張　一，董春英，余學慶

(1.河南中醫(yī)學院2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046; 2.河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

?

·綜述·

特發(fā)性肺纖維化的中西醫(yī)多維要素評價指標研究進展*

張一1，董春英1，余學慶2

(1.河南中醫(yī)學院2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046; 2.河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

特發(fā)性肺纖維化患病率逐年增高，病死率、致殘率高，疾病負擔較重，為重大疑難疾病。目前,針對該病療效評價指標的研究眾多，但缺乏統(tǒng)一認識，可信度較低，給后續(xù)中西醫(yī)治療及研究帶來了不利影響。通過查閱相關文獻，針對目前特發(fā)性肺纖維化主要療效指標的研究進展進行綜述，為完善該病的結局評價提供依據(jù)。

特發(fā)性肺纖維化；多維要素；評價指標；綜述

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是進行性纖維性間質(zhì)性肺炎的一個特殊類型，原因不明，主要發(fā)生于年齡較大的成年人，局限于肺部且合并組織學和/或影像學的普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)改變[1]。該病發(fā)病率為17.4/10萬[2]，預后差，進展迅速，診斷后中位生存期為2.5～3.5 a[3]，是嚴重危害公眾健康的重大疾病。近年現(xiàn)代醫(yī)學治療該病多采用尼達尼布、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸、華法林鈉、吡啡尼酮、波生坦、西地那非、伊馬替尼等，除了吡啡尼酮、尼達尼布對生存質(zhì)量有一定改善，且2015特發(fā)性肺纖維化ATS/ERS國際指南由弱不推薦改為弱推薦，其他藥物均未提示能改善癥狀及預后，難以有效阻止IPF肺功能的下降和疾病的持續(xù)進展，指南均不推薦使用[1]。近30年來，IPF的患病率持續(xù)增高，致殘率和由此而引起的社會負擔不斷上升，成為重大的公共衛(wèi)生問題。

中醫(yī)學在肺纖維化的研究方面取得了一定進展，特別是對驗藥、驗方及驗藥提取物防治肺纖維化的療效機制有了進一步研究[4]。然而，目前國內(nèi)對中醫(yī)藥治療IPF缺乏統(tǒng)一認識，尚未確立有公信力的療效評價指標，使中醫(yī)藥辨證治療的優(yōu)勢得不到充分體現(xiàn)。因此，衡量多維性因素，著重選擇客觀性的量化指標，建立包括西醫(yī)疾病、中醫(yī)證候及生活質(zhì)量(quality of life，QOL)等關鍵因素的療效評價體系極為重要。筆者查閱相關文獻，將特發(fā)性肺纖維化的中西醫(yī)多維要素評價指標研究進展綜述如下，以期為后續(xù)研究提供依據(jù)。

1　現(xiàn)代醫(yī)學疾病評價指標

1.1急性加重次數(shù)

IPF患者疾病過程中突然出現(xiàn)的、難以預測的臨床急劇惡化稱為特發(fā)性肺纖維化急性加重(acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF)[5]。AE-IPF進展迅速，病情兇險，死亡率高。有文獻[6]報道：AE-IPF住院期間病死率高達80% 左右，1 a病死率100%。臨床引起AE-IPF的因素較多，己引起國內(nèi)外臨床醫(yī)師及研究者的廣泛關注[7-9]?，F(xiàn)階段對該病的發(fā)病機制尚無明確認識[10]，且無有效的臨床治療措施，因此，對AE-IPF的預防顯得尤為重要。

1.2肺功能

肺功能指標作為IPF的常規(guī)檢測指標越來越受到重視[11]。臨床數(shù)據(jù)[12]表明：基線肺功能與IPF患者生存率有很大關聯(lián)，彌散功能低于預測值40%的IPF患者死亡率高，而用力肺活量絕對值下降10%或彌散功能絕對值下降15%更可以作為死亡的替代指標。肺功能檢查易受到多種因素的影響，臨床應結合影像學檢查來評估IPF的進展及療效。

1.3肺高分辨率CT(HRCT)

HRCT采集的圖像可以準確顯示與其標本相似的形態(tài)學變化及肺組織的細微結構。《2011特發(fā)性肺纖維化ATS/ERS國際指南》將關于IPF的定義特別加入了UIP的影像學特點，認為HRCT表現(xiàn)為典型的UIP時便可診斷為IPF。HRCT顯示的磨玻璃影、蜂窩影是患者預后的可靠評估標準，且這些影像學的異常表現(xiàn)會出現(xiàn)在肺功能發(fā)生異常之前[13-14]。Best A C等[15]臨床試驗結果證實：CT可以作為判斷IPF預后的獨立預測指標，連續(xù)地CT評價可能顯示患者的疾病進展情況。由此可見，CT對于IPF具有較高的敏感性與特異性，對于該病的及時準確診斷、隨訪治療具有重要意義。Kjetil Ask 等[16]研究結果提示：可通過 CT 檢查評估藥物治療 IPF 的療效。HRCT也被用來評估 IPF的 預后[17]，其表現(xiàn)出的纖維化積分、支氣管牽拉是預后強預測因子。

1.46 min步行距離試驗(6-minute walk test，6 MWT)

6 MWT是一種方法簡單、易于臨床操作的運動試驗，可在平坦的地面上劃定出固定距離,受試者左食指夾帶小型動脈血氧檢測器在其間往返行走，步行速度可根據(jù)受試者的體能自由決定，若患者體力不支可中斷測試或休息；6 min后，觀察人員根據(jù)患者所走距離、血氧飽和度(SPO2)值進行評估。最新研究[18]認為：臨床試驗中6MWT能可信、有效、敏感地評估IPF嚴重程度，24周6 MWD下降50 m預測1 a死亡風險增加4倍。6 MWT中最低SpO2是評估IPF呼吸困難程度良好指標之一[19-20]。

1.5KL-6

日本學者河野等[21-23]于1985年發(fā)現(xiàn)：KL-6 (krebs.von den lungen-6)是分布在II型肺泡上皮細胞等部位的一種分子量超過100萬以上的糖蛋白；與健康受試者及其他呼吸系統(tǒng)疾病相比，間質(zhì)性肺疾病患者血清KL-6水平顯著升高，疾病活動時尤為明顯。目前，此項檢查已被日本厚生省(衛(wèi)生部)指定為確診間質(zhì)性肺炎的必須項目，在間質(zhì)性肺疾病的診斷及鑒別診斷中具有積極的臨床意義。有學者[24]推薦將血清KL-6的改變作為某些間質(zhì)性肺炎患者臨床療效的評價指標。日本學者谷嘉孝曾評估了KL-6對于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎病例是否活動的診斷價值，研究顯示：KL-6值為1 500 U/mL時針對鑒別疾病是否活動意義最大。

1.6表面活性劑脫輔基蛋白A(SP-A)、表面活性劑脫輔基蛋白D(SP-D)

SP-A、SP-D作為肺泡 Ⅱ 型上皮細胞分泌自產(chǎn)的專屬肺脹的臟器特異性標志物，能降低在肺的氣-液界面的表面張力，使肺在吸氣時易于擴張并防止呼氣時塌陷,在早期發(fā)現(xiàn)、診斷IPF方面具有特異性。國內(nèi)有關研究[25]通過檢測患者外周血中SP-A、SP-D的表達水平，聯(lián)合HRCT，可以準確判斷IPF的發(fā)生、發(fā)展，以及在一定程度上預測預后。IPF 患者血清 SP-A 水平明顯偏高，且每升高 49 μg/L，死亡率升高 3.3 倍[26]。與病情穩(wěn)定的病例相比，IPF加重和死亡的病例SP-A在肺組織中的表達顯著減低[27]。因此，血清 SP-A 升高、肺組織 SP-A 下降可增加死亡風險。與此同時，IPF患者血清SP-D水平也顯著高于健康人和其他間質(zhì)性肺疾病患者[28]。

2　中醫(yī)證候評價指標

通過對2006—2016年知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫的檢索，收集病例報道、研究報告(不包括個案報道、護理及動物實驗)，共整理出117篇中醫(yī)學關于IPF研究進展的文章,其中體現(xiàn)中醫(yī)特色的的療效性指標主要囊括：咳嗽咳痰(23篇)、喘息(12篇)、乏力(7篇)、自汗(5 篇)、舌(6 篇)、脈(5 篇)等[29]。IPF可歸為中醫(yī)學“肺痿”“肺痹”范疇[30]，病機為肺燥津虧、肺氣虛冷[31]。肺間質(zhì)纖維化以咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘等為主要癥狀，以乏力、口唇紫紺、腰膝酸軟、面色晦暗、納眠差等為兼癥[32]。

2.1主要癥候

①咳嗽，是呼吸系統(tǒng)疾病的常見癥狀，同時也是中醫(yī)學觀察IPF患者病情變化的重要療效評價指標。IPF患者所出現(xiàn)的持續(xù)性、頑固性咳嗽給患者的活動能力乃至生存質(zhì)量都有較大影響?！端貑枴吩唬骸拔迮K六腑皆令人咳，非獨肺也?！敝嗅t(yī)學通過咳嗽及其性質(zhì)、時間、頻率進行辨證，從而對患者的病位、病性有更加深刻的認識[33]。②痰，主要是指患者咳出的“有形之痰”。通過觀察痰色、痰質(zhì)、痰量對了解肺、脾、腎3臟的狀態(tài)、判斷證候分型都具有重要意義[34]。③呼吸狀態(tài)，通過判斷呼吸狀態(tài)(喘息、短氣、喘促、喘脫等)、望呼吸(頻率、強弱粗細、清濁等)，可大致判斷患者呼吸困難程度，對于IPF患者的辨證論治、了解疾病的內(nèi)外虛實具有重要的臨床意義[35]。

2.2次要癥狀

作為次癥的乏力、口唇紫紺、腰膝酸軟、面色晦暗、納眠差等，對于評判疾病轉(zhuǎn)歸具有重要意義，也是中醫(yī)辨證治療的重要參考指標。

3　生活生命質(zhì)量評價指標(QOL指標)

IPF患者以難以改善的進行性呼吸困難、活動能力下降為臨床表現(xiàn)，這無疑給患者的身心產(chǎn)生很大的痛苦與負擔，極大降低了患者的生存質(zhì)量。張纖難等[36]認為：隨著醫(yī)學模式與疾病譜的變化，傳統(tǒng)指標用來評價患者的健康狀態(tài)或療效存在一定局限性，臨床應結合患者所發(fā)生的任何細微變化進行評價，以明確治療效果。此也為觀察IPF患者生存質(zhì)量及心理變化的研究提供了依據(jù)。目前，國內(nèi)外常采用以下量表作為評價生活質(zhì)量的工具。

3.1普適性量表

此類量表具有很強的普適性，通過QOL積分的變化評價療效，但缺乏敏感性。WHO生活質(zhì)量評估量表(world health organization quality of life，WHOQOL)、醫(yī)學結局調(diào)查(the MOS item short from health survey，SF-36)是其常用量表。李俊等[37]通過研究證實：SF-36量表在國內(nèi)人群中具有良好的信度、效度和反應度，可以用來評價國人的生存質(zhì)量，能夠作為評價QOL的可靠工具。De Vries J等[38]運用WHOQOL-100量表分別對IPF患者和健康人的生活質(zhì)量進行評價，發(fā)現(xiàn)IPF患者在生理和獨立性方面均明顯低于正常人。

3.2特異性量表

這類量表特異性高，被用于特定人群及疾病，具有代表性的量表有特發(fā)性肺纖維化特異性量表(a tool to asses quality of life in IPF，ATAQ-PF)、圣喬治呼吸問卷的IPF專用版(IPF-specific version of the SGRQ，SGRQ-Ⅰ)等。ATAQ-IPF是由wigris J J等[39]于2010年研制，量表包含74項條目、13個 維度，通過詢問患者的觀點來形成問卷框架，來確保其內(nèi)容效度及內(nèi)部一致性，實踐證明其評價結果與DLCO%、FVC%和6MWD之間具有顯著相關性。SGRQ-I是由Yorke J等[40]于2010年研制發(fā)表，是圣喬治呼吸問卷的IPF專用版，著重觀察癥狀、活動和日常生活的影響3個領域，包含34個條目。

此外，國內(nèi)學者如潘瑞麗等[41]、馬洪明等[42]對國外IPF生存質(zhì)量量表進行引進及漢化，并根據(jù)國內(nèi)外差異調(diào)整量表內(nèi)容，收到了讓人滿意的成果。

4　問題與思考

總之，隨著IPF研究的進展，特發(fā)性肺纖維化療效評估指標如HRCT、肺功能、SGRQ量表、6 MWT等都具有敏感高、操作性強、創(chuàng)傷小等特點，為進一步研究奠定了基礎。目前，中醫(yī)辨證治療IPF的臨床試驗卻鮮有報道。傳統(tǒng)中醫(yī)療效評價指標過度依賴于主觀性的判斷，難以形成統(tǒng)一認識。中醫(yī)研究盲目采用現(xiàn)代醫(yī)學的療效評價，適用性、準確性差，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢，對IPF的防治及中醫(yī)藥的推廣均產(chǎn)生了不利的影響。建立多維療效評價指標體系，應該重視中醫(yī)癥的變化(如舌、脈、痰色等)，建立中醫(yī)PRO(patient report outcome)量表，以科學的評定方法體現(xiàn)中醫(yī)優(yōu)勢；確保中醫(yī)臨床療效評價研究符合中醫(yī)辨證診療模式，因為中醫(yī)辨證治療的實質(zhì)是根據(jù)患者的癥狀反饋進行再辨證從而調(diào)整治療方案，而把療效評價融入到再辨證中是體現(xiàn)中醫(yī)優(yōu)勢的關鍵；開展大樣本的科學試驗，為中藥辨證治療方案提供科學依據(jù)。

[1]RAGHU G，ROCHWERG B，ZHANG Y，et al.An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline:Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis.An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,192(2):e3-19.

[2]FERNANDEZ PEREZ ER，DANIELS CE，SCHROEDER DR，et al.Incidence，prevalence，and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis:a population-based study[J].Chest,2010,137(1):129-137.

[3]RAGHU G，COLLARD HR，EGAN JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183(6):788-824.

[4]張弦,王強.中醫(yī)治療特發(fā)性肺纖維化[J].吉林中醫(yī)藥,2014,12:1218-1221.

[5]KOLB MR，RICHELDI L.Viruses and acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis:rest in peace[J].Am J Respir Crit Care Med, 2011,183(12):1583-1584.

[6]JOHANNSON K，COLLARD HR.Acute Exacerbation of IdiopathicPulmonary Fibrosis:A Proposal[J].Curr Respir Care Rep，2013，2(4)：233-240.

[7]COLLARD HR，MOORE BB，F(xiàn)LAHERTY KR，et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care M ed，2007，176(7):636-643.

[8]CHURG A，MULLER NL，SILVA CI，et a1.Acute exacer-bation(acute lung iniury of unknow n cause) in UIP and other forms of fibrotic interstitial pneumonias[J].Am J Surg Pathol，2007，31(2):277-284.

[9]KIM DS，PARK JH，PARK BK，et al. Acute exacerbationof idiopathic pulmonary fibrosis:frequency and clinical features[J].Eur Respir J，2006，27(1):143-150.

[10]代靜泓,蔡后榮.特發(fā)性肺纖維化急性加重的研究進展[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2009,8 (1):91-94.

[11]沈凌，任振義.特發(fā)性肺纖維化患者肺功能測定與 CT 征象相關性的探討[J].中國醫(yī)師進修雜志(內(nèi)科版)，2007，30(9)：22-25.

[12]AEMERICAN TOTACIC SOCIETY.Idiopathic pulmonary fibrosis:diagnosis and treatment.International consensus statement.American Thoracic Society (ATS)，and the European Respiratory Society (ERS) [J].Am J Respir Crit Care Med，2000，161(2 Pt1):646-664.

[13]CHURG A，MULLER NL，SILVA CI，et al. Acute exacer-bation (acute lung iniury of unknown cause) in UIP and other forms of fibrotic interstitial pneumonias [J].Am J Surg Pathol，2007，31 (2):277 -284

[14]KIM DS,PARK JH，PARK BK，et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis:frequency and clinical features[J].Eur Respir J,2006，27(1):143-150.

[15]BEST A C， MENG J，LYNCH A M，et al.Idiopathic pulmonary fibro-sis:Physiologic tests,quantitative CT Indexes,and CT visual scores as predictors of mortality[J].Radiology，2008，246(3):935-940.

[16]KJETIL ASK，RENEE LABIRIS，LASZLO FARKAS，etal.Comparison between conventional and “clinical” assessment of experimental lung fibrosis[J].Journal of Translational Medicine，2008，10(6)：16.

[17]HIROMITSU SUMIKAWA，TAKESHI JOHKOH，COLBY TV,et al.Computed Tomography Findings in Pathological Usual Interstitial Pneumonia：Relationship to Survival[J].Am JRespir Crit Care Med，2008，177(4)：433-439.

[18]DU BOIS RM，WEYCKER D，ALBERA C，et al.6-Minute Walk Test in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Test Validation and Minimal Clinically Important Difference [J]. Am J Respir Crit Care Med，2011，183(9):1231-1237.

[19]NISHIYAMA O，TANIGUCHI H，KONDOH Y，et al.A simple assessment of dyspnoea as a prognostic indicator in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respir J,2010,36(5):1067-1072.

[20]FLAHERTY KR， ANDREI AC， MURRAY S， et al.Idiopathic pulmonary fibrosis:prognostic value of change in physiology and six-minute walk test[J].Am J Respir Crit Care Med，2006，174(7):803-809.

[21]KOBAYASHI J，KITAMURA S.KL-6:a serum maker for interstitial pneumonia [J].Chest，1995，108 (3):311-315.

[22]河野修興.KL-6 [J].呼吸，1997，16 (3):391-398.

[23]KOBAYASI J，KITAMURA S.Semm KL-6 fulther evaluation of active pneumonitis in pulmonary sarcoidosis [J].Chest，1996，109 (6):1276-1282.

[24]SHU JI B,JIRO F,YU JI O，et al.Sequent ial changes in KL-6 in sera of pat Tents with interstitial pneumonia associated with polymyositis dermatomyositis[J].Ann Rheum Dis，2000，59(6):257.

[25]尹虹雷,尹世琦,劉濤,等.血清SP-A、SP-D在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化疾病進展過程中的臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2015, 53(36):13-16.

[26]BRENT W，KEVIN K，F(xiàn)RANCIS X，et al.Serum Surfactant Protein-A Is a Strong Predictor of Early Mortality in Idiopathic Pulmonary Fibrosis[J].Chest，2009，135(6)：1557-1563.

[27]NAGATA N，KITASATO Y，WAKAMATSU K，et al.Prognostic value of immunohistochemical surfactant protein A expression in regenerative/hyperplastic alveolar epithelial cells in idiopathic interstitial pneumonias[J].Diagn Pathol，2011，25(6)：25.

[28]ISHII H，MUKAE H，KADOTA J，et al.High serum concentrations of surfactant protein A in usual interstitial pneumonia compared with nonspecific interstitial pneumonia[J].Thorax，2003，58(1)：52-57.

[29]龐立健,王琳琳,呂曉東.肺纖維化(肺痿)中醫(yī)病機初探[J].中華中醫(yī)藥學刊,2011, 29(7):1596-1597.

[30]張弘,楊珺超,夏永良,等.淺談肺纖維化中醫(yī)病名的歸屬[J].浙江中醫(yī)雜志,2013,48(3):210-211.

[31]石巖,呂曉東,龐立健,等.基于代謝組學的特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)證候?qū)W研究意義探索[J].中華中醫(yī)藥雜志,2016, 31(1):17-20.

[32]姚小芹,馮淬靈,武維屏.武維屏從病、證、癥辨治間質(zhì)性肺疾病經(jīng)驗[J].中醫(yī)雜志,2016, 57(2):104-107.

[33]楊成林.中醫(yī)藥防治肺纖維化的研究進展[J].中醫(yī)學報,2011, 26(11):1293-1294.

[34]李穎,王雪京,張紓難,等.肺痿沖劑方治療肺間質(zhì)纖維化61例療效觀察[J].中醫(yī)雜志,2013,54(6):496-499.

[35]朱婷婷,曲妮妮.從肺、脾、腎辨治肺痿[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2015, 29(1):76-78.

[36]張紓難，孫瑞華，張威.建立肺纖維化生存質(zhì)量評價體系方法初探[J].中醫(yī)雜志，2001,42(7):436-437.

[37]李俊,劉朝杰,李寧秀,等.生命質(zhì)量評價量表SF-36中國量化標準研究[J].華西醫(yī)科大學學報,2001, 31(1):36-38.

[38]DE VRIES J,KESSELS B L,DRENT M.Quality of life of idiopathic pulmonary fibrosis patients[J].Eur Respir J,2001,17(5):954-961.

[39]SWIGRIS J J,WILSON S R,GREEN K E,et al.Development of the ATAQ-IPF:a tool to assess quality of life in IPF[J].Health Qual Life Outcomes,2010, 31(8):77.

[40]YORKE J,JONES P W,SWIGRIS J J.Development and validity testing of an IPF-specific version of the St George's Respiratory Questionnaire[J].Thorax,2010,65(10):921-926.

[41]潘瑞麗,陳欽潔,郭愛敏.特發(fā)性肺纖維化患者生活質(zhì)量特異性量表的漢化及信度效度的初步驗證[J].中國護理管理,2013，13(10):52-54.

[42]馬洪明,陳秋冬,劉曉妍,等.咳嗽特異性生活質(zhì)量問卷中文版信度效度和反應度評價[J].中國實用內(nèi)科雜志,2013,33(6):473-475.

(編輯顏冬)

1001-6910(2016)09-0070-04

R563

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2016.09.33

余學慶，博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導師，yxqshi@163.com

國家中醫(yī)藥管理局2015年度國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務建設科研專項課題(JDZX2015155)；河南中醫(yī)學院省屬科研業(yè)務專項項目(2014KYYWF-ZZCX2-02)

2016-04-18；

2016-05-20