于恩彥 朱俊鵬

●述 評(píng)

中醫(yī)中藥治療抑郁癥所致疲乏的進(jìn)展

于恩彥 朱俊鵬

疲乏通常被看作是個(gè)體感到勞累或者精疲力竭以至正常工作和活動(dòng)能力減退的一種主觀狀態(tài)[1]，是社會(huì)生活中或者健康服務(wù)機(jī)構(gòu)中常見癥狀[2]。有許多原因可以導(dǎo)致疲乏，例如感染、癌癥、甲狀腺功能異常、顱腦外傷、多發(fā)性硬化、帕金森病、腦卒中等；同時(shí)，疲乏也作為某些綜合征的主要癥狀，例如慢性疲勞綜合征、神經(jīng)衰弱、Da Costa綜合征。疲乏在抑郁癥中尤為常見，其存在與否對(duì)抑郁癥的診療和預(yù)后均有影響，故而越來越受到臨床醫(yī)生和研究者的重視。

1 疲乏癥狀與抑郁癥關(guān)系

疲乏是抑郁癥的核心癥狀之一。通過對(duì)著名的抑郁癥序貫治療（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，STAR*D）研究數(shù)據(jù)的事后檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，在2 868例參與研究的患者中，有超過90%的患者在入組時(shí)存在疲乏相關(guān)的癥狀[3]；而其他在抑郁癥患者中開展的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，如Lam等[4]研究提示，在164例參與實(shí)驗(yàn)的抑郁癥患者中，90%患者存在疲乏相關(guān)癥狀，而其中缺乏動(dòng)力（59%）、缺乏能量（58%）、感覺身體活動(dòng)緩慢下來（52%），這些均嚴(yán)重影響患者的工作能力。國(guó)際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類（ICD-10）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將缺乏能量作為重度抑郁的核心癥狀；而在ICD-10中把缺乏能量和疲乏作為可以互相替換的概念；美國(guó)精神病學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣將其列為主要癥狀之一[5]。在各種抑郁的測(cè)評(píng)問卷中，幾乎均有對(duì)能量或者疲乏測(cè)量的題目。需要指出的是，疲乏更強(qiáng)調(diào)個(gè)體的主觀感受，一些研究發(fā)現(xiàn)個(gè)體的身體活躍程度和行為表現(xiàn)與個(gè)體主觀感受上的疲乏相關(guān)程度非常低[6]。Fehnel等[7]編制了動(dòng)機(jī)和能量問卷用以評(píng)價(jià)抑郁癥患者的精神能量、身體能量和社會(huì)動(dòng)機(jī)。

疲乏也是抑郁癥常見的殘留癥狀之一。同樣來自于前述STAR*D研究中的數(shù)據(jù)提示，經(jīng)過為期14周的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療后，仍有60.8%的患者存在疲乏的殘留癥狀[3]；另一項(xiàng)研究中，應(yīng)用西酞普蘭治療痊愈的患者，約22.5%的患者殘留疲乏癥狀；治療應(yīng)答（癥狀改善＞50%）而未獲得臨床痊愈的門診患者，大約63.3%的患者存在低能量的癥狀[8]。殘留的抑郁癥狀影響患者的日常功能，帶有殘留癥狀的患者曠工概率高、生產(chǎn)效率低、工作滿意度低，當(dāng)然，他們更難于融入休閑活動(dòng)或者和他人建立關(guān)系，他們的婚姻也受到影響[8]。有研究提示，疲乏主要影響管理家務(wù)的能力，而對(duì)親密關(guān)系影響較小[9]。

疲乏影響抑郁癥患者的日常功能，并帶來更重的疾病負(fù)擔(dān)。在STAR*D研究中同樣發(fā)現(xiàn)，在重度疲乏的患者當(dāng)中，中、重度的功能障礙（59.5%）常見；而在中度疲乏的患者中，37.4%的患者出現(xiàn)中到重度的功能障礙；在僅有輕度疲乏的患者中，這個(gè)比例為28.8%[3]。另外，經(jīng)過治療的患者，存在疲乏殘留癥狀的患者其身體和心理功能較疲乏癥狀完全緩解的患者更差，同時(shí)，也有研究揭示疲乏也難于治療，其對(duì)藥物或心理治療的反應(yīng)慢，經(jīng)過治療后該癥狀未能明顯改善[10]。疲乏可以用來預(yù)測(cè)抑郁癥的發(fā)生。一項(xiàng)前瞻性研究提示，既往經(jīng)歷過2周或以上無法解釋的疲乏個(gè)體，相比于沒有這種體驗(yàn)的個(gè)體罹患重度抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高；而基線時(shí)期的抑郁會(huì)增加隨訪12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)無法解釋的疲勞風(fēng)險(xiǎn)[11]。

總體看來，疲乏癥狀與抑郁癥關(guān)系密切，不過對(duì)于抑郁癥的疲乏癥狀研究并不充分，尚需更多的研究來增進(jìn)對(duì)其認(rèn)識(shí)[12]。

2 抑郁癥中疲乏癥狀的可能機(jī)制

雖然疲乏癥狀極為常見，但是從目前研究結(jié)果看來，疲乏的機(jī)制仍舊復(fù)雜難明[2，12]，而對(duì)于抑郁癥中疲乏癥狀機(jī)制的研究則更少。

有一些應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)方法進(jìn)行的研究，例如，對(duì)于多發(fā)性硬化所致疲乏的研究，應(yīng)用磁共振對(duì)于顱腦結(jié)構(gòu)與疲乏關(guān)系的研究并沒有得出較為一致的結(jié)果，不過功能影像的研究有更多的發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)和前額葉的腦活動(dòng)障礙被認(rèn)為與多發(fā)性硬化的疲乏癥狀有關(guān)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，慢性疲勞綜合征患者存在白質(zhì)損傷以及腦萎縮（紋狀體、丘腦、頂葉和額葉），前額葉的腦萎縮可以通過認(rèn)知行為治療逆轉(zhuǎn)[13-15]。將PET應(yīng)用于帕金森病的研究提示，存在疲乏癥狀的患者，其尾狀核、殼核、腹側(cè)紋狀體和丘腦的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體較無疲乏癥狀的患者減少[16]。而在腦卒中患者中，基底節(jié)和內(nèi)囊的損傷可以作為疲乏出現(xiàn)的預(yù)測(cè)因素[17]。對(duì)于抑郁癥中疲乏癥狀的影像學(xué)研究尚少，Brody等[18]應(yīng)用PET的研究結(jié)果提示，抑郁癥治療后疲乏癥狀的減少與雙側(cè)的腹側(cè)前額葉活性減弱相關(guān)。這些證據(jù)均提示額葉以及基底節(jié)（包括紋狀體、尾狀核、殼核等）在疲乏癥狀產(chǎn)生中的重要作用。Chaudhuri和Behan的假說認(rèn)為基底節(jié)的非運(yùn)動(dòng)功能在疲乏中起到關(guān)鍵作用，他們認(rèn)為疲乏是由于基底節(jié)正常順次激活的活動(dòng)改變，經(jīng)由紋狀體丘腦皮質(zhì)神經(jīng)纖維影響神經(jīng)活動(dòng)的整合和大腦的反饋。由此，與基底節(jié)相關(guān)的腦區(qū)功能變化均可能影響疲乏癥狀，包括額葉、丘腦、杏仁核等，前述的研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)[13]。

有研究認(rèn)為，疲乏主要是控制覺醒和動(dòng)機(jī)的環(huán)路改變所致，該上行通路包含由中縫核的5-羥色胺能神經(jīng)元、藍(lán)斑核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元、結(jié)節(jié)乳頭體核的組胺能神經(jīng)元、腳橋核和結(jié)節(jié)乳頭體核的膽堿能神經(jīng)元等投射區(qū)域[2，10]。中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺通路可能是動(dòng)機(jī)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，多巴胺能活性降低與抑郁癥患者動(dòng)機(jī)減退、快感缺乏以及興趣減退有關(guān)；而疲乏相關(guān)的認(rèn)知障礙則與向紋狀體和后扣帶回皮層的多巴胺能轉(zhuǎn)運(yùn)不足有關(guān)[19]。腹側(cè)紋狀體和前額皮質(zhì)同樣被認(rèn)為是重要的多巴胺能功能區(qū)，參與動(dòng)機(jī)和情緒功能。背外側(cè)前額葉作為執(zhí)行功能中心，其活性降低同樣被認(rèn)為與疲乏相關(guān)癥狀有關(guān)。帕金森病的多巴胺能神經(jīng)元退行性變，患者同樣時(shí)常會(huì)有疲乏的主訴[20]。除了多巴胺能神經(jīng)元參與，臨床試驗(yàn)還提示，去甲腎上腺素可能與疲乏癥狀相關(guān)。如地昔帕明（一種高選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑）與帕羅西汀以及安慰劑相比，有更早并且程度更強(qiáng)的對(duì)抗行動(dòng)遲緩的效果。另一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑瑞波西汀比氟西汀以及安慰劑有更強(qiáng)的改善動(dòng)機(jī)效果[19]。

炎癥因子同樣可能在疲乏的生物機(jī)制中起到重要作用，包括細(xì)胞因子和神經(jīng)膠質(zhì)活性在調(diào)節(jié)5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的合成和其生物活性中的負(fù)面作用。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，疲乏癥狀與炎癥指標(biāo)的生物標(biāo)記物之間的相關(guān)性；而其他一些研究則發(fā)現(xiàn)暴露于炎癥刺激的模型動(dòng)物表現(xiàn)出更多疲乏行為[21]。

抑郁癥疲乏癥狀的生物學(xué)機(jī)制研究更少，機(jī)制尚不明確，進(jìn)一步的涉及神經(jīng)心理、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌以及腦影像的研究能夠幫助我們更深入的認(rèn)識(shí)疲乏的機(jī)制，同時(shí)為疲乏癥狀的治療提供更多方法。

3 疲乏癥狀的治療

抗抑郁藥物特殊針對(duì)疲乏相關(guān)癥狀的效果尚缺乏足夠的研究。理論上，能夠增加上述通路中去甲腎上腺素和多巴胺濃度的藥物均能達(dá)到良好的效果，因此，文拉法欣、安非他酮、氟西汀、舍曲林等均應(yīng)達(dá)到理想的效果，尤其是對(duì)雙受體起作用的藥物，不過對(duì)此的相關(guān)驗(yàn)證并不充分。對(duì)5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）類藥物，左旋米那普侖緩釋片多項(xiàng)研究的綜合事后檢驗(yàn)分析表明，左旋米那普侖緩釋片治療能夠改善抑郁癥相關(guān)的疲乏癥狀[10]。安非他酮能夠提高前額皮層及其他腦區(qū)的多巴胺及去甲腎上腺素濃度，因此，可能對(duì)缺乏能量、疲乏以及執(zhí)行能力等癥狀有良好的效果。Papakostas等[22]合并分析6項(xiàng)應(yīng)用安非他酮和SSRI類藥物治療困倦和疲勞的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在初始疲勞癥狀嚴(yán)重程度相同的情況下（以HAMD第13條目評(píng)估），經(jīng)過6周的治療，安非他酮或SSRI類藥物治療組疲勞程度改善均優(yōu)于安慰劑組，安非他酮組更優(yōu)于SSRI類藥物組；進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，在所有獲得臨床痊愈的患者中，使用安非他酮的患者存在疲乏的殘留癥狀的概率更小。這提示安非他酮具有更好改善疲乏癥狀的作用，這尚需要更多的數(shù)據(jù)研究提供支持。托莫西汀是一種新型的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，常被用來增強(qiáng)SSRI類或SNRI類藥物療效，同樣也可能起到改善疲乏癥狀的效果。例如Papakostas等[23]驗(yàn)證了其作為增效劑改善疲乏癥狀的效果，不過該研究樣本量較小，限制了其結(jié)果的意義。另外，Michelson等[24]在舍曲林治療效果不佳的患者中使用托莫西汀，并沒有獲得整體抑郁情況的改善。除此以外，F(xiàn)ava等[25]通過隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，莫達(dá)非尼能夠起到中度改善疲乏癥狀的效果，常見的不良反應(yīng)僅有惡心以及神經(jīng)過敏。莫達(dá)非尼可能通過影響腦內(nèi)的兒茶酚胺濃度，抑制多巴胺和去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)細(xì)胞外谷氨酸、5-羥色胺、組胺的聚集，同時(shí)激活增食欲素系統(tǒng)，降低新皮層的γ氨基丁酸活性等方式起作用[26]。毫無疑問，無論是托莫西汀還是莫達(dá)非尼其作用均需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，例如安非他命和哌甲酯也有被用來治療抑郁的疲乏、困倦等癥狀。這些興奮劑除了能夠阻斷去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取以外，還可以通過阻礙這些神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)來增加其釋放；有研究者使用其治療HIV患者的疲勞，取得良好的效果[27]，但并沒有其在抑郁癥患者中應(yīng)用的研究；同時(shí)，這類藥物同樣作用于皮層下的邊緣系統(tǒng)，例如伏隔核，可能帶來成癮的問題。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及認(rèn)知行為治療也被應(yīng)用于治療疲乏。有氧運(yùn)動(dòng)、無氧運(yùn)動(dòng)以及放松訓(xùn)練均有可能使疲乏患者獲益[28]，而認(rèn)知行為治療則被認(rèn)為對(duì)多發(fā)性硬化所致疲乏[29]、癌癥所致疲乏[30]、腦卒中后疲乏[31]、HIV所致疲乏[32]、慢性疲勞綜合征[33]等均有改善作用。

不過對(duì)于抑郁癥的疲乏癥狀治療尚需要更多臨床證據(jù)，而在對(duì)其生物學(xué)機(jī)制的深入研究也有助于新的治療方案的提出。

中醫(yī)對(duì)于疲乏癥狀也多有研究，主要集中在對(duì)于癌癥、HIV、腦卒中以及慢性疲勞綜合征的辨證論治。例如，認(rèn)為癌癥所致疲乏或因內(nèi)傷或因外損，多有臟腑氣血陰陽(yáng)虧虛，而以陰虛、陽(yáng)虛為本，以脾、肝、腎為要，并隨著疾病的不同階段可能出現(xiàn)虛實(shí)夾雜[34]，并可以對(duì)癌癥所致疲勞進(jìn)行辨證治療，例如徐宏濤[35]應(yīng)用歸脾湯治療胃癌術(shù)后患者疲勞感；師林[36]采用益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合化療改善肺癌晚期患者氣促、乏力等癥狀；針灸推拿、五行音樂、導(dǎo)引吐納等均被用于治療癌癥所致疲乏癥狀。對(duì)于HIV所致疲乏，考慮為在諸多因素作用下，臟腑虛損，氣血虧虛，痰濕阻滯，氣機(jī)失常的結(jié)果，屬于虛證或本虛標(biāo)實(shí)證，并且根據(jù)患者不同的表現(xiàn)大體可歸納為肝郁氣滯、氣滯血瘀型，脾胃虛弱、濕邪中阻型及脾腎陽(yáng)虛、痰瘀內(nèi)阻型，由不同的證候分別可采取調(diào)暢情志、疏肝解郁，或調(diào)理脾胃為主、兼以化濕，或溫補(bǔ)脾腎治療[37]。對(duì)于慢性疲勞綜合征的中醫(yī)治療，相關(guān)研究及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)綜述提示，針灸能夠改善慢性疲勞綜合征的疲乏癥狀[38-40]，Kim等[41]同樣利用中醫(yī)針灸方法，以百會(huì)、風(fēng)池等為主穴，通過隨機(jī)對(duì)照研究，也發(fā)現(xiàn)為期4周的針灸治療可以改善慢性疲勞綜合征患者的疲乏癥狀。

不過，這些中醫(yī)中藥治療抑郁癥疲乏癥狀的效果尚需要進(jìn)一步的研究。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，以刺五加總苷為主組方而制成的復(fù)方外用制劑穴位貼敷，可明顯減輕睡眠剝奪大鼠的疲乏狀態(tài)[42]，這種疲乏可能與抑郁癥患者的疲乏類似，抑郁癥患者疲乏常常與睡眠障礙同時(shí)存在；而在人體實(shí)驗(yàn)中，刺五加可能改善人恒定負(fù)荷運(yùn)動(dòng)中脂肪利用，從而起到改善疲乏作用[43]。

綜上所述，疲乏是抑郁癥患者中常見的臨床癥狀，對(duì)于疲乏癥狀的最佳治療需要與患者的癥狀特點(diǎn)相匹配，其治療應(yīng)當(dāng)考慮針對(duì)與疲乏相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制；對(duì)于該癥狀的神經(jīng)生物學(xué)特點(diǎn)的進(jìn)一步研究有助于更深入認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)疲乏問題，同時(shí)有助于抑郁癥研究和治療的進(jìn)步；中醫(yī)在治療軀體疾病所致疲乏中有諸多的經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)，但應(yīng)用中醫(yī)中藥對(duì)于抑郁癥疲乏癥狀進(jìn)行治療仍需更多研究。

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（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)推薦）

2016-03-14）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

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