許愛娥

310009杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科

·專論·

白癜風發(fā)病機制及治療靶點的研究現狀

許愛娥

310009杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科

白癜風是一種常見的皮膚色素脫失性疾病，臨床表現為局限性或泛發(fā)性的黑素缺失造成的皮膚白斑。白癜風在世界范圍的發(fā)病率為0.1%～2%［1］，且好發(fā)于青少年。白癜風病因復雜，發(fā)病機制不明確，治療相對困難。目前研究認為，白癜風是一種自身免疫相關性疾病，但白癜風的發(fā)病受多重因素影響，包括患者自身的遺傳背景及環(huán)境等因素。

一、自身免疫

目前，白癜風的研究多傾向于自身免疫學說。白癜風患者常伴有自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、斑禿和銀屑病等其他自身免疫疾病。其中約30%的白癜風患者并發(fā)自身免疫性甲狀腺炎，而在普通人群中自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率約 10%［2-3］。van den Boorn 等［4］證實在白癜風患者皮損區(qū)周圍皮膚中，存在顯著的淋巴細胞特別是黑素細胞特異性的毒性CD8+T淋巴細胞浸潤，初步確立了Th1型免疫反應在白癜風黑素細胞損傷中的重要作用。也有學者發(fā)現，與健康對照及穩(wěn)定期患者相比，進展期白癜風患者外周血中的CD8+T細胞數量升高，CD4+/CD8+T細胞比例顯著降低，另外，Treg 細胞的數量也顯著降低［5］。Lin 等［6］進一步證實，來自進展期白癜風患者的Treg細胞抑制CD8+CLA+T細胞的能力下降。2012年，Kotobuki等［7］發(fā)現，多數白癜風患者皮膚同樣有Th17細胞浸潤。此外，白癜風患者外周血中Th17細胞數量增多，Th17細胞與Th1細胞的數量呈正相關，IL-17A、TGF-β1和IL-21等調控Th17增殖的細胞因子的水平也出現升高［8］。這些結果提示，Th17細胞與Th1細胞在白癜風發(fā)病過程中存在協(xié)同作用。

利用白癜風動物模型研究細胞免疫的關鍵因子表明，IFN-γ及其下游的細胞因子CXCL10在白癜風的發(fā)病及進展中起關鍵性的作用。通過阻斷IFN-γ或CXCL10可以有效抑制淋巴細胞的皮膚浸潤，延緩皮膚脫色，甚至誘導皮膚的復色［9-10］。誘導型HSP70（HSP70i）的功能為幫助新合成蛋白正確折疊，降低應激狀態(tài)下的細胞凋亡。但分泌至胞外的HSP70i會作為佐劑激活樹突細胞，促進針對所結合肽段的免疫反應。Mosenson等通過比較氧化劑MBEH處理后的正常人及白癜風患者來源的黑素細胞發(fā)現，來自白癜風患者的黑素細胞用MBEH處理后分泌更多的HSP70i；與之相對應的是白癜風皮損區(qū)HSP70i表達異常升高［11］。反之，利用突變HSP70i阻斷其功能則顯著抑制白癜風小鼠模型中皮損周圍的T淋巴細胞浸潤并促進復色［12］。

現有研究結果已經明確，適應性免疫反應導致的黑素細胞損傷或破壞。而同時先天免疫反應在白癜風發(fā)病中的作用也越來越受到重視［13］。對白癜風患者的皮膚進行基因組分析發(fā)現，相對正常皮膚組織，白癜風患者皮膚中與先天免疫有關的基因表達升高，提示白癜風發(fā)病與先天免疫異常相關［14］。Marie等［15］報道NLRP1和IL-1β在皮損周圍的表達與白癜風進展情況具有顯著相關性。Bertolotti等［16］發(fā)現，白癜風皮損周圍皮膚存在漿細胞樣樹突細胞（pDC）浸潤。pDC是主要的IFN-α分泌細胞類型，IFN-α通過誘導MxA蛋白的合成促進CXCL9表達和CXCR3+淋巴細胞的皮膚歸巢。這些研究提示，先天免疫是白癜風中黑素細胞特異性自身免疫的先導反應。

二、氧化應激

氧化應激是白癜風的發(fā)病機制之一。白癜風皮損處存在過氧化氫的顯著聚集，過氧化氫的產生與白癜風患者四氫蝶呤代謝異常相關。另外細胞內的抗氧化機制及線粒體功能異常也會導致細胞內活性氧水平升高。細胞內堆積的活性氧破壞DNA結構，過氧化脂類和蛋白質，導致細胞突變或死亡。同時氧化應激激活黑素細胞和角質形成細胞中的miR-25合成，miR-25抑制黑素細胞MITF表達，促進H2O2對黑素細胞的殺傷。白癜風患者血清和皮損中已證實 miR-25 的含量升高［17］。

除直接殺傷細胞外，氧化應激也與自身免疫反應的產生有密切聯(lián)系?；钚匝蹩稍斐衫野彼崦笜嬒蟮母淖?。白癜風患者血清中的IgG能與氧化態(tài)酪氨酸酶（ROS-tyrosinase）強烈結合。同時，患者血清中的抗ROS-tyrosinase-IgG水平與病情、年齡和病程均密切相關。提示氧化態(tài)酪氨酸酶可能是白癜風的重要自身抗原［18］。Laddha 等［19］提出，白癜風患者的抗黑素細胞抗體水平和脂質過氧化反應水平顯著高于對照人群，認為氧化應激可能是白癜風的誘發(fā)因素，而氧化應激反應與自身免疫反應共同作用促使病情的進一步發(fā)展。

三、遺傳學背景

白癜風有明顯的家族聚集現象。Wang等對全國6個城市17 345人的調查發(fā)現，白癜風發(fā)病率為0.56%，其中9.8%的患者有家族史［20］。白癜風是一種典型的多基因相關性疾病，全基因組關聯(lián)研究（GWAS）是目前復雜疾病最重要的基因研究手段。利用GWAS分析研究在白種人中共發(fā)現30個白癜風易感位點［21］。Quan 等［22］和 Tang 等［23］發(fā)現中國人群 中 存 在 位 于 染 色 體 區(qū) 3q28，6p22.1，6q27，10q22.1，11q23.3，10p15.1，10q25.3，12q13.2，22q12.1和22q12.3共10個白癜風易感位點。其中的7個位點與白種人的結果重疊。而位于SLC29A3和CDH23基因之間的10q22.1位點，位于DDX6和CXCR5基因之間的11q23.3位點，以及位于CASP7基因內的10q25.3位點為中國人獨有，提示白癜風發(fā)病的基因背景可能存在人種特異性差異。在GWAS發(fā)現的白癜風易感基因中，多數為免疫相關基因，如CD80、CTLA4、HLA-A和FOXP3等適應性免疫相關基因；以及IFIH1和TICAM1等先天免疫相關基因。2013 年，Huang 等［24］報道，miR-196a-2的一個功能性SNP rs11614913與白癜風發(fā)病相關，rs11614913 C等位基因顯著降低黑素細胞中TYRP1基因的表達，降低細胞內的活性氧水平，有助于保護人黑素細胞免受氧化應激的損傷。白癜風發(fā)病的遺傳學研究表明，首先具有易感基因的人群在體內外多種因素誘導下產生氧化應激或先天免疫反應，進而誘發(fā)針對黑素細胞的適應性免疫反應，最終由氧化應激等協(xié)同適應性免疫反應導致黑素細胞的破壞和皮膚脫色。

四、新的治療靶點

隨著對白癜風發(fā)病機制的深入了解，一些在白癜風自身免疫中起重要作用的關鍵因子被發(fā)現。這些因子也成為白癜風藥物治療的新靶點。例如，腫瘤壞死因子（TNF）α被認為參與了白癜風的脫色。有研究表明，在進展期白癜風患者體內阻斷TNF-α能有效抑制病情發(fā)展。其作用方式可能是消除毒性T淋巴細胞對黑素細胞的破壞。但應用抗TNF-α治療特別是使用阿達木單抗（adalimumab）或英夫利西單抗（infliximab）治療其他自身免疫性疾病時有可能會在這些患者身上誘發(fā)白癜風［25-26］。因此對應用TNF-α治療白癜風的機制和適用對象等都需做深入的研究。最近的研究顯示，Th17細胞以及分泌的IL-17在多個方面參與白癜風的發(fā)病,白癜風血液中Th17細胞增多，血清及白癜風皮損區(qū)IL-17增高，IL-17可使黑素細胞的MITF和黑色素降低，并使抗凋亡的Bcl-2受抑制［27］。在銀屑病中已經證實NB-UVB光療可以同時下調局部皮損及外周循環(huán)中IL-17的表達，從而改善銀屑病局部皮損。應用NB-UVB治療白癜風也取得良好的臨床效果，其效應環(huán)節(jié)除了認為對抗氧化應激外，也與降低白癜風患者體內的Th17細胞數量及下調IL-17的表達有關。因此Th17細胞和IL-17有可能成為白癜風治療的靶點。JAK是淋巴細胞信號傳遞過程中的一類重要分子。JAK2在IFN-γ的信號提呈中起重要作用［28］。而IFN-γ是誘導淋巴細胞皮膚歸巢及皮膚脫色的關鍵細胞因子。我們的工作證實，抑制JAK2活性能有效降低IFN-γ誘導的黑素細胞中ICAM1，CXCL10等分子的表達，抑制淋巴細胞黏附于黑素細胞［29］。最近有應用 JAK抑制劑托法替尼（Tofacitinib）或Ruxolitianib成功治療白癜風并促進復色的報告［30-31］，提示JAK抑制劑有可能是治療白癜風的新途徑之一。但因臨床報道治療白癜風均只有一例，其效果及安全性尚待進一步研究。

綜上所述，白癜風的發(fā)病機制涉及遺傳背景、氧化應激和免疫反應等各種因素的相互影響和配合。在今后的研究工作中，明確自身免疫的誘發(fā)因素及自身抗原的產生條件可能是發(fā)現促進黑素細胞破壞的關鍵因子，并以此可開發(fā)出相應的治療。

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許愛娥，Email：xuaiehz@msn.com

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2015-10-27）

（本文編輯：吳曉初）