李峰 晉紅中 何志新 李紅春 喬菊 蘇飛

100730北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

·藥物與臨床·

英夫利西單抗治療17例中重度尋常性銀屑病

李峰 晉紅中 何志新 李紅春 喬菊 蘇飛

100730北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

銀屑病是一種在多基因遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的基礎(chǔ)上，由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性慢性炎癥性皮膚病，可并發(fā)多種系統(tǒng)性疾病，也可嚴(yán)重影響患者心理健康。目前認(rèn)為腫瘤壞死因子α（TNF-α）等前炎癥因子在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了作用［1］。英夫利西單抗是一種針對(duì)TNF-α的人鼠嵌合型單克隆抗體，可以阻斷TNF-α與免疫活性細(xì)胞表面的TNF-α受體結(jié)合，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，達(dá)到控制病情的目的［2］。我們觀察英夫利西單抗治療尋常性銀屑病的療效和安全性。

一、臨床資料

2009年2月至2015年1月在北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科門(mén)診或病房應(yīng)用英夫利西單抗治療的中重度尋常性銀屑病患者?；颊咧委熐熬鶡o(wú)嚴(yán)重或進(jìn)行性系統(tǒng)性疾病，既往無(wú)結(jié)核或其他嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變等病史。患者均曾接受規(guī)范的銀屑病治療，療效欠佳。本次治療前3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用生物制劑，治療前4周內(nèi)未進(jìn)行系統(tǒng)性銀屑病治療。

二、方法

1.評(píng)價(jià)方法：研究對(duì)象分別于第0、2、6、14周接受英夫利西單抗5 mg/kg靜脈滴注1次，共使用4次，觀察基線期（W0）、第2周（W2）、第 6周（W6）和第 14周（W14）時(shí)的療效及安全性。治療過(guò)程中，患者均未進(jìn)行其他系統(tǒng)性或局部銀屑病治療。

記錄全部患者在第0、2、6、14周銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評(píng)分及達(dá)PASI 50（PASI積分下降 50%為有效）、PASI 75（PASI積分下降 75%為顯效）、PASI 90（PASI積分下降90%為臨床治愈）的例數(shù)，皮膚病生活質(zhì)量評(píng)分（DLQI）評(píng)價(jià)藥物療效。隨訪時(shí)記錄血尿便常規(guī)、肝腎功能、ANA、dsDNA抗體等以及觀察期的不良事件，評(píng)價(jià)藥物的安全性。

2.試驗(yàn)試劑和方法：分別抽取患者基線期和第14周空腹外周靜脈血并分離血清，以超速離心法澄清脂血樣本。以Immulite分析儀（美國(guó)DPC公司）和TNF-α測(cè)定試劑盒、IL-8測(cè)定試劑盒（美國(guó)DPC公司），采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。分別取100 μl血清樣本、堿性磷酸酶標(biāo)記的多克隆兔抗TNF-α/IL-8抗體緩沖液和單克隆鼠抗TNF-α/IL-8抗體包被的包被珠共同溫育60 min，離心清洗后向反應(yīng)體系中加入化學(xué)發(fā)光底物，產(chǎn)生光信號(hào)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0軟件處理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)正態(tài)性采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)（P＞0.05符合正態(tài)分布）。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，偏態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)及上、下四分位數(shù)表示，兩組正態(tài)分布數(shù)據(jù)的均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的均數(shù)比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)（P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。PASI評(píng)分各組先用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的秩和檢驗(yàn)（Friedman檢驗(yàn)），P＜0.001再用Bonferroni法進(jìn)行多組間的兩兩比較（P＜0.008 3為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。

三、結(jié)果

1.基本資料：尋常性銀屑病患者17例，其中男14例，女3例，年齡22～59歲，平均年齡39歲，病程1～36年，平均病程11年。

2.療效評(píng)價(jià)：所有患者均完成了14周的觀察，16例皮損隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸改善；1例治療后一過(guò)性改善，但在10周后出現(xiàn)皮損加重現(xiàn)象。與基線期相比，患者在第2、6、14周時(shí)的PASI評(píng)分均顯著下降（Bonferroni檢驗(yàn)，P＜0.0083）；與第2周相比，第6、14周也均顯著下降（Bonferroni檢驗(yàn)，P＜0.008 3）；但第6周和第14周的評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Bonferroni檢驗(yàn)，P=0.055），見(jiàn)表1。第2周時(shí)，僅6例達(dá)到PASI 50；第 6周時(shí)，17例達(dá) PASI 75，7例達(dá) PASI 90；第 14周時(shí)，15例達(dá)PASI 90，1例達(dá)PASI 75。第14周隨訪時(shí)DLQI評(píng)分與基線期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05）（表 1）。

3.安全性評(píng)價(jià)：在治療隨訪中，4例（23.5%）患者出現(xiàn)輕度或一過(guò)性心慌、憋氣、腹痛等輸液反應(yīng)，減慢輸液速度或暫停輸液后均自行緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)。3例（17.6%）患者出現(xiàn)扁桃體炎、感冒等上呼吸道感染，1例（5.9%）出現(xiàn)濕疹，1例（5.9%）出現(xiàn)輕度指節(jié)腫脹。無(wú)患者出現(xiàn)結(jié)核感染。3例（17.6%）治療后X線胸片出現(xiàn)肺紋理增粗。肝腎功能、尿糞常規(guī)、心電圖均無(wú)明顯異常。1例（5.9%）患者出現(xiàn)輕度血小板缺乏。

在14周隨訪時(shí)，白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板數(shù)量與基線期相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），血紅蛋白、中性粒細(xì)胞數(shù)量、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量均較基線期顯著下降（P＜0.05）。見(jiàn)表2。血清IgE的中位數(shù)（下四分位數(shù)～上四分位數(shù)）在基線期為75.4（25.3～209.5）U/L，第14周為44.2（18.05～147.65）U/L，Wilcoxon檢驗(yàn)示治療前后存在顯著差異（P=0.01）。在14周隨訪時(shí)，3例（17.6%）抗核抗體陽(yáng)性，其中滴度1∶80者2例、滴度1∶160者1例。

4.血清炎癥因子水平：治療14周時(shí)與基線期相比，患者血清TNF-α水平顯著上升，IL-8水平顯著下降（表2）。

表1 英夫利西單抗治療17例尋常性銀屑病不同時(shí)間PASI評(píng)分及DLQI評(píng)分比較

表2 英夫利西單抗治療17例尋常性銀屑病前后血液指標(biāo)及血清炎癥因子水平變化（±s）

表2 英夫利西單抗治療17例尋常性銀屑病前后血液指標(biāo)及血清炎癥因子水平變化（±s）

注：TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-8：白細(xì)胞介素8

基線期 治療14周后 t值 P值血小板（×109/L） 235.0±58.4 239.6±59.3 0.580 0.570白細(xì)胞（×109/L） 6.88±1.87 6.18±1.41 1.884 0.078淋巴細(xì)胞（×109/L） 1.97±0.75 2.14±0.75 1.553 0.140單核細(xì)胞（×109/L） 0.32±0.16 0.25±0.11 2.041 0.058中性粒細(xì)胞（×109/L） 4.39±1.33 3.61±1.07 3.016 0.008嗜酸性粒細(xì)胞（×109/L） 0.13±0.10 0.09±0.06 2.206 0.042血紅蛋白（g/L） 146.8±13.6 150.3±13.6 2.198 0.043 TNF-α（ng/L） 14.8 ± 34.0 59.6 ± 42.4 5.558 0.000 IL-8（ng/L） 11.07 ± 4.90 6.91 ± 2.10 3.992 0.003

四、討論

英夫利西單抗的藥物半衰期為7.7～9.5 d［3］，通常在第0、2、6周進(jìn)行誘導(dǎo)治療，此后每8周進(jìn)行維持治療。在本研究中，17例尋常性銀屑病患者經(jīng)2次誘導(dǎo)治療后，82%達(dá)到PASI 75，經(jīng)3次誘導(dǎo)治療后，94%患者達(dá)到PASI 90。14周時(shí)皮損均穩(wěn)定，給予維持期治療，PASI評(píng)分與前述治療時(shí)點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文結(jié)果顯示，治療2周有效，治療4周顯效，與文獻(xiàn)一致［4］。

英夫利西單抗的主要不良反應(yīng)包括感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)異常、狼瘡樣綜合征、輸液反應(yīng)等。在本研究隨訪期間，23.5%的患者出現(xiàn)輕度輸液反應(yīng)，17.6%的患者出現(xiàn)輕中度上呼吸道感染，3例（17.6%）新發(fā)ANA陽(yáng)性，均低于文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果［5］。上述差異可能與本研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)。在隨訪過(guò)程中，雖然未出現(xiàn)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)異常，但研究結(jié)束時(shí)中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞和IgE均顯著降低，一方面提示在長(zhǎng)期的維持治療中仍需重視血液學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，另一方面為患者瘙癢癥狀的緩解和生活質(zhì)量的提高提供了依據(jù)。需要注意的是，有1例患者治療至第10周后皮損加重，不排除藥物誘導(dǎo)加重銀屑病，也可能與藥物抗抗體有關(guān)。在隨訪過(guò)程中，未出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)、心血管事件、嚴(yán)重感染和惡性腫瘤等嚴(yán)重不良事件。

英夫利西單抗對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的療效肯定，起效較快，安全性及患者依從性較好，有效改善了銀屑病患者的生活質(zhì)量［6］。治療前需完善病史，篩查血液學(xué)指標(biāo)、自身免疫指標(biāo)及感染學(xué)指標(biāo)，長(zhǎng)期維持治療需要監(jiān)測(cè)血常規(guī)、乙肝表面抗體、抗核抗體、T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT）、X線胸片等輔助檢查。

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晉紅中，Email：jinhongzhong@263.net

北京市自然科學(xué)基金（7103175）；北京協(xié)和醫(yī)院中青年基金（PUMCH-2013-125）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.022

2015-11-16）

（本文編輯：顏艷）