辜星婷 趙婭琴 許峰

腦轉移瘤是癌癥患者常見的并發(fā)癥，約20%-40%的癌癥患者會出現(xiàn)腦轉移[1,2]。隨著肺癌的發(fā)病率逐年升高，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）腦轉移的發(fā)病率隨之升高，高達30%-50%，40%的NSCLC患者在疾病發(fā)展過程中會出現(xiàn)腦轉移[3-6]，影響中樞神經系統(tǒng)功能[7]，并出現(xiàn)與病灶位置、范圍相關的神經癥狀和體征[8]。腦轉移者不經治療，平均生存期僅1個月-2個月[9,10]。

1 單純全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）

腦轉移瘤常伴有明顯的瘤周水腫，腎上腺皮質激素的應用，改善了腦轉移患者的臨床癥狀和生存質量，中位生存期提高到2個月-3個月。WBRT的價值早在20世紀50年代就有學者報道[11]，20世紀70年代WBRT逐漸成為腦轉移瘤的標準治療方案[12-17]，WBRT后疾病緩解率約24%-55%[17-20]，中位生存期延長至3個月-6個月。自70年代開始就有不少隨機試驗在探討WBRT不同的劑量分割方案，2015年美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦NSCLC腦轉移瘤可接受20 Gy-40 Gy/5次-20 Gy的全腦照射劑量，30 Gy/10次或37.5 Gy/15次為最佳方案，對于一般情況較差的多發(fā)腦轉移患者可采用20 Gy/5次的照射方式緩解癥狀。但隨訪結果顯示，WBRT后轉移灶局部未控率仍較高，究其原因主要是因為腦組織、晶體、眼球、視神經等正常組織存在劑量（體積）限制，全腦放療劑量無法達到腫瘤致死劑量。那么能否通過加強腫瘤局部治療進一步提高治療效果呢？

2 手術聯(lián)合WBRT

20世紀80年代開始對NSCLC單發(fā)腦轉移采取手術切除治療，術后給予放療，其生存時間（overall survival,OS）較單純放射治療延長至10個月[21,22]。外科手術可以迅速減輕占位效應，緩解顱內高壓癥狀。局部手術切除+WBRT也是目前顱內單發(fā)腦轉移瘤的標準治療之一[23]。Patchell[24]將95例單發(fā)腦轉移瘤患者隨機分為手術組和手術+WBRT組，結果提示術后行WBRT明顯降低了局部復發(fā)率（70%vs18%,P＜0.001）及神經相關死亡率（44%vs14%,P=0.003），延長了OS（15周vs40周，P＜0.01）和生活自理時間（8 周vs38 周，P＜0.05）。但大約只有30%患者適合行外科治療，多發(fā)轉移瘤、一般情況較差、或合并有嚴重并發(fā)癥患者并不適合或不能耐受外科治療[25]。

3 立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy, SRT）聯(lián)合WBRT

近20年來，依賴于影像學技術的發(fā)展，SRT在腦轉移瘤治療中的價值得以體現(xiàn)。SRT是一種“高精度”的放射治療技術，利用影像輔助，給予靶區(qū)高劑量（4 Gy-25 Gy）放射治療，同時可最小化周圍健康組織的損害。通過SRT技術可以給予病灶局部較高劑量達到更好治療效果，且避免周圍正常腦組織的損害。和外科手術相比，SRT微創(chuàng)，無手術相關死亡，水腫及放射性壞死等晚期并發(fā)癥少見。

3.1 立體定向外科治療（stereotacticradiosurgery, SRS）+WBRT SRS后是否需要聯(lián)合WBRT，目前尚無定論。WBRT聯(lián)合SRS治療有降低顱內復發(fā)率及顱內遠處轉移率等方面的優(yōu)勢[26-29]，部分研究[30,31]認為聯(lián)合WBRT能延長生存期。在Pirzkall[30]的研究中SRS聯(lián)合WBRT可將單純SRS 的中位生存期從8.3個月延長到15.4個月，尤其對于不伴有顱外病灶的患者。但幾項大型前瞻性研究提示聯(lián)合WBRT在延長OS無獲益[26-28,32]。JROSG99-1研究[26]將直徑小于3 cm、病灶數(shù)1個-4個的132例腦轉移瘤患者隨機分為SRS+WBRT（65例）和SRS組（67例）兩組，中位生存期（8個月vs7.5個月）、1年生存率、放射性不良反應均無統(tǒng)計學差異，但行WBRT的患者顱內病灶控制率顯著高于未行WBRT的患者，1年局部復發(fā)率分別為46.8%、76.4%（P＜0.01）。EORTC22952-26001[27,28]研究入組了359例1個-3個腦轉移瘤的患者，手術或者SRT治療后根據(jù)是否行WBRT將患者分為觀察組及WBRT組。結果提示WBRT未能改善OS及神經功能，但降低了2年顱內復發(fā)率（78%： 48%,P＜0.001）。

美國神經外科醫(yī)師聯(lián)合會和神經外科醫(yī)師大會（建議新診斷的、最大直徑小于3 cm、占位效應輕（中線移位小于1 cm）的成人實性腦轉移瘤可行SRS+WBRT[33]。NCCN指南推薦對于1個-3個腦轉移灶可手術患者行手術序貫WBRT（1類推薦），或者SRS，單發(fā)腦轉移瘤患者行 SRT+WBRT（1類推薦），選擇開顱手術還是SRS取決于腫瘤大小和位置。有經驗的治療團隊治療位置深在的小型腦轉移瘤，SRS治療往往能取得不錯的治療效果。

3.2 分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）+WBRT NCCN指南推薦：根據(jù)腫瘤大?。ㄖ睆健?0 mm，21 mm-30 mm，31 mm-40 mm），可耐受的最大劑量分別為24 Gy、18 Gy、15 Gy[34,35]。RTOG90-05研究指出對于顱內單發(fā)腫瘤且直徑大于3 cm者，SRT最大耐受劑量為15 Gy/次，18 Gy/次將產生嚴重的3級-5級神經毒性。此時，采用FSRT可能是更好的選擇，即采用3次-5次的照射，每次劑量為7 Gy-8 Gy（最多不超過11 Gy-12 Gy），總體等效劑量為SRS的70%-80%。與SRT相比，F(xiàn)SRT具有以下優(yōu)勢：①分次劑量較SRS低，有利于保護腫瘤周圍的重要結構和器官（如腦干、視通路），尤其適合于治療腦中線部位病灶；②FSRT更適合治療較大體積病灶，可減少腫瘤周圍正常組織的損傷。一項II期臨床研究[36]評價了FSRT治療腦轉移的療效及毒性反應，51例患者中有72個腦轉移灶，分別采取5×6 Gy或5×7 Gy的方式進行放療，中位隨訪7個月，結果提示完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）、疾病進展（progressive disease, PD）分別為66.7%、18.1%、12.5%、2.8%，中位生存期11個月。副反應與正常組織受照劑量相關，V4 Gy≥23 cm3的患者多數(shù)出現(xiàn)明顯的放射反應在魏微等[31]的研究中， 采用FSRT的患者主要為位于中線部位的病灶（7/7）和直徑＞3 cm的較大病灶（25/32），其療效與SRS相當，且無嚴重的急性反應，提示采用FSRT方式治療中線部位和較大體積的腦轉移病灶是有效和安全的。另一項針對1個-3個腦轉移灶的II期臨床研究[37]中，40例患者采用FSRT，神經相關死亡率為13%（5例，包括3例不明原因死亡者），中位總生存期（median survival time, MST）、無進展生存期（progression-free survival, PFS）分別為16個月（9個月-23個月）、11個月（4個月-21個月），其治療安全性、療效不亞于SRS。意大利學者[38]分析了47例1個-2個腦轉移灶患者在WBRT治療（中位劑量37.50 Gy）后分別采用FSRT和SRS治療，17例SRS患者中位治療劑量15 Gy，30例FSRT患者中位治療劑量20 Gy，中位隨訪時間102個月（17個月-151個月）。在SRS和FSRT中，MST分別為22個月、16個月（P=0.4），1年生存率分別為56%、62.1%，5年生存率分別為16%、3%，1年局控率分別為80%、61.1%（P=0.15）。提示在WBRT治療后不管是SRS還是FSRT療效無明顯差異。有文獻報道，對于較大的腦轉移瘤（直徑＞3 cm），SRT一年局控率分別為37%-62%，F(xiàn)SRT則為70%以上[35,39-42]，對于較大體積的腦轉移瘤，F(xiàn)SRT可作為治療方式之一。

4 WBRT同步調強（whole-brain radiotherapy with simultaneous integrated boost, WBRT-SIB）

近年來，隨著調強放療技術的不斷發(fā)展，WBRTSIB也可作為腦轉移病灶的放射治療選擇。周麟[43]回顧了87例接受WBRT（40 Gy/20 f）+同步圖形引導下調強適形放療（20 Gy/5 f）（image guided intensity-modulated radiotherapy, IG-IMRT）的NSCLC腦轉移患者，1年顱內控制率、局部未控率、遠處腦組織未控率分別為62.9%、13.8%、19.2%，2年為42.5%、30.9%、36.4%。mPFS及MST均為10個月。在Kim等[44]的研究中，11例肺腺癌腦轉移患者（共70個轉移灶）接受了WBRT-SIB治療，中位隨訪時間14個月（3個月-25個月），1年顱內轉移灶控制率為67%，無3級以上毒性反應。目前WBRT同步調強瘤床推量能否廣泛應用于NSCLC腦轉移患者的治療中，仍需相關大型前瞻性臨床試驗數(shù)據(jù)予以證實。

5 WBRT的副作用

2014年美國放射腫瘤學會（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）會議建議：不要將WBRT常規(guī)加入到SRS對局限腦轉移的治療中。隨機試驗已證實WBRT+SRS對比SRS無生存獲益，且會損傷患者的認知功能、增加疲憊感、降低生活質量。針對預期生存時間較長的患者，WBRT易引起遲發(fā)性腦白質病（delayed leukoencephalopathy, DLE），導致患者癡呆、認知功能障礙、尿失禁、易怒等后遺癥，極大的降低了患者的生存質量[45]。有學者[46]對比了WBRT+SRS及SRS患者的MRI，發(fā)現(xiàn)生存時間超過1年的患者中，僅接受SRS患者的DLE發(fā)生率明顯低于WBRT+SRS組（97.3%vs3.2%,P＜0.001）。MD. Anderson腫瘤中心開展的一項前瞻性隨機試驗[47]評估了單發(fā)轉移瘤患者接受SRS+WBRT的神經認知功能，對比SRS，1年局控率分別為100%vs67%，1年腦復發(fā)率分別為27%vs73%（P=0.000,3），但接受了WBRT的患者在4個月時的學習、記憶功能發(fā)生減退的可能性為96%。

海馬體及邊緣系統(tǒng)在記憶形成中的重要作用已被逐漸認識，避免海馬區(qū)域的全腦放療[48,49]，及相關神經類藥物[50,51]已應用在臨床試驗中，且獲得一定進展。

6 預后因素

影響NSCLC腦轉移瘤預后的非治療因素很多，多篇文獻指出患者年齡、KPS評分、原發(fā)灶控制、顱外有否轉移、轉移灶是否多發(fā)等對預后有顯著影響[52-56]。上世紀90年代開始使用遞歸分區(qū)分析（recursive partitioning analysis classes, RPA）評估腦轉移瘤預后，隨后等級預后評估標準（graded prognostic assessment index, GPA）、腦轉移基本評分（basic score for brain metastases, BSBM）等被應用于臨床。肺內原發(fā)病灶的分期越早、KPS評分越高，腦轉移患者的生存率越高，對于這類患者，在處理顱內轉移灶的同時，肺內原發(fā)病灶也需要積極處理。放療醫(yī)師應全面評估患者的年齡、KPS評分、轉移灶位置、大小、數(shù)目、肺內原發(fā)病灶情況，根據(jù)預后評估模型判斷患者預后，與患者充分溝通后，選擇適合的治療方式。

7 結論

綜上所述，WBRT作為NSCLC腦轉移瘤的標準治療方案已有近半個世紀；對于單發(fā)轉移瘤，手術聯(lián)合WBRT顯示出了明顯的生存獲益；SRT聯(lián)合WBRT在降低顱內復發(fā)率和顱內遠處轉移率等方面的優(yōu)勢有目共睹，但其對比單純SRS并無生存獲益，且對患者的認知功能損傷較大。在關注放療效果的同時，如何減輕治療副反應，避免認知功能的損傷，是NSCLC腦轉移放療中需要關注的焦點。