJIE H，MAKI DG，et al. International Nosocomial Infection Control Consortium（ INICC） report，data summary of 36 countries， for 2004-2009 ［J］. Am J Infect Control， 40， 2012，40：（5） 396-407.

［2］LAUPLAND KB， GREGSON DB， ZYGUN DA， et al. Severe bloodstream infections： a population-based assessment［J］. Crit Care Med， 2004， 32（4）：992-997.

［3］李光輝，朱德妹，汪復(fù)，等. 2011年中國CHINET血培養(yǎng)臨床分離菌的分布及耐藥性［J］.中國感染與化療雜志，2013，13（4）：241-247.

［4］朱德妹，汪復(fù)，張嬰元，等. 2003年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國抗感染化療雜志，2005，5（1）：4-12.

［5］朱德妹，汪復(fù)，張嬰元，等. 2004年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國抗感染化療雜志，2005，5（4）：195-200.

［6］朱德妹，汪復(fù)，張嬰元，等. 2005年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2006，6（6）：371-376.

［7］朱德妹，張嬰元，汪復(fù)，等. 2006年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2007，7（6）：393-399.

［8］朱德妹，張嬰元，汪復(fù)，等. 2007年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2008，8（6）：401-410.

［9］朱德妹，張嬰元，汪復(fù)，等. 2008年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2009，9（6）：401-411.

［10］朱德妹，張嬰元，汪復(fù)，等. 2009年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2010，10（6）：403-413.

［11］朱德妹，張嬰元，汪復(fù)，等. 2010年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2011，11（6）：436-445.

［12］朱德妹，楊洋，蔣曉飛，等. 2011年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2012，12（6）：401-411.

［13］朱德妹，汪復(fù)，郭燕，等. 2012年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2013，（6）：409-419.

［14］CARPENTER CF， CHAMBERS HF. Daptomycin： another novel agent for treating infections due to drug-resistant grampositive pathogens［J］. Clin Infect Dis， 2004，38（7）：994-1000.

［15］FOWLER VG Jr， BOUCHER HW， COREY GR， et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus［J］. N Engl J Med，2006，355（7）：653-665.

［16］MURRAY KP， ZHAO JJ， DAVIS SL， et al. Early use of daptomycin versus vancomycin for methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia with vancomycin minimum inhibitory concentration ＞1 mg/L： a matched cohort study［J］. Clin Infect Dis， 2013，56（11）：1562-1569

［17］GONZALEZ-RUIZ A， BEIRAS-FERNANDEZ A，LEHMKUHL H， et al. Effectiveness and safety of daptomycin in complicated skin and soft-tissue infections and bacteraemia in clinical practice： results of a large non-interventional study［J］. Int J Antimicrob Agents， 2013，41（4）：372-378.

Clinical analysis of daptomycin treatment for 21 cases of bloodstream infection caused by Staphylococcus aureus

MAO Yuanfei， SUN Huiping， LI Junmin. （Department of Hematology， Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China）

Objective To retrospectively analyze the efficacy and safety of daptomycin treatment in bloodstream infections caused by Staphylococcus aureus. Methods From August 2010 to October 2013， 21 patients received daptomycin for treatment of S. aureus bloodstream infections. We reviewed and analyzed the clinical data of these patients retrospectively. Results The clinical response rate was 81.3% for the 16 patients with uncomplicated bloodstream infection， including 10 cases of methicillin resistant S. aureus （MRSA） infection， all responding well to daptomycin. Another five patients were complicated with infective endocarditis. Of these five patients， one cured and the other four improved. The mean time to bacterial elimination was 8.5 days （3～19 days）. Daptomycin-related adverse events included 1 （4.8%） case of mild increase of serum creatine phosphokinase （CPK） and 1 （4.8%）case of moderate skin rash and pruritus. No serious adverse event was reported. Conclusions Daptomycin is effective and safe in the treatment of bloodstream infections caused by S. aureus， including MRSA. The most common adverse drug reaction is mild elevation of CPK， which can recover to normal after discontinuation of daptomycin.

daptomycin； Staphylococcus aureus； bloodstream infection； methicillin-resistant Staphylcoccus aureus； efficacy； safety

·論著·

R378.11

A

1009-7708（2016）01-0030-03

10.16718/j.1009-7708.2016.01.007

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科，上海200025。

毛原飛（1981—），女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事血液系統(tǒng)常見疾病診治。

孫慧平，E-mail： huipingsun@medmail.com.cn。

2014-09-29

2015-09-10