陳玉潔 陳凌霄 鐘殿勝 王競 彭李娜 馮鑫

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的發(fā)病率占肺癌的15%，死亡人數(shù)占所有肺癌的25%[1]。SCLC易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，廣泛期患者約占SCLC總數(shù)的2/3，中位生存時(shí)間約為6周，5年生存率低于1%[2]。但SCLC對早期化療及放療非常敏感，研究[3,4]證明，化療可以緩解大多數(shù)廣泛期患者的癥狀并延長生存時(shí)間。過去的二十年中，順鉑/卡鉑聯(lián)合依托泊苷的化療方案一直被作為治療廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法[5]。兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（JCOG 9511與SWOG 0124）先后于2002年及2009年比較了依托泊苷與伊立替康分別聯(lián)合順鉑的化療方案的有效性、腫瘤應(yīng)答、總生存期（overall survive, OS）及無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survive,PFS），但兩研究結(jié)論之間存在較大的爭議[6,7]。

根據(jù)以前的多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，2015美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南推薦順鉑/卡鉑聯(lián)合依托泊苷/伊立替康作為廣泛期小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer of extensive disease, ED-SCLC）的一線化療藥物[8]。但是，由于目前缺乏幾種方案之間的相互比較，最佳的干預(yù)措施存在爭議。傳統(tǒng)的meta分析僅能對2個(gè)方案的療效進(jìn)行比較，而不能根據(jù)多個(gè)方案的療效大小對其有效性進(jìn)行準(zhǔn)確的比較并排序[9]。Bakalos等[10]在2012年運(yùn)用網(wǎng)狀meta分析對多種化療方案治療SCLC的有效性與患者的耐受性進(jìn)行了評估。然而，該研究存在一些不足：①沒有根據(jù)所有方案的療效大小將反映短期有效性的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行排序；②對于我們所關(guān)注的一線方案，該研究納入文獻(xiàn)較少，使其效能不足且結(jié)論不夠穩(wěn)??；③該研究僅對部分反映腫瘤應(yīng)答情況的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了評估，使得其對于短期療效的評價(jià)不夠全面。

因此，我們的目的是通過網(wǎng)狀meta分析對多個(gè)化療方案在治療ED-SCLC過程中的短期療效進(jìn)行排序。通過整合直接證據(jù)（頭對頭試驗(yàn)）和間接證據(jù)（通過中間共同變量對非頭對頭實(shí)驗(yàn)進(jìn)行比較），我們的研究將對各種一線化療方案的腫瘤應(yīng)答效果進(jìn)行排序，得出短期療效最佳的治療方案并指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 我們的研究僅納入相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)。對于具有交叉設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，我們只對洗脫期前的結(jié)果進(jìn)行研究。

1.1.2 研究對象 該研究所納入的臨床試驗(yàn)均以未經(jīng)治療的廣泛期SCLC患者為研究對象。若隨機(jī)試驗(yàn)中同時(shí)包含局限期和廣泛期患者，我們僅提取廣泛期患者的相關(guān)信息和數(shù)據(jù)。如果研究中的患者在接受一線化療方案前接受過手術(shù)、放療或化療，那么我們排除這類研究。

1.1.3 干預(yù)措施 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)需對一線方案（順鉑/卡鉑聯(lián)合依托泊苷/伊立替康）中的至少兩種進(jìn)行比較。對于藥物種類相同，但用藥劑量、用藥時(shí)間或給藥途徑不同的方案，為了簡化計(jì)算我們均視為同種方案。最后我們會通過敏感性分析和亞組分析對所納入研究對象的異質(zhì)性及混雜因素進(jìn)行校正。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 該研究以短期療效作為評價(jià)化療有效性的指標(biāo)，根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）[11]將其分為：完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial remission, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）、進(jìn)展（progressive disease, PD）；無法評估則定為（not evaluable, NE），并記錄相應(yīng)的百分率。此外，考慮到總應(yīng)答率（overall response rate, ORR）被作為評價(jià)臨床化療短期療效的重要指標(biāo)，我們將其作為結(jié)局指標(biāo)。

1.2 檢索策略 我們將“small cell lung cancer”和“randomized controlled trials”及其同義詞作為關(guān)鍵詞，在EMBASE、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）以及clinicaltrials.gov四個(gè)電子數(shù)據(jù)庫中對文獻(xiàn)的標(biāo)題與摘要進(jìn)行檢索。例如，我們在檢索PubMed時(shí)應(yīng)用了如下檢索策略：①：small cell lung cancer [mh]；②：oat cell [tiab]；③：SCLC [tiab]；④：① or ② or ③；⑤：（randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized [tiab] OR placebo [tiab] OR clinical trials as topic [mesh： noexp] OR randomly [tiab] OR trial [ti]）NOT（animals [mh] NOT humans [mh]）；⑥：④ and ⑤。此外我們篩查初篩文獻(xiàn)、相關(guān)的指南以及綜述的參考文獻(xiàn)，并將符合條件的文獻(xiàn)補(bǔ)充納入。

1.3 文獻(xiàn)篩選及信息提取 兩位研究員獨(dú)立的對檢出文獻(xiàn)的題目、摘要和全文進(jìn)行核對，意見分歧時(shí)交由第三位資深研究員決定。此外我們對文獻(xiàn)的排除原因進(jìn)行了記錄。標(biāo)準(zhǔn)化的表格被用于記錄納入研究的關(guān)鍵信息和細(xì)節(jié)（隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、隨訪時(shí)間等），受試者（腫瘤分期、診斷標(biāo)準(zhǔn)、患者基線特征等），干預(yù)措施及對照，結(jié)局指標(biāo)（ORR、CR、PR等），失訪情況，利益沖突。同時(shí)，我們就研究中不清楚的信息聯(lián)系了文章的第一或通訊作者。

1.4 質(zhì)量評估 兩名研究員通過Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具分別對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行了評估[12]。每個(gè)研究的評估都基于以下7個(gè)方面分別進(jìn)行評估，并按“高”“無法評價(jià)”“低”對每項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②是否采用分配隱藏；③受試者及實(shí)施人員是否采用盲法；④結(jié)果評價(jià)是否采用盲法；⑤不完全的結(jié)局指標(biāo)；⑥選擇性結(jié)果報(bào)告；⑦其他（商業(yè)贊助、基線不平衡及早期失訪）。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 考慮到研究間存在的異質(zhì)性，我們所有的數(shù)據(jù)分析均采用隨機(jī)模型來進(jìn)行。對于有直接比較的研究，我們首先通過STATA V.13.1中的metan命令進(jìn)行傳統(tǒng)的meta分析。然后我們通過STATA V.13.1中的mvmeta命令進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析[13]。對于研究間的異質(zhì)性，我們用I2來進(jìn)行測量[12]。當(dāng)I2≥50%時(shí)，我們認(rèn)為其存在明顯的異質(zhì)性[12]?？紤]到分析的復(fù)雜性，我們在分析中忽略了劑量的不同。當(dāng)同一研究中有多個(gè)劑量組共同存在時(shí)，我們選擇納入指南推薦的劑量。對于可能影響研究的變量，例如年齡組成的不同和性別比例的不同， 我們通過STATA V.13.1中的mvmeta命令進(jìn)行meta回歸來衡量其作用[14]。對于不一致性的測量，由于納入的干預(yù)措施無法成環(huán)，因此我們不能應(yīng)用基于環(huán)的檢驗(yàn)措施和基于全局的檢測，只能通過研究內(nèi)的I2做一判斷[15]。所有結(jié)局指標(biāo)均為二分類指標(biāo)，所以采用比值比（odds ratio, OR）及其95%置信區(qū)間（credible interval, CI）來表示。此外我們還進(jìn)行了每一個(gè)指標(biāo)的預(yù)測區(qū)間（predictive interval, PrI）的計(jì)算。預(yù)測區(qū)間是一個(gè)比置信區(qū)間更加保守的指標(biāo)，可以用于說明是否需要進(jìn)一步的研究[15]。對于最后的結(jié)果，我們使用曲線下累積排序概率（surface under the cumulative ranking, SUCRA）來進(jìn)行計(jì)算[16]。對于風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估為高風(fēng)險(xiǎn)的研究，我們將其剔除進(jìn)行敏感性分析來探究結(jié)果是否穩(wěn)健。

1.6 發(fā)表偏倚評價(jià) 因?yàn)槊恳粋€(gè)比較納入的研究數(shù)目少于10個(gè)，因此我們不進(jìn)行漏斗圖的繪制。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入研究情況 優(yōu)先報(bào)告的系統(tǒng)綜述和薈萃分析的項(xiàng)目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews andMeta-Analyses, PRISMA）流程圖（圖1）展示了從文獻(xiàn)檢索到納入研究的具體過程。檢索日期截止至2015年12月，我們對滿足了納入標(biāo)準(zhǔn)的10篇文獻(xiàn)[6,7,17-24]進(jìn)行了數(shù)據(jù)合成和meta分析，并對77篇因干預(yù)措施不滿足納入要求的文獻(xiàn)進(jìn)行了排除。10項(xiàng)納入研究的基線特征詳見（表1）。

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 在納入的10項(xiàng)研究中，8項(xiàng)研究詳細(xì)的描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，3項(xiàng)研究提及了分配隱藏，所有的研究均對受試者和實(shí)施人員實(shí)施了盲法，僅有2項(xiàng)研究提及了對結(jié)果評價(jià)者實(shí)施了盲法，所有的研究在不完全結(jié)局指標(biāo)和選擇性結(jié)局報(bào)告上均為低風(fēng)險(xiǎn)，3項(xiàng)研究接受了商業(yè)贊助（圖2）。

2.3 各一線方案短期療效meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 我們對9項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中的2,169例患者及4種指南推薦的一線化療方案的ORR進(jìn)行了網(wǎng)狀meta分析（圖3）。其中，伊立替康聯(lián)合順鉑：共5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，854例患者；伊立替康聯(lián)合卡鉑：共3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，246例患者；依托泊苷聯(lián)合順鉑：共7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，888例患者；依托泊苷聯(lián)合卡鉑：共5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，390例患者。結(jié)果表明，各方案ORR之間沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。通過計(jì)算比95%CI更為保守的預(yù)測區(qū)間（95%PrI）（圖4），四種方案結(jié)果仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各方案之間未見明顯的異質(zhì)性。根據(jù)SUCRA曲線進(jìn)行排序（圖5），四種方案中腫瘤ORR最高的為伊立替康聯(lián)合卡鉑。敏感性分析及meta回歸均沒有改變結(jié)果。

2.3.2 CR 8項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)對接受4種指南推薦的一線化療方案的1,396例患者的CR進(jìn)行了網(wǎng)狀meta分析。其中，伊立替康聯(lián)合順鉑：共3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，309名患者；伊立替康聯(lián)合卡鉑： 共3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，246例患者；依托泊苷聯(lián)合順鉑： 共5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，451例患者；依托泊苷聯(lián)合卡鉑：共5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，390例患者。經(jīng)比較，伊立替康聯(lián)合卡鉑較依托泊苷聯(lián)合卡鉑（OR=3.33, 95%CI：1.47-7.54,P＜0.05）及依托泊苷聯(lián)合順鉑（OR=4.09, 95%CI：1.18-14.12,P＜0.05）有更高的CR，有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其余各方案CR之間沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過計(jì)算預(yù)測區(qū)間（95%PrI），伊立替康聯(lián)合卡鉑的CR仍高于依托泊苷聯(lián)合卡鉑，其余各方案結(jié)果比較，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)未見明顯的差異。根據(jù)SUCRA曲線進(jìn)行排序，四種方案中腫瘤患者治療后達(dá)到CR百分比最高的為伊立替康聯(lián)合卡鉑。敏感性分析及meta回歸均沒有改變結(jié)果。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 The characteristics of included studies

表2 ORR的網(wǎng)狀meta分析結(jié)果Tab 2 The network results of ORR

2.3.3 PR 我們對7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中的1,187例患者及4種指南推薦的一線化療方案的PR進(jìn)行了網(wǎng)狀meta分析。其中，伊立替康聯(lián)合順鉑：共3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，309例患者；伊立替康聯(lián)合卡鉑：共2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，141例患者；依托泊苷聯(lián)合順鉑：共5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，451例患者；依托泊苷聯(lián)合卡鉑：共4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，286例患者。結(jié)果表明，各方案PR之間沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過計(jì)算預(yù)測區(qū)間（95%PrI），四種方案結(jié)果仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各方案之間未見明顯的異質(zhì)性。根據(jù)SUCRA曲線進(jìn)行排序，四種方案中腫瘤患者達(dá)到PR百分比最高的為伊立替康聯(lián)合順鉑。敏感性分析及meta回歸均沒有改變結(jié)果。

2.3.4 SD 我們對8項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中的2,169例患者及4種指南推薦的一線化療方案的SD進(jìn)行了網(wǎng)狀meta分析。其中，伊立替康聯(lián)合順鉑：共5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，854例患者；伊立替康聯(lián)合卡鉑：共2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，141例患者；依托泊苷聯(lián)合順鉑：共7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，888例患者；依托泊苷聯(lián)合卡鉑：共4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，286例患者。結(jié)果表明，各方案SD之間沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)計(jì)算95%PrI，四種方案結(jié)果仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各方案之間未見明顯的異質(zhì)性。根據(jù)SUCRA曲線進(jìn)行排序，四種方案中腫瘤患者達(dá)到SD百分比最高的為伊立替康聯(lián)合卡鉑。敏感性分析及meta回歸均沒有改變結(jié)果。

2.3.5 PD 我們對8項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中的2,169例患者及4種指南推薦的一線化療方案的PD進(jìn)行了網(wǎng)狀meta分析。其中，伊立替康聯(lián)合順鉑：共5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，854例患者；伊立替康聯(lián)合卡鉑：共2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，141例患者；依托泊苷聯(lián)合順鉑：共7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，888例患者；依托泊苷聯(lián)合卡鉑：共4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，286例患者。結(jié)果表明，各方案PD之間沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過計(jì)算95%PrI，四種方案結(jié)果仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各方案之間未見明顯的異質(zhì)性。根據(jù)SUCRA曲線進(jìn)行排序，四種方案治療后腫瘤患者PD百分比最高的為依托泊苷聯(lián)合順鉑，而伊立替康聯(lián)合卡鉑治療后患者PD百分比最低。敏感性分析及meta回歸均沒有改變結(jié)果。

3 討論

我們通過網(wǎng)狀meta分析對目前指南所推薦的一線化療方案的短期療效進(jìn)行了評估。一方面，我們通過整合間接證據(jù)（通過中間共同變量對非頭對頭實(shí)驗(yàn)進(jìn)行比較），對尚缺乏直接證據(jù)（頭對頭試驗(yàn)）支持的化療方案進(jìn)行了間接比較，明確了其短期療效。另一方面，通過比較不同方案之間ORR、CR、PR、SD及PD的差異，我們進(jìn)一步明確了幾種方案的有效性，并針對每個(gè)指標(biāo)將不同的化療方案的短期療效進(jìn)行了排序。我們的結(jié)果表明：①與依托泊苷聯(lián)合卡鉑相比，伊立替康聯(lián)合卡鉑使得腫瘤的CR明顯提高，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。②伊立替康聯(lián)合卡鉑治療后CR明顯優(yōu)于依托泊苷聯(lián)合順鉑，結(jié)果有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)Fig 2 Risk of bias for included studies

圖3 ORR的網(wǎng)狀圖Fig 3 Network plot of ORR. ORR: Overall Response Rate.

圖4 ORR的預(yù)測區(qū)間圖Fig 4 Predictive interval plot of ORR

既往有3篇傳統(tǒng)的meta分析對依托泊苷和伊立替康分別聯(lián)合鉑類的方案進(jìn)行了比較[25-27]。對于短期療效，這幾個(gè)研究僅對ORR進(jìn)行了評估，但結(jié)論之間存在爭議。爭議的原因主要有：①雙藥方案中順鉑與卡鉑之間的療效差異；②樣本量不足。我們的研究根據(jù)方案中鉑類的不同進(jìn)一步細(xì)分，并納入了更多符合條件的研究，通過間接比較擴(kuò)大樣本量后， 結(jié)果證明各方案間ORR沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與最近的meta分析結(jié)果[25]一致。通過進(jìn)一步對比各方案之間的CR、PR、SD及PD，我們發(fā)現(xiàn)除CR外，其余指標(biāo)在各方案之間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是：①伊立替康聯(lián)合卡鉑在所有方案中，CR最佳，且分別與依托泊苷聯(lián)合卡鉑以及依托泊苷聯(lián)合順鉑治療后的CR比較，兩組均有的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（前者結(jié)果經(jīng)檢驗(yàn)預(yù)測區(qū)間結(jié)果穩(wěn)健，后者尚未穩(wěn)健）。②其余指標(biāo)在各個(gè)方案之間雖然未見明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但經(jīng)計(jì)算排序后發(fā)現(xiàn)，PD最低的方案為伊立替康聯(lián)合卡鉑；最高的為依托泊苷聯(lián)合順鉑。③伊立替康聯(lián)合卡鉑方案與其他方案相比具有最高的ORR。以上三點(diǎn)研究證據(jù)表明，雖然部分方案ORR、PD以及CR的療效排序是無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的，但是伊立替康聯(lián)合卡鉑因其治療后最佳的CR、ORR及最低的PD，我們認(rèn)為該方案可能具有較好的短期療效。該方案遠(yuǎn)期療效及其副作用還有待進(jìn)一步評估。

圖5 ORR的SUCRA圖Fig 5 SUCRA plot of ORR

該研究的不足在于：①伊立替康/依托泊苷聯(lián)合卡鉑方案的研究較少，較小的樣本量可能影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性。②由于納入研究較少，無法對發(fā)表偏倚進(jìn)行評估。③由于研究間不能成環(huán)，故對研究間的不一致性無法做出系統(tǒng)評估。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合卡鉑方案治療后達(dá)到CR的患者百分比高于依托泊苷聯(lián)合卡鉑以及依托泊苷聯(lián)合順鉑。在所有指南推薦的一線方案中，伊立替康聯(lián)合卡鉑有最高的CR、ORR以及最低的PD；雖然對于短期療效的排序不完全具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，我們的結(jié)果傾向于支持伊立替康聯(lián)合卡鉑對于未經(jīng)治療的ED-SCLC具有最佳的短期療效。