?

·綜述·

巨細(xì)胞病毒感染與糖尿病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

Research advances in cytomegalovirus infection and pathogenesis of diabetes mellitus

張君(ZHANG Jun)1,2，江曉靜(JIANG Xiao-jing)1

(1 廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢430070； 2 南方醫(yī)科大學(xué)，廣東 廣州510000)

(1 Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command, Wuhan 430070, China; 2 Southern Medical University, Guangzhou 510000, China)

[關(guān)鍵詞]巨細(xì)胞病毒； 糖尿病； 1型糖尿病； 2型糖尿??； 胰島素； 發(fā)病機(jī)制

巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)屬于β-皰疹病毒亞科的雙鏈DNA病毒，人類普遍易感，世界范圍內(nèi)CMV感染率為40%～90%[1]，是引起先天和圍產(chǎn)期感染,導(dǎo)致新生兒先天畸形[2]、智力低下、發(fā)育遲緩等后遺癥的最常見(jiàn)病原體。在免疫功能低下人群，如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染和接受器官移植的患者中，CMV感染發(fā)病率很高，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎、肺炎、胃腸炎等疾病，是該患者人群的主要致死性并發(fā)癥之一。在免疫正常的個(gè)體中，主要引起無(wú)癥狀感染，并且持續(xù)潛伏在機(jī)體中。本文對(duì)CMV感染導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病機(jī)制予以綜述。

1CMV導(dǎo)致糖尿病的可能機(jī)制

1.1病毒感染與糖尿病的相關(guān)性胰島β細(xì)胞破壞被認(rèn)為是糖尿病主要的發(fā)病機(jī)制。除遺傳因素外，病毒感染也可致胰島β細(xì)胞損傷，引起血糖調(diào)節(jié)受損。Ginsberg-Fellner等[3]在先天性風(fēng)疹綜合征患者中發(fā)現(xiàn)風(fēng)疹病毒感染與隨之而來(lái)的自身免疫性1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)具有相關(guān)性。Jenson等[4]對(duì)不同病毒引起的250例胰腺致命感染的兒童進(jìn)行了胰島內(nèi)分泌細(xì)胞損傷研究，柯薩奇B組病毒感染組中57.14%(4/7)的患兒、巨細(xì)胞病毒感染組中44.44%(20/45)的患兒、水痘-帶狀皰疹病毒感染組中14.29%(2/14)的患兒出現(xiàn)病毒導(dǎo)致的胰島內(nèi)分泌細(xì)胞病變；在柯薩奇B組病毒感染患兒的胰島中，發(fā)現(xiàn)了β細(xì)胞的破壞和急、慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，在CMV和水痘-帶狀皰疹感染患兒的胰島細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了典型的病毒包涵體，進(jìn)一步證實(shí)病毒可直接感染并破壞人體β細(xì)胞。 Ward等[5]報(bào)道1例先天性CMV感染的患兒，在出生13個(gè)月后發(fā)現(xiàn)罹患糖尿病,提示CMV感染可能導(dǎo)致糖尿病。上述研究表明，病毒感染(包括CMV在內(nèi))與糖尿病的發(fā)生存在一定的相關(guān)性。近年研究分析，CMV可能通過(guò)以下途徑損傷胰島β細(xì)胞，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

1.2CMV感染β細(xì)胞并導(dǎo)致受感染細(xì)胞凋亡為研究CMV病毒感染人體后的細(xì)胞靶向性,Bissinger等[6]對(duì)1例先天性CMV感染的患兒進(jìn)行了尸檢取樣，并對(duì)肺、胰腺、肝、腎等11個(gè)器官行切片免疫組化雙染色檢查，發(fā)現(xiàn)肺、胰腺是CMV感染的主要靶器官(肺部每平方毫米組織約3.06個(gè)細(xì)胞感染CMV，胰腺中為2.97個(gè)細(xì)胞，而在腎、肝、脾、腎上腺、小腸、胎盤、中腦、骨髓、心臟中每平方毫米感染CMV的細(xì)胞數(shù)分別為1.38、0.93、0.71、0.67、0.37、0.36、0.20、0.16、0.15個(gè)。Lohr等[7]在14例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的胰腺組織中發(fā)現(xiàn)了CMV DNA，進(jìn)一步原位核酸雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CMV核酸序列主要存在于胰島內(nèi)分泌腺細(xì)胞中，而不是散布于整個(gè)胰腺組織或外分泌腺細(xì)胞中。Jenson等[4]在45例CMV感染患兒的胰島β細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CMV病毒包涵體，提示CMV可以感染胰腺組織的β細(xì)胞并引起β細(xì)胞的破壞。上述研究說(shuō)明，CMV可以感染β細(xì)胞，并在β細(xì)胞中復(fù)制。CMV感染胰島β細(xì)胞后，CMV及其基因編碼的蛋白產(chǎn)物可以引起細(xì)胞凋亡[8-9]。Sindre等[9]對(duì)感染CMV的骨髓造血細(xì)胞系MO7e研究發(fā)現(xiàn)，CMV病毒顆粒不僅可以抑制MO7e細(xì)胞系的生長(zhǎng)，還可以誘導(dǎo)細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸表達(dá)增強(qiáng)，在大多數(shù)細(xì)胞中，磷脂酰絲氨酸是早期細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)因子。

1.3CMV感染導(dǎo)致胰島的免疫損傷自然殺傷細(xì)胞或CMV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可以殺傷病毒感染的β細(xì)胞。谷氨酸脫羧酶(GAD65)是胰島中的一種酶蛋白，是胰島旁分泌和自分泌信號(hào)。研究[10]發(fā)現(xiàn)，CMV感染胰島后將產(chǎn)生一種與GAD65分子相似的CMV DNA結(jié)合蛋白PUL57，自身反應(yīng)性T細(xì)胞通過(guò)交叉免疫作用，對(duì)PUL57蛋白產(chǎn)生抗體的同時(shí)也產(chǎn)生抗GAD65抗體，引起對(duì)胰島β細(xì)胞的免疫攻擊，破壞胰島β細(xì)胞。Santamaria等[11]在1例接受胰腺移植后糖尿病復(fù)發(fā)的患者胰腺組織切片中發(fā)現(xiàn)CMV特異性T細(xì)胞、胰島炎癥及β細(xì)胞的自身免疫性反應(yīng)。同樣，有活性的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞也可被吸引至CMV感染的胰島細(xì)胞周圍，這些免疫細(xì)胞分泌的活性氧、含氮化合物等其他毒性化合物，也會(huì)對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[12]。

1.4細(xì)胞因子促胰島β細(xì)胞凋亡在T1DM、T2DM的發(fā)病機(jī)制中，TNF-a、IFN-γ、IL-1等促炎性細(xì)胞因子可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡[12-13]。在CMV感染過(guò)程中，多種細(xì)胞可產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子。研究[14]發(fā)現(xiàn)，受CMV感染的β細(xì)胞可以產(chǎn)生低水平的細(xì)胞因子，如β細(xì)胞可以表達(dá)TLR2、TLR4，TLR2在CMV與靶細(xì)胞的融合中發(fā)揮重要作用[15]，活化的TLR2可以在β細(xì)胞內(nèi)激活NF-kB，然后產(chǎn)生低水平IL-1a、IL-6及TNF-a等細(xì)胞因子[14]。CMV還可感染與β細(xì)胞相鄰的其他胰島細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞)，導(dǎo)致細(xì)胞因子的旁分泌，如CMV感染胰島內(nèi)皮細(xì)胞后可以引起IL-1b的分泌，從而影響β細(xì)胞的分泌功能[16]。同時(shí)，在CMV感染胰島所發(fā)生的免疫反應(yīng)過(guò)程中，浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等也可產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，引起胰島β細(xì)胞的功能失調(diào)[17]。

2CMV感染與T1DM

T1DM又稱胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)，約占糖尿病總發(fā)病例數(shù)的5%～10%；T1DM的發(fā)病機(jī)制主要是細(xì)胞免疫介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞致胰島素絕對(duì)分泌不足。

Pak等[18]于1988年在T1DM患者白細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CMV DNA, T1DM患者的CMV感染發(fā)病率(22%)明顯高于正常人群(P<0.01)；同時(shí)，CMV感染的T1DM患者血清胰島細(xì)胞胞漿抗體(ICA)、細(xì)胞毒性胰島β細(xì)胞表面抗體(IBSA)的陽(yáng)性率明顯高于正常人群(P<0.01),CMV感染與胰島細(xì)胞抗體的相關(guān)性提示持續(xù)的CMV感染可能是T1DM的發(fā)病機(jī)制之一。此外，相關(guān)學(xué)者[19-20]通過(guò)對(duì)CMV IgG、IgM抗體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)T1DM患者中CMV IgG、IgM陽(yáng)性率均顯著高于健康對(duì)照組。林偉良等[21]發(fā)現(xiàn)T1DM患者中CMV pp65-mRNA及CMV-pp65-IgM陽(yáng)性率顯著高于健康對(duì)照組。

研究[22]發(fā)現(xiàn)，CMV感染可能引起暴發(fā)性T1DM，在1例CMV感染導(dǎo)致的伴急性酮癥酸中毒、CMV性腸炎的T1DM患者中，抗谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體滴度顯著增高。研究發(fā)現(xiàn)高滴度的抗GAD抗體與CMV感染引起的T淋巴細(xì)胞對(duì)胰島β細(xì)胞的免疫攻擊有關(guān)[10]，進(jìn)而導(dǎo)致T1DM的發(fā)生。

然而，在芬蘭地區(qū)，Hiltunen等[23]發(fā)現(xiàn)CMV感染與新診斷的T1DM兒童胰島細(xì)胞胞漿抗體(ICA)陽(yáng)性率無(wú)相關(guān)性；同時(shí)對(duì)上述患兒的直系兄弟或姐妹進(jìn)行隨訪， 發(fā)現(xiàn)T1DM的發(fā)生與CMV感染無(wú)關(guān)。Aarnisalo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，具有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的HLA基因型圍產(chǎn)兒CMV感染與胰島細(xì)胞自身免疫血清學(xué)指標(biāo)及隨后T1DM的發(fā)生無(wú)關(guān)，作者從兩個(gè)方面分析CMV感染與T1DM的相關(guān)性，CMV IgG陽(yáng)性的患兒平均隨訪7.5年后，6.56%(16/244)患兒出現(xiàn)了T1DM，而CMV IgG陰性的對(duì)照組兒童中，平均隨訪7.2年后，10.34%(74/716)出現(xiàn)了T1DM，兩組間T1DM發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí),通過(guò)對(duì)169例胰島自身抗體陽(yáng)性的嬰幼兒分析，CMV IgG陽(yáng)性患兒和CMV IgG陰性患兒隨后T1DM發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述兩方面均提示T1DM發(fā)生與CMV既往感染無(wú)關(guān)。

由于研究人群的種族、年齡、地域差異性，目前CMV與T1DM的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。進(jìn)一步證實(shí)兩者的相關(guān)性還需要在增加樣本數(shù)的同時(shí)，進(jìn)行多區(qū)域、多種族、多年齡段的前瞻性隨訪研究。

3CMV與T2DM

T2DM舊稱非胰島素依賴型糖尿病(noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)，約占糖尿病總發(fā)病例數(shù)的90%～95%。T2DM早期主要表現(xiàn)為胰島素抵抗伴胰島素相對(duì)缺乏，晚期主要表現(xiàn)為胰島素分泌不足伴胰島素抵抗。目前，對(duì)T2DM病因認(rèn)識(shí)還不足。T2DM是由多個(gè)基因及環(huán)境因素引起的復(fù)雜性疾病。環(huán)境因素主要包括人口老齡化、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、活動(dòng)不足、雌激素缺乏等，然而，這些常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素并非引起T2DM的主要危險(xiǎn)因素，仍然存在其他有待研究的對(duì)T2DM起主要作用的危險(xiǎn)因素，其中包括炎癥及感染[25-26]。

Lohr等[7]首先在T2DM患者胰島細(xì)胞中檢測(cè)到CMV DNA的存在。Chen等[27]對(duì)549例荷蘭西部地區(qū)85歲以上老年人群分析發(fā)現(xiàn)，CMV IgG陽(yáng)性人群T2DM的發(fā)病率顯著高于CMV IgG陰性人群(P<0.05)；同時(shí)IgG陽(yáng)性的人群中糖化血紅蛋白(HbA1c)及隨機(jī)血糖水平顯著高于IgG陰性人群(均P<0.05)，提示CMV感染不僅與T2DM的發(fā)生相關(guān)，還可影響血糖的調(diào)節(jié)。研究[19，28-29]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中CMV IgG陽(yáng)性率顯著高于健康對(duì)照組；林偉良等[21]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中CMV pp65-mRNA及CMV-pp65-IgM陽(yáng)性率顯著高于健康對(duì)照組。上述流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果提示T2DM可能與CMV感染有關(guān)。

Roberts等[30]對(duì)113例接受血液透析的西班牙裔人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)T2DM患者CMV IgG抗體陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組；與無(wú)腎衰竭的人群相比，血液透析患者可能對(duì)CMV更加易感，考慮到人群特殊性，作者認(rèn)為在未排除混雜因素的情況下尚不能確切表明CMV IgG陽(yáng)性與T2DM存在因果關(guān)系。此外，在另一項(xiàng)多種族(包括西班牙裔、非裔美國(guó)人、白人、中國(guó)人等)、大樣本的橫斷面流行病學(xué)調(diào)查研究[31]，調(diào)整種族這一協(xié)變量因素后，也未發(fā)現(xiàn)T2DM的流行率與CMV IgG血清學(xué)狀態(tài)相關(guān)。

不同人群CMV感染與T2DM的關(guān)系不一致，因此CMV感染與T2DM的相關(guān)性還需進(jìn)一步證實(shí)。

4CMV感染與器官移植后糖尿病

移植后糖尿病 (post-transplantation diabetes mellitus, PTDM)是器官移植手術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生原因包括有免疫抑制藥物的副作用(如磷酸酶抑制劑可降低胰島素釋放)、老年、種族及移植后肥胖[32-34]。Hjelmesaeth等[35]發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后CMV無(wú)癥狀感染患者胰島素釋放量低于無(wú)CMV感染的對(duì)照組患者，提示CMV無(wú)癥狀感染與腎移植后糖尿病的發(fā)生也存在相關(guān)。Leung等[36]的研究中，2例接受腎移植的患者停止更昔洛韋抗病毒治療后不同時(shí)間均出現(xiàn)了CMV DNA病毒血癥及血糖水平的異常，經(jīng)8周更昔洛韋抗CMV、降血糖治療后，2例患者CMV DNA轉(zhuǎn)陰，血糖也恢復(fù)正常，表明積極的抗CMV感染治療可以防治PTDM。然而，國(guó)內(nèi)研究[37]發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后糖尿病的發(fā)生與術(shù)前CMV感染無(wú)關(guān)。Zanone等[1]在隨訪1例 T1DM患者接受胰島移植后發(fā)現(xiàn)，CMV的持續(xù)感染與C肽水平逐漸降低、胰腺內(nèi)分泌功能下降、胰島自身抗體GAD及IA2增多有關(guān)，這提示持續(xù)的CMV病毒感染與移植后T1DM的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外，張旋等[38]研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后糖尿病的發(fā)生與術(shù)后CMV活動(dòng)性感染相關(guān)，術(shù)后CMV活動(dòng)性感染PTDM的發(fā)生率顯著高于無(wú)活動(dòng)性感染組。

目前已證實(shí)CMV感染與常見(jiàn)的腎移植、肝移植術(shù)后糖尿病的發(fā)生可能有關(guān)，因此積極防治CMV感染對(duì)于減少PTDM的發(fā)生率有重要意義。

5小結(jié)

糖尿病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制非常復(fù)雜，病毒感染作為環(huán)境因素之一，在糖尿病的發(fā)生中可能起著重要作用。綜合CMV感染與T1DM、T2DM各項(xiàng)研究，由于研究方法、研究人群、樣本數(shù)量的差異，使得CMV感染與糖尿病的關(guān)系存在爭(zhēng)議。因此，進(jìn)一步進(jìn)行多種族、大樣本的長(zhǎng)期隨訪研究，探討CMV作為糖尿病的致病因子，對(duì)有效指導(dǎo)糖尿病的防治具有重要作用。

[參 考 文 獻(xiàn)]

[1]Zanone MM, Favaro E, Quadri R, et al. Association of cytomegalovirus infections with recurrence of humoral and cellular autoimmunity to islet autoantigens and of type 1 diabetes in a pancreas transplanted patient[J]. Transpl Int, 2010, 23(3): 333-337.

[2]李梨平, 覃亞斌, 祝興元,等. 嬰幼兒巨細(xì)胞病毒感染器官損害與基因型[J]. 中國(guó)感染控制雜志, 2013，12(2): 81-87.

[3]Ginsberg-Fellner F, Witt ME, Yagihashi S, et al. Congenital rubella syndrome as a model for type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: increased prevalence of islet cell surface antibodies[J]. Diabetologia, 1984, 27(Suppl): 87-89.

[4]Jenson AB, Rosenberg HS, Notkins AL. Pancreatic islet-cell damage in children with fatal viral infections[J]. Lancet, 1980, 2(8190): 354-358.

[5]Ward KP, Galloway WH, Auchterlonie I. Congenital cytomegalovirus infection and diabetes[J]. Lancet, 1979, 1(8114): 497.

[6]Bissinger AL, Sinzger C, Kaiserling E, et al. Human cytomegalovirus as a direct pathogen: correlation of multiorgan involvement and cell distribution with clinical and pathological findings in a case of congenital inclusion disease[J]. J Med Virol, 2002, 67(2): 200-206.

[7]L?hr JM, Oldstone MB. Detection of cytomegalovirus nucleic acid sequences in pancreas in type 2 diabetes[J]. Lancet, 1990, 336(8716): 644-648.

[8]Mocarski ES Jr. Immunomodulation by cytomegaloviruses: manipulative strategies beyond evasion[J]. Trends Microbiol, 2002, 10(7): 332-339.

[9]Sindre H, Rollag H, Olafsen MK, et al. Human cytomegalovirus induces apoptosis in the hematopoietic cell line MO7e[J]. APMIS, 2000, 108(3): 223-230.

[10] Hiemstra HS, Schloot NC, van Veelen PA, et al. Cytomegalovirus in autoimmunity: T cell crossreactivity to viral antigen and autoantigen glutamic acid decarboxylase[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98(7): 3988-3991.

[11] Santamaria P, Nakhleh RE, Sutherland DE, et al. Characterization of T lymphocytes infiltrating human pancreas allograft affected by isletitis and recurrent diabetes[J]. Diabetes, 1992, 41(1): 53-61.

[12] Rabinovitch A, Suarez-Pinzon WL. Cytokines and their roles in pancreatic islet beta-cell destruction and insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Biochem Pharmacol, 1998, 55(8): 1139-1149.

[13] Greenberg AS, McDaniel ML. Identifying the links between obesity, insulin resistance and beta-cell function: potential role of adipocyte-derived cytokines in the pathogenesis of type 2 diabetes[J]. Eur J Clin Invest, 2002, 32 (Suppl 3): 24-34.

[14] Vives-Pi M, Somoza N, Fernández-Alvarez J, et al. Evidence of expression of endotoxin receptors CD14, toll-like receptors TLR4 and TLR2 and associated molecule MD-2 and of sensitivity to endotoxin (LPS) in islet beta cells[J]. Clin Exp Immunol, 2003, 133(2): 208-218.

[15] Compton T. Receptors and immune sensors: the complex entry path of human cytomegalovirus[J]. Trends Cell Biol, 2004, 14(1): 5-8.

[16] Dengler TJ, Raftery MJ, Werle M, et al. Cytomegalovirus infection of vascular cells induces expression of pro-inflammatory adhesion molecules by paracrine action of secreted interleukin-1beta[J]. Transplantation, 2000, 69(6): 1160-1168.

[17] Hohmeier HE, Tran VV, Chen G, et al. Inflammatory mechanisms in diabetes: lessons from the beta-cell[J]. Int J Obes Relat Metab Disord, 2003, 27 (Suppl 3): S12-S16.

[18] Pak CY, Eun HM, McArthur RG, et al. Association of cytomegalovirus infection with autoimmune type 1 diabetes[J]. Lancet, 1988, 2(8601): 1-4.

[19] 溫江濤, 趙長(zhǎng)新, 李世寶, 等. 柯薩奇病毒和人巨細(xì)胞病毒感染與1、2型糖尿病的相關(guān)性研究[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2014，8(16): 101-105.

[20] 林偉良, 劉文虎, 徐冉行, 等. 酶聯(lián)免疫法分析糖尿病患者血清人巨細(xì)胞病毒抗體水平[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2009，12(20): 1838-1840.

[21] 林偉良, 劉文虎, 徐冉行, 等. 糖尿病患者外周血白細(xì)胞HCMV pp65基因表達(dá)狀態(tài)研究[J]. 中國(guó)感染控制雜志, 2006，5(4): 298-302.

[22] Osame K, Takahashi Y, Takasawa H, et al. Rapid-onset type 1 diabetes associated with cytomegalovirus infection and islet autoantibody synthesis[J]. Intern Med, 2007, 46(12): 873-877.

[23] Hiltunen M, Hy?ty H, Karjalainen J, et al. Serological evaluation of the role of cytomegalovirus in the pathogenesis of IDDM: a prospective study. The Childhood Diabetes in Finland Study Group[J]. Diabetologia, 1995, 38(6): 705-710.

[24] Aarnisalo J, Veijola R, Vainionp?? R, et al. Cytomegalovirus infection in early infancy: risk of induction and progression of autoimmunity associated with type 1 diabetes[J]. Diabetologia, 2008, 51(5): 769-772.

[25] Vercellotti GM. Overview of infections and cardiovascular diseases[J]. J Allergy Clin Immunol, 2001, 108(4 Suppl): S117-120.

[26] Espinola-Klein C, Rupprecht HJ, Blankenberg S, et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis[J]. Circulation, 2002, 105(1): 15-21.

[27] Chen S, de Craen AJ, Raz Y, et al. Cytomegalovirus seropositivity is associated with glucose regulation in the oldest old. Results from the Leiden 85-plus Study[J]. Immun Ageing, 2012, 9(1): 18.

[28] 趙長(zhǎng)新, 溫江濤, 李世寶, 等. 糖尿病患者人巨細(xì)胞病毒、柯薩奇B組病毒和胰島細(xì)胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體及空腹血糖水平的變化及其臨床意義[J]. 中國(guó)糖尿病雜志, 2015，23(6): 505-508.

[29] 何珂, 胡蘊(yùn), 毛曉明. 新診斷2型糖尿病與柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒感染及白介素-18、干擾素-γ、干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白-10的相關(guān)性[J]. 中國(guó)糖尿病雜志, 2014,22(12): 1106-1108.

[30] Roberts BW, Cech I. Association of type 2 diabetes mellitus and seroprevalence for cytomegalovirus[J]. South Med J, 2005, 98(7): 686-692.

[31] Lutsey PL, Pankow JS, Bertoni AG, et al. Serological evidence of infections and type 2 diabetes: the MultiEthnic Study of Atherosclerosis[J]. Diabet Med, 2009, 26(2): 149-152.

[32] Ekstrand AV, Eriksson JG, Gr?nhagen-Riska C, et al. Insulin resistance and insulin deficiency in the pathogenesis of posttransplantation diabetes in man[J]. Transplantation, 1992, 53(3): 563-569.

[33] Hjelmesaeth J, Midtvedt K, Jenssen T, et al. Insulin resistance after renal transplantation: impact of immunosuppressive and antihypertensive therapy[J]. Diabetes Care, 2001, 24(12): 2121-2126.

[34] Lambillotte C, Gilon P, Henquin JC. Direct glucocorticoid inhibition of insulin secretion. An in vitro study of dexamethasone effects in mouse islets[J]. J Clin Invest, 1997, 99(3): 414-423.

[35] Hjelmesaeth J, Sagedal S, Hartmann A, et al. Asymptomatic cytomegalovirus infection is associated with increased risk of new-onset diabetes mellitus and impaired insulin release after renal transplantation[J]. Diabetologia, 2004, 47(9): 1550-1556.

[36] Leung Ki EL, Venetz JP, Meylan P,et al. Cytomegalovirus infection and new-onset post-transplant diabetes mellitus[J]. Clin Transplant, 2008, 22(2): 245-249.

[37] 王郁, 姚華, 熱依漢·西里甫,等. 少數(shù)民族活體腎移植受者人群的糖尿病患病情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014，37(10): 1261-1263.

[38] 張旋, 范駿, 陳曉明, 等. 人巨細(xì)胞病毒活動(dòng)性感染及術(shù)前HBV感染與肝移植術(shù)后糖尿病初步研究[J]. 浙江檢驗(yàn)醫(yī)學(xué), 2008，6(2): 3-6.

(本文編輯：熊辛睿)

[中圖分類號(hào)]R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-9638(2016)01-0068-05

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.01.019

[作者簡(jiǎn)介]張君(1989-)，男(漢族)，江西省贛州市人，碩士研究生，主要從事巨細(xì)胞病毒感染研究。[通信作者]江曉靜E-mail：xjjiang2003@126.com

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81171586)

[收稿日期]2015-05-08