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        英夫利西單抗治療17例中重度尋常性銀屑病

        2016-11-06 10:05:29李峰晉紅中何志新李紅春喬菊蘇飛
        中華皮膚科雜志 2016年6期
        關(guān)鍵詞:英夫利西單銀屑病

        李峰 晉紅中 何志新 李紅春 喬菊 蘇飛

        100730北京,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

        ·藥物與臨床·

        英夫利西單抗治療17例中重度尋常性銀屑病

        李峰 晉紅中 何志新 李紅春 喬菊 蘇飛

        100730北京,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

        銀屑病是一種在多基因遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的基礎(chǔ)上,由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性慢性炎癥性皮膚病,可并發(fā)多種系統(tǒng)性疾病,也可嚴(yán)重影響患者心理健康。目前認(rèn)為腫瘤壞死因子α(TNF-α)等前炎癥因子在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了作用[1]。英夫利西單抗是一種針對(duì)TNF-α的人鼠嵌合型單克隆抗體,可以阻斷TNF-α與免疫活性細(xì)胞表面的TNF-α受體結(jié)合,抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng),達(dá)到控制病情的目的[2]。我們觀察英夫利西單抗治療尋常性銀屑病的療效和安全性。

        一、臨床資料

        2009年2月至2015年1月在北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科門(mén)診或病房應(yīng)用英夫利西單抗治療的中重度尋常性銀屑病患者?;颊咧委熐熬鶡o(wú)嚴(yán)重或進(jìn)行性系統(tǒng)性疾病,既往無(wú)結(jié)核或其他嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變等病史。患者均曾接受規(guī)范的銀屑病治療,療效欠佳。本次治療前3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用生物制劑,治療前4周內(nèi)未進(jìn)行系統(tǒng)性銀屑病治療。

        二、方法

        1.評(píng)價(jià)方法:研究對(duì)象分別于第0、2、6、14周接受英夫利西單抗5 mg/kg靜脈滴注1次,共使用4次,觀察基線期(W0)、第2周(W2)、第 6周(W6)和第 14周(W14)時(shí)的療效及安全性。治療過(guò)程中,患者均未進(jìn)行其他系統(tǒng)性或局部銀屑病治療。

        記錄全部患者在第0、2、6、14周銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)(PASI)評(píng)分及達(dá)PASI 50(PASI積分下降 50%為有效)、PASI 75(PASI積分下降 75%為顯效)、PASI 90(PASI積分下降90%為臨床治愈)的例數(shù),皮膚病生活質(zhì)量評(píng)分(DLQI)評(píng)價(jià)藥物療效。隨訪時(shí)記錄血尿便常規(guī)、肝腎功能、ANA、dsDNA抗體等以及觀察期的不良事件,評(píng)價(jià)藥物的安全性。

        2.試驗(yàn)試劑和方法:分別抽取患者基線期和第14周空腹外周靜脈血并分離血清,以超速離心法澄清脂血樣本。以Immulite分析儀(美國(guó)DPC公司)和TNF-α測(cè)定試劑盒、IL-8測(cè)定試劑盒(美國(guó)DPC公司),采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。分別取100 μl血清樣本、堿性磷酸酶標(biāo)記的多克隆兔抗TNF-α/IL-8抗體緩沖液和單克隆鼠抗TNF-α/IL-8抗體包被的包被珠共同溫育60 min,離心清洗后向反應(yīng)體系中加入化學(xué)發(fā)光底物,產(chǎn)生光信號(hào)。

        3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用SPSS17.0軟件處理數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)正態(tài)性采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)(P>0.05符合正態(tài)分布)。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以(±s)表示,偏態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)及上、下四分位數(shù)表示,兩組正態(tài)分布數(shù)據(jù)的均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的均數(shù)比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)(P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。PASI評(píng)分各組先用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的秩和檢驗(yàn)(Friedman檢驗(yàn)),P<0.001再用Bonferroni法進(jìn)行多組間的兩兩比較(P<0.008 3為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

        三、結(jié)果

        1.基本資料:尋常性銀屑病患者17例,其中男14例,女3例,年齡22~59歲,平均年齡39歲,病程1~36年,平均病程11年。

        2.療效評(píng)價(jià):所有患者均完成了14周的觀察,16例皮損隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸改善;1例治療后一過(guò)性改善,但在10周后出現(xiàn)皮損加重現(xiàn)象。與基線期相比,患者在第2、6、14周時(shí)的PASI評(píng)分均顯著下降(Bonferroni檢驗(yàn),P<0.0083);與第2周相比,第6、14周也均顯著下降(Bonferroni檢驗(yàn),P<0.008 3);但第6周和第14周的評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Bonferroni檢驗(yàn),P=0.055),見(jiàn)表1。第2周時(shí),僅6例達(dá)到PASI 50;第 6周時(shí),17例達(dá) PASI 75,7例達(dá) PASI 90;第 14周時(shí),15例達(dá)PASI 90,1例達(dá)PASI 75。第14周隨訪時(shí)DLQI評(píng)分與基線期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(配對(duì)t檢驗(yàn),P<0.05)(表 1)。

        3.安全性評(píng)價(jià):在治療隨訪中,4例(23.5%)患者出現(xiàn)輕度或一過(guò)性心慌、憋氣、腹痛等輸液反應(yīng),減慢輸液速度或暫停輸液后均自行緩解,未出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)。3例(17.6%)患者出現(xiàn)扁桃體炎、感冒等上呼吸道感染,1例(5.9%)出現(xiàn)濕疹,1例(5.9%)出現(xiàn)輕度指節(jié)腫脹。無(wú)患者出現(xiàn)結(jié)核感染。3例(17.6%)治療后X線胸片出現(xiàn)肺紋理增粗。肝腎功能、尿糞常規(guī)、心電圖均無(wú)明顯異常。1例(5.9%)患者出現(xiàn)輕度血小板缺乏。

        在14周隨訪時(shí),白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板數(shù)量與基線期相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),血紅蛋白、中性粒細(xì)胞數(shù)量、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量均較基線期顯著下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。血清IgE的中位數(shù)(下四分位數(shù)~上四分位數(shù))在基線期為75.4(25.3~209.5)U/L,第14周為44.2(18.05~147.65)U/L,Wilcoxon檢驗(yàn)示治療前后存在顯著差異(P=0.01)。在14周隨訪時(shí),3例(17.6%)抗核抗體陽(yáng)性,其中滴度1∶80者2例、滴度1∶160者1例。

        4.血清炎癥因子水平:治療14周時(shí)與基線期相比,患者血清TNF-α水平顯著上升,IL-8水平顯著下降(表2)。

        表1 英夫利西單抗治療17例尋常性銀屑病不同時(shí)間PASI評(píng)分及DLQI評(píng)分比較

        表2 英夫利西單抗治療17例尋常性銀屑病前后血液指標(biāo)及血清炎癥因子水平變化(±s)

        表2 英夫利西單抗治療17例尋常性銀屑病前后血液指標(biāo)及血清炎癥因子水平變化(±s)

        注:TNF-α:腫瘤壞死因子α;IL-8:白細(xì)胞介素8

        基線期 治療14周后 t值 P值血小板(×109/L) 235.0±58.4 239.6±59.3 0.580 0.570白細(xì)胞(×109/L) 6.88±1.87 6.18±1.41 1.884 0.078淋巴細(xì)胞(×109/L) 1.97±0.75 2.14±0.75 1.553 0.140單核細(xì)胞(×109/L) 0.32±0.16 0.25±0.11 2.041 0.058中性粒細(xì)胞(×109/L) 4.39±1.33 3.61±1.07 3.016 0.008嗜酸性粒細(xì)胞(×109/L) 0.13±0.10 0.09±0.06 2.206 0.042血紅蛋白(g/L) 146.8±13.6 150.3±13.6 2.198 0.043 TNF-α(ng/L) 14.8 ± 34.0 59.6 ± 42.4 5.558 0.000 IL-8(ng/L) 11.07 ± 4.90 6.91 ± 2.10 3.992 0.003

        四、討論

        英夫利西單抗的藥物半衰期為7.7~9.5 d[3],通常在第0、2、6周進(jìn)行誘導(dǎo)治療,此后每8周進(jìn)行維持治療。在本研究中,17例尋常性銀屑病患者經(jīng)2次誘導(dǎo)治療后,82%達(dá)到PASI 75,經(jīng)3次誘導(dǎo)治療后,94%患者達(dá)到PASI 90。14周時(shí)皮損均穩(wěn)定,給予維持期治療,PASI評(píng)分與前述治療時(shí)點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文結(jié)果顯示,治療2周有效,治療4周顯效,與文獻(xiàn)一致[4]。

        英夫利西單抗的主要不良反應(yīng)包括感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)異常、狼瘡樣綜合征、輸液反應(yīng)等。在本研究隨訪期間,23.5%的患者出現(xiàn)輕度輸液反應(yīng),17.6%的患者出現(xiàn)輕中度上呼吸道感染,3例(17.6%)新發(fā)ANA陽(yáng)性,均低于文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果[5]。上述差異可能與本研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)。在隨訪過(guò)程中,雖然未出現(xiàn)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)異常,但研究結(jié)束時(shí)中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞和IgE均顯著降低,一方面提示在長(zhǎng)期的維持治療中仍需重視血液學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測(cè),另一方面為患者瘙癢癥狀的緩解和生活質(zhì)量的提高提供了依據(jù)。需要注意的是,有1例患者治療至第10周后皮損加重,不排除藥物誘導(dǎo)加重銀屑病,也可能與藥物抗抗體有關(guān)。在隨訪過(guò)程中,未出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)、心血管事件、嚴(yán)重感染和惡性腫瘤等嚴(yán)重不良事件。

        英夫利西單抗對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的療效肯定,起效較快,安全性及患者依從性較好,有效改善了銀屑病患者的生活質(zhì)量[6]。治療前需完善病史,篩查血液學(xué)指標(biāo)、自身免疫指標(biāo)及感染學(xué)指標(biāo),長(zhǎng)期維持治療需要監(jiān)測(cè)血常規(guī)、乙肝表面抗體、抗核抗體、T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)、X線胸片等輔助檢查。

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        晉紅中,Email:jinhongzhong@263.net

        北京市自然科學(xué)基金(7103175);北京協(xié)和醫(yī)院中青年基金(PUMCH-2013-125)

        10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.022

        2015-11-16)

        (本文編輯:顏艷)

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