王善春，李 祎

（1．正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，江蘇 南京 210000； 2．江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇 連云港 222002）

幽門螺桿菌根除治療中聯(lián)合用藥研究進(jìn)展

王善春1，李 祎2

（1．正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，江蘇 南京 210000； 2．江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇 連云港 222002）

幽門螺桿菌(HP)是慢性胃炎及消化性潰瘍的重要病因之一，與胃癌密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)已將其列為Ⅰ級致癌因子。然而，幽門螺桿菌可導(dǎo)致胃黏膜組織炎癥，其持續(xù)性炎癥誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。該文介紹了幽門螺桿菌的傳播、致病機(jī)理等基本信息，并著重介紹了根除治療的聯(lián)合用藥療法。常用的根治方案藥物分為單一用藥和聯(lián)合用藥，主要是三聯(lián)療法和四聯(lián)療法。二聯(lián)療法是同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑加羥氨芐青霉素；三聯(lián)療法是以鉍劑為主，再用2種抗生素或以1種質(zhì)子泵抑制劑為主加用2種抗生素；四聯(lián)療法為質(zhì)子泵抑制劑加鉍劑加2種抗生素。該文匯總了近些年常用的治療方法，并分析其利弊。

幽門螺桿菌；致病機(jī)理；聯(lián)合療法；根除治療；進(jìn)展

1983年，Marshall等[1]在培養(yǎng)人體胃黏膜活檢組織樣品時(shí)發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)，當(dāng)時(shí)命名為幽門彎曲桿菌(Campylobacterpylori)。1989年，Goodwin等[2]建立了螺桿菌屬(Helicobacter)，并將C．Pylori正式命名為H．pylori。HP是人類慢性活動(dòng)性胃炎(B型胃炎)及胃、十二指腸潰瘍的非常重要的病原菌，是腸型胃癌的致癌因素之一?，F(xiàn)已確認(rèn)，該菌與胃腸道的4種疾病密切相關(guān)，分別是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)性淋巴瘤(MALT)及胃癌。

1 HP的傳播及致病機(jī)制

1．1 傳播

HP的傳染源已被證實(shí)是人類，因?yàn)槿宋甘荋P生長和繁殖的溫床，也是其儲(chǔ)存源。其主要傳播途徑有以下3個(gè)。

口-口傳播：口腔中攜帶的HP可能在感染傳播中起重要作用。HP最適合生存的環(huán)境是胃，雖然也有HP在體外生存的相關(guān)報(bào)道[3]，但其幾乎都是球形體，而不是以HP的活動(dòng)形式存在。故胃極有可能是HP唯一的長期棲居處。

人-人傳播：據(jù)調(diào)查[3]，HP也可能經(jīng)家庭成員傳播。

醫(yī)療器具傳播：醫(yī)源性感染越來越受到高度關(guān)注，常用的胃鏡和活檢鉗就是傳播HP的中間體[3]。

1．2 致病機(jī)制

不同人群的HP感染率各不相同，而感染HP后也并非全都致病。HP的發(fā)病機(jī)制是HP的致病性和宿主免疫應(yīng)答的綜合結(jié)果，且以細(xì)菌的毒性占主導(dǎo)地位[4]。這主要和HP毒力因子、感染后導(dǎo)致的炎性及免疫反應(yīng)、宿主因素有密切關(guān)系。HP最重要的致病性之一就是其能產(chǎn)生一種對上皮細(xì)胞有害的細(xì)胞毒素，即空泡毒素(VacA)，可使上皮細(xì)胞空泡形成而破損。VacA通過與靶細(xì)胞膜上的特異性受體蛋白酪氨酸磷酸酶相結(jié)合，作用于靶細(xì)胞上的Na＋，K＋-ATP酶，使離子蛋白功能發(fā)生紊亂，損壞細(xì)胞的正常功能，并進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)破損，致使細(xì)胞空泡變形，直接損傷胃黏膜，遏制上皮細(xì)胞損傷修復(fù)，干擾細(xì)胞信號傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；同時(shí)，VacA還影響H＋，K＋-ATP酶，從而影響壁細(xì)胞原有的泌酸功能[5]。體外研究表明，VacA可使骨髓派生的肥大細(xì)胞釋放許多炎性因子，并且可能使宿主對 HP早期感染產(chǎn)生急性炎性反應(yīng)[6]。另外，一種細(xì)胞毒素相關(guān)的基因抗原(CagA)會(huì)影響細(xì)胞毒素的分泌，大部分的十二指腸潰瘍患者體內(nèi)分離的HP菌株均能產(chǎn)生CagA和VagA[7-8]。

3 HP感染的診斷

3．1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1999年，我國海南三亞專家共識會(huì)議形成了共識：HP感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)原則是“簡單、可靠、便于實(shí)施和推廣”，用敏感性和特異性高的試劑和方法進(jìn)行檢測，并依據(jù)各項(xiàng)檢測方法的特點(diǎn)來設(shè)立臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3．2 診斷方法

目前，HP感染的診斷大體可分為侵入性和非侵入性2類[9]。侵入性診斷法需使用胃鏡取黏膜(通常為胃竇)，行組織學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢查、細(xì)菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)。非侵入性診斷法包括14C或13C尿素呼吸試驗(yàn)和血清抗HP抗體檢測。

4 聯(lián)合用藥研究進(jìn)展

4．1 單一療法

治療HP的方法很多，首先被研究的是單一藥物療法。鉍鹽、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮等單一藥物治療，治療效果一般，根治率也較低，因此單一療法的應(yīng)用受到很大限制。袁迅玲等[10]探討了結(jié)節(jié)性胃炎患兒HP耐藥狀況，分別對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星和阿莫西林進(jìn)行了單一用藥考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性胃炎患兒HP對甲硝唑、克拉霉素的耐藥率較高，對左氧氟沙星和阿莫西林的耐藥率較低。

4．2 二聯(lián)療法

二聯(lián)療法是指同時(shí)應(yīng)用2種抗HP的藥物治療HP相關(guān)性胃病，但絕大多數(shù)治療方法根除率較低，達(dá)不到治療要求。因此，二聯(lián)療法不能作為治療HP感染的首選方案。對于二聯(lián)用藥，胡林豪[11]探討了用洛賽克聯(lián)合阿莫西林治療HP陽性慢性胃炎，該方法臨床療效顯著，安全性高，值得臨床推廣。其次，麥贊健[12]比較了左氧氟沙星、阿莫西林單用及2種藥物聯(lián)合使用對HP的防耐藥變異濃度、防耐藥變異濃度與最低抑菌濃度之比，證實(shí)該法可有效抑制HP的突變，降低HP繼發(fā)性耐藥性。此外，金濤[13]使用蘭索拉唑與阿莫西林二聯(lián)療法治療HP相關(guān)性十二指腸潰瘍，結(jié)果顯示該法有明顯療效，不良反應(yīng)少，有一定的推廣價(jià)值。

4．3 三聯(lián)療法

根治HP的研究報(bào)道中，以三聯(lián)療法居多。其中，以1種質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為基礎(chǔ)外加2種抗生素的三聯(lián)療法是近年來對HP治療的一大進(jìn)展，已受到廣泛關(guān)注和臨床認(rèn)可。

1910年，Schwartz提出“無酸無潰瘍”的學(xué)說，指出防治消化性潰瘍的主要措施是抑制胃酸分泌和根除HP。奧美拉唑?yàn)榈?代的PPI，抑酸作用強(qiáng)，特異性高，持續(xù)時(shí)間長久。陳可喜[14]選用了奧美拉唑加左氧氟沙星與阿莫西林2種抗生素聯(lián)合的三聯(lián)療法，研究抗HP的臨床療效，收集了80例HP感染的消化性潰瘍患者，隨機(jī)分為兩組。治療組予奧美拉唑、左氧氟沙星、阿莫西林聯(lián)合用藥；對照組予奧美拉唑、克拉霉素、甲硝唑聯(lián)合用藥。結(jié)果顯示，治療組治愈率91．25%，不良反應(yīng)率5．00%，HP根除率89%；對照組治愈率85．00%，不良反應(yīng)率15．00%，HP根除率78．00%。研究結(jié)果表明，奧美拉唑加左氧氟沙星與阿莫西林2種抗生素聯(lián)合的三聯(lián)療法治療消化性潰瘍效果明顯，不僅不良反應(yīng)小，且有著較高的HP根除率。

近些年來，國外常用的抗HP方案之一是PPI＋硝咪唑類(甲硝唑或替硝唑)＋克拉霉素。Bazzoli等[15-16]在此基礎(chǔ)上推出低劑量、短程三聯(lián)療法方案，即奧美拉唑20 mg＋克拉霉素250 mg＋替硝唑500 mg，每天2次，療程7 d。該方案雖HP的根除率高，但醫(yī)療費(fèi)用昂貴，且也有一定的不良反應(yīng)[17-18]。

為了探討根除率較高、價(jià)廉、安全實(shí)用的HP根除方案，鄭松柏等[19]設(shè)計(jì)了新的低劑量、短程三聯(lián)療法方案，將患者隨機(jī)分為3組，A組使用Bazzoli方案，B組聯(lián)合奧美拉唑、阿莫西林和呋喃唑酮，C組使用蘭索拉唑加阿莫西林和呋喃唑酮?？笻P治療結(jié)束1個(gè)月后，進(jìn)行HP檢測及胃鏡復(fù)查。研究結(jié)果表明，A，B，C組的HP根除率和愈合率均相近，但B組、C組患者抗HP費(fèi)用較低，且不良反應(yīng)較少，幾乎無HP耐藥性。因此，B和C 2種方案是適合我國國情、根除率較高、安全實(shí)用的HP根除方案，值得臨床推廣。

以奧美拉唑?yàn)榇淼牡?代PPI治療對HP的根除率高且安全性好，但臨床療效不穩(wěn)定，癥狀改善的時(shí)間較長，存在一定的缺陷[20]。雷貝拉唑是繼奧美拉唑之后的第2代PPI，相比其他PPI的療效更好，且對癥狀的緩解更快[21]。

目前，三聯(lián)療法中臨床所用的PPI，除了常用的奧美拉唑和雷貝拉唑，還有蘭索拉唑和泮托拉唑。理想的根除HP方案標(biāo)準(zhǔn)一般是：根除率超過90%；療程以7～15 d為宜；無嚴(yán)重毒副作用；HP耐藥發(fā)生率低；價(jià)格較便宜；患者依從性好[22]。HP治療中的依從性問題，很大程度上與患者服用抗生素的胃腸道反應(yīng)及藥物費(fèi)用較大有關(guān)聯(lián)。

抗HP的三聯(lián)療法除了以PPI為基礎(chǔ)、加上2種抗生素的組合，還有以鉍劑為主、外加2種抗生素的聯(lián)合方案。鉍劑的主要藥物有膠體果膠鉍、枸櫞酸鉍鉀、復(fù)方鋁酸鉍顆粒等。雷向前[23]研究了鉍劑為主的短程三聯(lián)療法根除HP的效果，并與非鉍劑三聯(lián)療法進(jìn)行了對比分析。選取了106例消化性潰瘍患者，將其隨機(jī)分為兩組，觀察組服用膠體果膠鉍、呋喃唑酮外加奧美拉唑，對照組則服用奧美拉唑、阿莫西林與甲硝唑。研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組HP根除率對比無顯著性差異，說明2種短程三聯(lián)方案治療HP感染相關(guān)的消化性潰瘍，對HP的根除效果基本相近，不良反應(yīng)都較少，且鉍劑三聯(lián)方案可不受青霉素過敏的限制。

4．4 四聯(lián)療法

四聯(lián)療法是較常用的有效療法，為PPI加鉍劑加2種抗生素。梁汝堅(jiān)等[24]評估了PPI聯(lián)合“三聯(lián)”(枸櫞酸鉍鉀、替硝唑、克拉霉素)對HP根除治療的臨床效果，結(jié)果表明，泮托拉唑與奧美拉唑的HP根除率和潰瘍愈合率臨床療效相當(dāng)，提示以PPI為基礎(chǔ)的“四聯(lián)療法”在抗HP中療效滿意，值得推廣。

5 結(jié)語

HP是慢性活動(dòng)性胃炎的重要病因，對消化性潰瘍，尤其是十二指腸潰瘍的發(fā)病中都起重要作用，與非潰瘍性消化不良和胃癌也有一定的關(guān)系，也與HP誘導(dǎo)的胃炎和黏膜主要功能結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。HP的感染率和胃炎的發(fā)病率隨著人們年齡的增長而升高，且一旦被HP感染，則可能成為該菌的終生攜帶者。HP的傳播主要是人與人之間通過口-糞-口途徑傳播，也可能通過家庭成員之間的親密接觸和內(nèi)窺鏡檢查傳播。影響HP傳播的因素可能與文化、人種及生活條件有關(guān)。由HP感染所引起的疾病種類與感染的年齡可知，細(xì)菌因子、遺傳因素與環(huán)境條件有關(guān)，首次感染HP病毒的年齡較早的人群，胃癌發(fā)病率也高。

HP在體外對多種抗生素敏感，但在人體內(nèi)的效果并不盡人意，建議的用藥方案是聯(lián)合用藥。單獨(dú)應(yīng)用秘劑或抗生素的療效不佳，阿莫西林或鉍劑單獨(dú)治療HP感染根治率不超過15%～20%；二聯(lián)用藥非常具有吸引力，1種秘劑與1種抗生素(阿莫西林或克拉霉素)聯(lián)用治療HP根治率達(dá)40%～60%；三聯(lián)用藥是迄今報(bào)道最好的治療措施，鉍劑＋四環(huán)素或阿莫西林＋咪唑類衍生物(甲硝唑或替硝唑）聯(lián)用HP根治率可達(dá)90%，但這一方案服藥較多，患者常不合作，菌株對咪唑類藥物的敏感性也影響療效；四聯(lián)用藥是指秘劑＋四環(huán)素或阿莫西林十甲硝唑＋PPI聯(lián)用，其療效較經(jīng)典的三聯(lián)用藥大為提高，平均HP根治率達(dá)95%。因此，聯(lián)合用藥防御、根除HP感染值得臨床推廣。

[1]Marshall BJ，Royce H，Annear DI，et al．Original isolation of Campylobacter pyloridis from human gastric mucos[J]．Microbios Letters，1984（25）：83-88．

[2]Goodwin CS，Armstrong JA，Chi lvers T，et al．Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen．．nov．a(chǎn)s Helicobacter comb．Nov．a(chǎn)nd Helicobacter mustelae comb．Nov．respectively[J]．Int J Syst Bacteriol，1989，39（4）:397-405．

[3]孟紅旗，金 琳 ．幽門螺桿菌的研究現(xiàn)狀[J]．醫(yī)學(xué)綜述，1995，1(6)：243．

[4]姚光弼，蕭樹東，李 石，等．幽門螺桿菌專題筆談[J]．中華消化雜志，1995，15(增刊):56．

[5]王美芬，黃永坤，李海林．幽門螺桿菌致病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)綜述，2006，12（8）：468-471．

[6]Supajatura V，U shio H，Wada A，et al．Cutting edge：VacA，a vaculatingcytotox in of Helicobacter pylor，idirectinglyactivatiesmast cells form gration and production of proinflammatory cytokines[J]．J Immunol 2002，168（6）:2 603-2 607．

[7]巫協(xié)寧．幽門螺桿菌和上消化道疾病的關(guān)系[J]．臨床內(nèi)科雜志，1996，13(2):4-6．

[8]Audibert C，Burucoa C，Janvier B，et al．Implication of the structure of the Helicobacter pylori cag pathogenicity is land in induction of interleu secretion[J]．Infect lmmun，2001，69（3）:1 625-1 629．

[9]Sarosiek J．Gastroduodenal mucus gel thickness in patients with Helicobacter pylori[J]．Am J gastioenterol，1991，86（6）：729．

[10]袁迅玲．結(jié)節(jié)性胃炎患兒幽門螺桿菌耐藥狀況研究[J]．中華臨床醫(yī)師雜志，2015，9(6):1 044-1 046．

[11]胡林豪．用洛賽克聯(lián)合阿莫西林治療幽門螺桿菌陽性慢性胃炎的療效觀察[J]．當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014，12(20):260．

[12]麥贊健．左氧氟沙星、阿莫西林單用及聯(lián)合用藥對幽門螺桿菌的防耐藥變異濃度研究[J]．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(10):35．

[13]金 濤．觀察蘭索拉唑與阿莫西林治療幽門螺桿菌相關(guān)性十二指腸潰瘍療效[J]．齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，36(1): 59-60．

[14]陳可喜．奧美拉唑、左氧氟沙星、阿莫西林聯(lián)合抗幽門螺桿菌 80例[J]．安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，11（2）：46-47．

[15]Bazzoli F，Zagari RM，F(xiàn)ossi S，et al．Efficacy and tolerabilit y of a short term low dose triple therapy for eradication of helicobact pylori[J]．American Journal of Gastroenterology，1993，89(8): 1 364．

[16]Bazzoli F，Zangari RM，F(xiàn)ossi S，et al．Short-term，low dose triplet therapy for eradication of helicobacter pylori[J]．Eur J Gastroenterology＆Hepatology，1994，6(9):773-777．

[17]Ling TKW，Cheng AFB，Sung JJY，et al．An increase in helicobacter pylori strains resistant to metronidazole:a five-year study[J]．Heli Cobatcer，1996，1（1）:57-61．

[18]Vakil N，Hahn B，McSorley D，et al．Clarithromycin-resistanthelicobacter pylori in patient with duodenal ulcer in the United States[J]．Am J Gastroenterol，1998，93(9)：1 432．

[19]鄭松柏，曹秀英，項(xiàng) 平，等．奧美拉唑或蘭索拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮短程三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌[J]．臨床消化病雜志，2000，12（3）：111-113．

[20]Tytgat GN．Shortcomings of the first-generation protonpump inhibitors[J]．Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13(Suppl 1): S29-S33．

[21]Gardner JD，PerdomoC，Sloan S，et al．Integrated acidity and rabepmzole pharmacology[J]．Aliment Pharmacol Ther，2002，16(3):455-464．

[22]張萬岱，蕭樹東，胡伏蓮，等．幽門螺桿菌共識意見[J]．中華消化雜志，2004，24(2):126-127．

[23]雷向前．短程鉍劑三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的臨床效果觀察[J]．吉林醫(yī)學(xué)，2014，35（27）：6 014-6 015．

[24]梁汝堅(jiān)，梁若玲．以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法抗幽門螺旋桿菌療效觀察[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2008，29(6):1 039-1 040．

Research Progress of Combination Treatment in Helicobacter Pylori Eradication

Wang Shanchun1,Li Yi2
(1．CTTQ Pharmaceutical Group Co．,Ltd．,Nanjing,Jiangsu,China 210000; 2．Lianyungang First People′s Hospital,Lianyungang,Jiangsu,China 222002)

Helicobacter pylori(HP)is closely related to gastric cancer,and is an important factor of infecting chronic gastritis and peptic ulcer．Helicobacter pylori has been listed as a ClassⅠcarcinogen by World Health Organization IARC．However,the gastric inflammation caused by Helicobacter pylori,as well as the malignant transformation mechanism of persistent inflammation of HP need study further．This paper briefly introduces the spread,pathogenesis and other basic information of Helicobacter pylori,describes the combination therapy of eradicating HP in detail．People all over the world have commonly infected with HP,especially in our country,most of the people have been infected with HP．Therefore,there is a urgent need to explore an ideal treatment for HP infection,which is of great significance．The common drugs for HP infection are divided into single drug and combined drugs,which are triple therapy and quadruple therapy based．Bigeminy therapy is a combine of proton pump inhibitors(PPIs)and amoxicillin．Triple therapy is either bismuth based,with 2 antibiotics,or PPIs with bismuth and 2 antibiotics．Quadruple therapy consists of PPIs,bismuth and 2 antibiotics．This article summarizes these commonly used treatments in recent years,and analyzes the advantages and disadvantages of them．

Helicobacter pylori;pathogenesis;combination therapy;eradication treatment;progress

R975＋．6

A

1006－4931(2016)11－0004－04

王善春（1967-），男，高級工程師，主要從事醫(yī)藥生產(chǎn)管理工作，（電話）0518-85804002（電子信箱）wsc＠cttq．com。

2016－01－10；

2016－02－20)

國家科技重大專項(xiàng)子任務(wù)，項(xiàng)目編號：2014ZX09201001006003，2013ZX09201006。