孫 杰 綜述 徐 懋 郭向陽 審校

(北京大學第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

·文獻綜述·

乳腺術后慢性疼痛管理的臨床進展*

孫 杰 綜述 徐 懋**郭向陽 審校

(北京大學第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

乳腺手術后慢性疼痛發(fā)生率較高，并嚴重影響患者的生活質量。通過微創(chuàng)手術和改善圍術期急性疼痛的管理能夠降低慢性疼痛的發(fā)生。本文旨在針對乳腺手術后慢性疼痛的發(fā)生及防治措施進行總結，以提高對乳腺手術后慢性疼痛的認識。

慢性術后疼痛； 乳腺手術

慢性術后疼痛在國際疼痛學會的定義是[1]：術后發(fā)展的持續(xù)至少2個月的一種疼痛，需要排除其他病因(尤其是手術前某種病因如慢性感染、惡性腫瘤復發(fā)等導致的疼痛)產(chǎn)生的疼痛。術后慢性疼痛常見于乳腺手術、開胸手術、截肢術、剖宮產(chǎn)術等，傳統(tǒng)乳腺手術后慢性疼痛發(fā)生率達29%～47%[2]，嚴重影響日常生活。微創(chuàng)外科技術和完善的圍術期疼痛管理能夠降低乳腺術后的慢性疼痛發(fā)生，這也是近年乳腺外科發(fā)展關注的主要問題之一。本文旨在對乳腺術后慢性疼痛發(fā)生情況及防治進行綜述，為日后有針對性地開展預防，以及提高術后慢性疼痛防治效果提供依據(jù)。

1 乳腺手術后慢性疼痛的發(fā)生情況

乳腺手術后慢性疼痛發(fā)生率較高，Meijuan等[3]的研究顯示乳腺術后慢性疼痛的發(fā)生率為27.6%，Kehlet等[4]的大型回顧性分析顯示，20%～30%乳腺術后患者受到慢性疼痛困擾，嚴重影響生活質量的疼痛占5%～10%。疼痛部位主要位于乳腺前外側，一般影響同側乳腺、腋窩和上肢，表現(xiàn)為幻乳痛、肋間肌疼痛(包括乳腺切除術后疼痛綜合征)、神經(jīng)瘤痛(包括瘢痕疼痛)或由其他神經(jīng)損傷導致的疼痛。

2 乳腺術后慢性疼痛的病因及高危因素

乳腺術后疼痛的機制較為復雜[5]，包括腫瘤自身釋放炎性因子或侵犯組織、化療導致的感覺神經(jīng)元變性、放療使微血管改變并導致神經(jīng)受壓、手術引起的神經(jīng)受損、術后神經(jīng)瘤重建、芳香酶抑制劑導致的雌激素缺乏等。一般認為由于免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化等導致。

影響乳腺術后慢性疼痛發(fā)生的高危因素有年輕人、手術方式、術后急性疼痛的嚴重程度、放療、化療、激素治療、心理狀態(tài)、基因的多態(tài)性等。

Peuckmann等[6]調查1783例丹麥乳腺術后患者，結果顯示40～49歲年齡段的患者術后慢性疼痛的發(fā)生率最高(30%)，70～79歲患者術后慢性疼痛的發(fā)生率(21%)較40～49歲的患者低(OR=0.48，95%CI0.30～0.76)。Poleshuck等[7]觀察到乳腺癌患者年齡每增加1歲，術后發(fā)生慢性疼痛的可能性降低5%。以上研究顯示低年齡是乳腺術后慢性疼痛的危險因素之一。

乳腺術后慢性疼痛的發(fā)生率與手術方式有關，手術方式是術后疼痛主要影響因素之一。傳統(tǒng)乳腺切開術中的牽拉、切斷有可能對肋間臂神經(jīng)、胸背神經(jīng)、胸長神經(jīng)等造成影響，形成創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤，瘢痕也會對神經(jīng)造成卡壓，從而造成神經(jīng)分布區(qū)的感覺障礙和異常。哥本哈根Mejdahl等[8]開展了一項對丹麥全國范圍內乳腺癌術后患者的回顧性研究，2411例乳腺術后患者參與調查，其中903例(37%)術后疼痛。在行保乳手術的1640例中，前哨淋巴結清掃術后慢性疼痛發(fā)生率為31%(305/976)，腋窩淋巴結清掃術后為46%(301/659)；行乳腺切除術的771例中，前哨淋巴結清掃術后慢性疼痛發(fā)生率為24%(41/171)，行腋窩淋巴結清掃者為43%(256/600)。多變量logistic回歸分析顯示，年齡<59歲(OR=2.44，P<0.001)、腋窩淋巴結清掃術(OR=1.81，P<0.001)為乳腺癌術后持續(xù)性疼痛的危險因素。梁闊等[9]回顧性分析89例乳腺癌腋窩淋巴結清掃術，其中68例保留肋間臂神經(jīng)，21例未保留，結果顯示保留肋間臂神經(jīng)組9例(13.2%)術后上臂內側及腋窩皮膚感覺異常，未保留組為15例(71.4%)，兩者有顯著性差異(P<0.05)。以上研究提示乳腺術后慢性疼痛的發(fā)生可能與手術的復雜性、手術方式及范圍、是否損傷神經(jīng)等有關。

乳腺切除術后可能會發(fā)展為慢性神經(jīng)病理性疼痛，術后急性疼痛控制不佳是目前較為廣泛認可的導致術后慢性疼痛的高危因素。急性疼痛與慢性疼痛相關聯(lián)的機制尚不明確。Woolf[10]提出中樞敏化的概念來解釋，也有專家提出有可能術后急性疼痛與慢性疼痛的危險因素相似。Bruce等[11]對362例乳腺手術患者進行隨訪和回歸分析，結果顯示術后急性疼痛是術后9個月慢性疼痛的危險因素(OR=1.17，P<0.05)。慢性術后疼痛與術后急性疼痛的延續(xù)時間和嚴重程度有關，針對術后急性疼痛的積極治療可以減少慢性疼痛的發(fā)生幾率。

3 乳腺手術后疼痛的防治

乳腺手術后的慢性疼痛可以從改善手術方式、減小組織損傷和完善圍術期鎮(zhèn)痛管理等方面進行防治。

3.1 手術方式的改進

減少乳腺術后慢性疼痛包括避免不需要或反復的手術操作，采用微創(chuàng)腔鏡手術等，特別是注意避免神經(jīng)損傷，進行保留神經(jīng)的微創(chuàng)手術。因為腔鏡良好的視野，腋窩和鎖骨下淋巴結清掃更加徹底，并可縮短手術時間，吸脂后在腔鏡直視下可以清楚地識別腋靜脈、胸長神經(jīng)、胸背神經(jīng)、肋間臂神經(jīng)等重要解剖結構，對保留感覺神經(jīng)、降低術后感覺缺失和疼痛的發(fā)生率都有重要的意義。

腔鏡技術日趨成熟，臨床研究顯示腔鏡手術明顯降低術后慢性疼痛的發(fā)生率。Brennan等[12]回顧245例經(jīng)臍入路腔鏡乳腺假體植入隆胸術，腔鏡手術后僅發(fā)生輕度疼痛15例(6%)，中度疼痛2例(0.8%)，無術后嚴重疼痛。Langer等[13]開展了一項針對52例腔鏡腋窩淋巴結清掃患者的前瞻性研究，在術后24個月對52例患者進行評估，其中12例(23%)在肩部外展和前傾動作時感到疼痛，9例(17%)上臂皮膚淺層疼痛，術后72個月疼痛全部消失。說明腔鏡技術能降低術后慢性疼痛的發(fā)生。目前尚缺乏全面的腔鏡乳腺手術后慢性疼痛的研究，對于微創(chuàng)乳腺術后慢性疼痛的發(fā)生情況尚需要進一步研究。

3.2 硬膜外鎮(zhèn)痛

孫來保等[14]將40例乳腺癌根治術患者隨機分為2組，硬膜外組術前硬膜外穿刺置管，術畢硬膜外予生理鹽水4 ml+嗎啡2 mg，接嗎啡0.225 mg/h硬膜外泵，單次追加劑量為嗎啡0.6 mg；靜脈鎮(zhèn)痛組術畢靜脈注射生理鹽水4 ml+嗎啡2 mg，接嗎啡0.45 mg/h靜脈泵，單次追加劑量為嗎啡1.2 mg，術后24 h，硬膜外鎮(zhèn)痛組疼痛視覺模擬評分(VAS)(1.23±0.51)明顯低于靜脈鎮(zhèn)痛組(1.74±0.61，P<0.05)，但術后尿潴留明顯(硬膜外組65%，靜脈組40%，P<0.05)。高位硬膜外麻醉能阻滯部分交感神經(jīng)，降低體內兒茶酚胺和皮質醇水平，從而降低麻醉期間的應激反應。但由于麻醉平面較高，對呼吸循環(huán)的影響較大。此外，高位硬膜外麻醉有損傷脊髓造成高位截癱的危險。在T2/3或T3/4行硬膜外穿刺，由于脊柱生理彎曲的影響，麻醉平面很難達到C5～C7，腋窩區(qū)鎮(zhèn)痛不全。因此，目前較少在乳腺手術中應用高位硬膜外鎮(zhèn)痛。

3.3 胸椎旁阻滯

胸椎旁阻滯是將麻醉藥直接注射于椎旁間隙，從而阻滯注射部位同側臨近多個節(jié)段的感覺和交感神經(jīng)。Kairaluoma等[15]將60例乳腺切除患者分為2組，每組30例，椎旁阻滯組全身麻醉前在T3水平進行胸椎旁阻滯，給予0.5%羅哌卡因1.5 mg/kg，對照組在相應穿刺位置使用安慰劑，術后14天內，安慰劑組8例VAS>3，椎旁阻滯組只有1例；術后6個月，椎旁阻滯組慢性疼痛發(fā)生率(0.5%)明顯少于安慰劑組(1%)(P<0.05)；術后1年椎旁阻滯組慢性疼痛和活動相關疼痛發(fā)生率(43%)亦顯著低于安慰劑組(77%)(P<0.05)，術后1年椎旁阻滯組疼痛數(shù)字評定量表(Numeric Rating Scale，NRS)評分中位數(shù)為0，而安慰劑組為2，椎旁阻滯組術后急性疼痛的發(fā)生率明顯低于安慰劑組(P<0.05)。Ilfeld等[16]報道60例乳腺腫瘤患者術前胸椎旁間隙置管，術后3天拔除導管，試驗組(30例)術后予0.4%羅哌卡因300 ml用電子泵通過導管以5 ml/h泵入，對照組(30例)生理鹽水300 ml用電子泵通過導管以5 ml/h泵入，1年后試驗組僅4例(13%)有慢性疼痛主訴，對照組14例(47%)慢性疼痛，試驗組平均簡明疼痛量表(Brief Pain Inventory，BPI)評分(1.6±4.6)明顯低于對照組(5.9±11.3，P<0.05)。以上研究提示椎旁神經(jīng)阻滯可為乳腺癌根治術提供良好的術后鎮(zhèn)痛，并減少阿片類藥物用量和不良反應，明顯降低術后惡心嘔吐及運動時的疼痛。但胸椎旁阻滯操作復雜，需要一定經(jīng)驗的麻醉醫(yī)師實施，并且有可能發(fā)生氣胸、局麻藥中毒、穿破血管、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，臨床并未常規(guī)使用。

3.4 局部浸潤麻醉

2項研究[17,18]結果顯示局部使用羅哌卡因浸潤麻醉術后急性期的疼痛評分顯著低于對照組，但對于慢性期的疼痛評分和慢性疼痛的發(fā)生率均無明顯影響。在Albi-Feldzer等[17]的研究中，切口局部注射羅哌卡因的試驗組術后90分鐘的疼痛VAS(1.0±0.5)顯著低于安慰劑組(1.75±0.25，P<0.05)，而術后3個月慢性疼痛情況2組無明顯差異(試驗組33%，安慰劑組27%，P=0.37)。Byager等[19]回顧包括699例的10項研究，結果顯示其中6項試驗中切口浸潤局麻藥者較對照組術后1.5～24 h疼痛評分顯著降低(P<0.05)，其余4項無統(tǒng)計學意義，說明術后切口局部浸潤局麻藥可在一定程度上降低術后疼痛程度。局部浸潤麻醉操作簡單，并發(fā)癥少，雖然在減少慢性疼痛的發(fā)生中作用尚不明確，但是對緩解術后急性疼痛有效，但局麻藥物維持時間較短，對術后慢性疼痛效果欠佳，以后的臨床研究可以從長效局麻藥物入手，研究其對慢性疼痛的影響。

3.5 藥物治療

3.5.1 阿片類藥物 阿片類鎮(zhèn)痛藥是目前止痛效果最為確切的藥物，是乳腺手術圍術期最常用的鎮(zhèn)痛藥，并且在治療圍術期急性疼痛的用藥上占有重要地位。黃月球等[20]將60例乳腺癌根治術隨機分為舒芬太尼組和對照組，每組30例，舒芬太尼組手術開始前30 min硬膜外注射舒芬太尼0.2 μg/kg，對照組同時注射等量生理鹽水，結果顯示術后24 h舒芬太尼組疼痛VAS(3.3±0.9)明顯低于對照組(3.8±0.8，P<0.05)，說明阿片類藥物可起到良好的鎮(zhèn)痛效果。單獨使用阿片類或聯(lián)合非甾體類鎮(zhèn)痛藥等是目前控制乳腺術后慢性疼痛(包括傷害性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛)的主要方法[21]。但是長期大劑量使用阿片類藥物有惡心、嘔吐、尿潴留、瘙癢、免疫抑制等不良反應，復合使用其他鎮(zhèn)痛方法可減少阿片類藥物的副作用。

3.5.2 非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID) NSAID通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。孫銘陽等[22]對乳腺癌改良根治術患者進行隨訪，氟比洛芬酯組20例在手術切皮前15 min靜脈注射氟比洛芬酯50 mg，6 h后再予50 mg；對照組20例切皮前15 min靜脈注射脂肪乳劑5 ml，6 h后再予5 ml。2組術后均予芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛，術后6個月氟比洛芬酯組的慢性疼痛發(fā)生率為5%(1/20)，對照組為20%(4/20)(P<0.05)。NSAID可減少術后急性疼痛發(fā)生率，但尚不肯定是否可降低術后慢性疼痛的發(fā)生率。

3.5.3 其他藥物 加巴噴丁和普瑞巴林是神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，通過抑制組織損傷引起的脊髓背角神經(jīng)元中樞敏化起到術后鎮(zhèn)痛的作用，單用或聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛方式都可降低術后慢性疼痛的風險。Bharti等[23]比較使用600 mg加巴噴丁(20例)和安慰劑(20例)的2組乳腺癌手術，加巴噴丁組術后麻醉藥需要量較安慰劑組都有所減少[術后24 h加巴噴丁組嗎啡需要量(2.1±2.2)mg，安慰劑組為(4.9±3.4)mg，P<0.05]。目前有關此類藥物治療術后急性疼痛及預防術后慢性疼痛的研究在藥物使用劑量、用藥時間尚不統(tǒng)一，因此得出的結論不盡相同，尚需設計進一步的臨床試驗探究合理的藥物使用。

目前，控制乳腺術后遠期慢性疼痛的用藥方案還沒有統(tǒng)一的標準，但用藥準則還是由弱到強、由非阿片到阿片藥物、由單一到復合用藥、由口服到靜脈或透皮給藥。一般來說，若為炎性疼痛，則首選非甾體消炎藥；若為神經(jīng)痛，則首選抗癲癇藥物，如加巴噴丁。

3.6 多模式鎮(zhèn)痛

多模式鎮(zhèn)痛包括使用多種鎮(zhèn)痛藥和選擇椎管內、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛及預防性鎮(zhèn)痛等，應貫穿整個圍術期。Fassoulaki等[24]將50例乳腺癌根治術隨機分為2組，治療組25例接受多種治療，包括術前1天每6小時口服加巴噴丁400 mg，手術當天局部皮膚使用利多卡因丙胺卡因霜，術中羅哌卡因浸潤臂叢神經(jīng)；空白組25例分別接受3種安慰劑治療。術后治療組連續(xù)服用加巴噴丁，局部涂抹利多卡因丙胺卡因霜8天，空白組連續(xù)使用安慰劑8天。3個月后，治療組慢性疼痛發(fā)生率(30%)較對照組(57%)明顯降低。董明等[25]的meta分析顯示，圍術期使用加巴噴丁類藥物可顯著降低術后慢性疼痛的發(fā)生率(OR=0.43，P<0.05)；局麻藥區(qū)域浸潤或靜脈注射可降低術后慢性疼痛的發(fā)生率；術前椎旁阻滯可顯著降低術后慢性疼痛的發(fā)生率(OR=0.21，P<0.05)；非甾體類抗炎藥物的圍術期應用可減輕術后急性期疼痛的程度，但對慢性疼痛的發(fā)生率無明顯影響。

多模式鎮(zhèn)痛聯(lián)合不同鎮(zhèn)痛藥物或不同的鎮(zhèn)痛方法，通過多種機制以獲得作用于疼痛病理生理機制的不同時相和靶位最佳的鎮(zhèn)痛效果，并減少單一藥物和方法的不足及不良反應，提高患者對藥物的耐受性，延長鎮(zhèn)痛時間，是術后控制急性疼痛的趨勢，但目前尚無標準的多模式鎮(zhèn)痛方案，可進一步探究。

4 展望

傳統(tǒng)乳腺手術后慢性疼痛的發(fā)生率為29%～47%[26]，術后慢性疼痛的發(fā)生嚴重影響患者的生活質量。目前乳腺切除術后可通過椎旁神經(jīng)阻滯，輔助阿片類或加巴噴丁局麻藥和多模式鎮(zhèn)痛等減少慢性疼痛的發(fā)生。相對于傳統(tǒng)切開的乳腺手術，微創(chuàng)乳腺腔鏡手術后慢性疼痛的發(fā)生情況可能有所改善，但采用何種預防措施，如何能使乳腺手術后發(fā)生慢性疼痛的發(fā)生率降到最低，尚需要進一步探討。

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(修回日期：2016-05-31)

(責任編輯：王惠群)

Clinical Advances of Management of Postoperative Chronic Pain Following Breast Surgery

SunJie,XuMao,GuoXiangyang.

DepartmentofAnesthesiology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

XuMao,E-mail:anae@163.com

Chronic post-surgical pain syndrome; Breast surgery

北京大學第三醫(yī)院臨床重點項目青年項目(BYSY2014019)

**通訊作者，E-mail：anae@163.com

A

1009-6604(2016)08-0755-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.08.022

2016-04-18)

【Summary】 The incidence of chronic postsurgical pain after traditional breast surgery is high. Chronic pain following breast surgery has detrimental effects on patients’ functional status and quality of life. This review discussed the epidemiology and descriptions of chronic pain after breast surgery and the potential means for prediction and pain interventions. In addition,the endoscopic surgery has been developed rapidly and used for breast cancer surgery nowadays. The aim of this review is to deepen the understanding of the chronic postoperative pain after breast surgery.