魏玉梅，王崢業(yè)　(江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校，江蘇徐州 221116)

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嘧苯胺磺隆水分散粒劑配方篩選研究

魏玉梅，王崢業(yè)(江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校，江蘇徐州 221116)

水分散粒劑(簡(jiǎn)稱WDG或WG)是20世紀(jì)80年代初期在可濕性粉劑(WP)和懸浮劑(SC)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種農(nóng)藥新劑型，是由農(nóng)藥有效成分、各種助劑和填料經(jīng)混合、粉碎和造粒工藝而制成的一種粒狀制劑，被認(rèn)為是21世紀(jì)最具發(fā)展前景的劑型之一[1-2]。嘧苯胺磺隆是意大利Isagro公司開發(fā)的磺酰脲類除草劑，2009年1月在我國(guó)首次取得農(nóng)藥臨時(shí)登記。該藥通過(guò)抑制雜草的乙酰乳酸合成酶(ALS)，阻止植物的支鏈氨基酸的合成，從而阻止雜草蛋白質(zhì)的合成，使雜草細(xì)胞分裂停止，最后致使雜草枯死。水分散粒劑的制備方法同顆粒劑的制備方法，筆者研究了采用濕法制粒中的擠壓制粒法制備嘧苯胺磺隆水分散粒劑的配方組成，旨在為嘧苯胺磺隆水分散粒劑的開發(fā)提供理論依據(jù)。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1藥劑與試劑。嘧苯胺磺隆(99%)，意大利意賽格公司(Isagro)產(chǎn)品；亞甲基二萘磺酸鈉(NNO)，江西斯莫生物化學(xué)有限公司產(chǎn)品；十二烷基硫酸鈉K12，河南鄭州市鼎昌化工原料有限公司產(chǎn)品；烷基酚聚氧乙烯醚(NP-10)，河北邢臺(tái)藍(lán)星助劑廠產(chǎn)品；烷基萘磺酸鹽(Morwet EFW)、烷基芳基磺酸鈉(Morwet 3028)、縮聚萘磺酸鹽(Morwet D-425)均為阿克蘇諾貝爾公司產(chǎn)品；磺酸鹽類潤(rùn)濕劑RS、聚羧酸鹽類分散劑5050，均為江蘇南京若恩公司產(chǎn)品；木質(zhì)素磺酸鈉，山東省青州市東陽(yáng)化工廠產(chǎn)品；玉米淀粉，山東濰坊盛泰藥業(yè)有限公司產(chǎn)品；膨潤(rùn)土，河南信陽(yáng)市科農(nóng)膨潤(rùn)土有限公司產(chǎn)品；硅藻土，浙江嵊州市華東硅藻土制品有限公司；高嶺土、蒙脫土，均為河北靈壽縣興源礦物粉體加工廠產(chǎn)品；羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)，均為上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司產(chǎn)品；海藻酸鈉，山東青島黃海生物制藥有限責(zé)任公司產(chǎn)品；無(wú)水硫酸鈉，江蘇淮安市井元科技有限公司；糊精，四川成都宏博實(shí)業(yè)有限公司產(chǎn)品。

1.1.2儀器。槽型混合機(jī)、搖擺式顆粒機(jī)均為上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司產(chǎn)品；熱風(fēng)循環(huán)烘箱，江蘇常州邁步干燥設(shè)備有限公司產(chǎn)品；振動(dòng)篩，河南新鄉(xiāng)倍特機(jī)械設(shè)備有限公司產(chǎn)品；電子天平，上海精科儀器有限公司產(chǎn)品；燒杯、量筒等玻璃儀器。

1.2方法

1.2.1制粒方法。將嘧苯胺磺隆原藥和固體輔料分別用流能磨粉碎，過(guò)200目篩，按處方量將原藥和潤(rùn)濕劑、分散劑、填充劑、崩解劑用槽型混合機(jī)混合均勻，加潤(rùn)濕劑或粘合劑攪拌制成軟材，選擇合適篩網(wǎng)用搖擺式顆粒機(jī)制成濕顆粒，用熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥即得。

1.2.1.1填充劑的篩選。以玉米淀粉、膨潤(rùn)土、硅藻土、高嶺土為篩選對(duì)象，將上述填充劑各40 g分別與嘧苯胺磺隆原藥60 g加水捏合，用搖擺式顆粒機(jī)擠壓制粒，熱風(fēng)循環(huán)烘箱60 ℃以下干燥，篩分后取樣，測(cè)定潤(rùn)濕性、懸浮率、分散性、崩解時(shí)間等指標(biāo)。

1.2.1.2潤(rùn)濕劑的篩選。農(nóng)藥水分散粒劑常用的潤(rùn)濕劑有十二烷基硫酸鈉K12、烷基萘磺酸鹽(Morwet EFW)、烷基芳基磺酸鈉(Morwet 3028)、磺酸鹽類潤(rùn)濕劑RS、烷基酚聚氧乙烯醚(NP-10)等。將以上潤(rùn)濕劑分別以0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%的用量和膨潤(rùn)土及60 g嘧苯胺磺隆捏合制粒，采用刻度量筒法測(cè)定顆粒樣品的潤(rùn)濕性。

1.2.1.3分散劑的篩選。常用的分散劑有亞甲基二萘磺酸鈉(NNO)、縮聚萘磺酸鹽(Morwet D-425)、聚羧酸鹽類分散劑5050、木質(zhì)素磺酸鈉等。將以上分散劑以固定用量6.0%與60 g嘧苯胺磺隆原藥和已經(jīng)確定的填充劑、潤(rùn)濕劑混合制粒，取樣測(cè)定潤(rùn)濕性、懸浮率、崩解時(shí)間。

1.2.1.4粘合劑的篩選。常用的粘合劑有淀粉漿、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)漿、羥丙基甲基纖維素(HPMC)漿、糊精漿、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)漿等。先將60 g嘧苯胺磺隆原藥和篩選出的潤(rùn)濕劑、分散劑、填充劑(補(bǔ)足100%)用槽型混合機(jī)混合均勻，然后按照重量分成5份，分別加10.0%的淀粉漿、2.0%的CMC-Na漿、 4.0%的HPMC漿、10.0%的糊精漿、4.0%的PVP漿制粒，考察顆粒的成型情況(以用食指輕壓從搖擺式顆粒機(jī)篩網(wǎng)下落自然堆積成的物料頂端，觀察壓面情況，如壓面仍為粉或細(xì)粒，繼續(xù)返回加粘合劑攪拌均勻后再取樣，直到壓面出現(xiàn)大量與篩網(wǎng)孔徑大小相符的顆粒時(shí)作為成型的判斷依據(jù))。各粘合劑的用量為10%的淀粉漿0.42份、2%的CMC-Na漿0.27份、4%的HPMC漿0.31份、10%的糊精漿0.36份、4%的PVP漿0.28份。將不同粘合劑制得的顆粒干燥過(guò)篩，取樣測(cè)定顆粒的強(qiáng)度和崩解時(shí)間。

1.2.1.5崩解劑的篩選。常用的崩解劑有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、海藻酸鈉、無(wú)水硫酸鈉、蒙脫土等。將以上崩解劑分別按照0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%的用量與篩選出的潤(rùn)濕劑、分散劑、填充劑、粘合劑和60 g嘧苯胺磺隆原藥捏合制粒，測(cè)定顆粒樣品的崩解時(shí)間。

1.2.2潤(rùn)濕性測(cè)定。采用刻度量筒法(國(guó)際農(nóng)藥分析協(xié)作委員會(huì)MT53.3)。在500 ml量筒中加入498 ml水，稱取顆粒樣品1.0 g，迅速倒入量筒中，靜置并立刻計(jì)時(shí)，以99%的測(cè)試樣品下沉到量筒底部所需的時(shí)間(精確到秒)為該樣品的潤(rùn)濕時(shí)間。

1.2.3懸浮率測(cè)定。參照農(nóng)藥懸浮率測(cè)定方法(GB/T14825-2006)，稱取(精確至0.1 mg)適量樣品放入200 ml燒杯中，加(30±1)℃的標(biāo)準(zhǔn)硬水50 ml，用手勻速(轉(zhuǎn)速約為120次/min)圓周搖蕩2 min后，放置在30 ℃的水浴中4 min，然后轉(zhuǎn)移至250 ml具塞量筒中，燒杯壁殘留用(30±2)℃的標(biāo)準(zhǔn)硬水洗至量筒中，定容至250 ml并加塞。以量筒底部為軸心，將量筒在1 min內(nèi)上下顛倒翻轉(zhuǎn)30次，打開塞子，在恒溫水浴槽中靜置30 min，最后用水沖真空泵，在10～15 s內(nèi)移出量筒上部的225 ml懸浮液，將底部剩余的25 ml懸浮液抽濾，將濾紙置于培養(yǎng)皿上，干燥至恒重，稱重殘余物質(zhì)。計(jì)算懸浮率，一般懸浮液的懸浮率標(biāo)準(zhǔn)≥70%[3]。

W=(m1-m2)/m1×10/9×100

式中，W為制劑樣品懸浮率；m1為配制懸浮液所取樣品有效成分質(zhì)量(g)；m2為量筒底部25 ml懸浮液中樣品有效成分含量(g)。

1.2.4崩解時(shí)間測(cè)定。在25 ℃下，向100 ml具塞量筒中加入90 ml蒸餾水，稱取待測(cè)顆粒樣品0.5 g，迅速倒入量筒中，塞好筒塞，以量筒中部為軸心，以8 r/min的速度旋轉(zhuǎn)量筒并計(jì)時(shí)，同時(shí)觀察顆粒的崩解情況，直至顆粒全部崩解，停止旋轉(zhuǎn)，所需時(shí)間即為顆粒樣品的崩解時(shí)間，一般要求不大于3 min。

1.2.5分散性測(cè)定。采用量筒混合法，以顛倒次數(shù)判斷樣品分散性的優(yōu)劣。向100 ml具塞刻度量筒中加入98 ml去離子水，稱2.0 g樣品加入量筒。將量筒顛倒10次，每次2 s，靜置并記錄30、60 min時(shí)沉積物體積。60 min后顛倒10次使之完全再分散，靜置24 h；24 h后顛倒量筒，記錄使沉積物再分散而顛倒的次數(shù)。顛倒次數(shù)低于10者通常認(rèn)為合格。

1.2.6熱貯穩(wěn)定性測(cè)定。采用國(guó)際農(nóng)藥分析協(xié)作委員會(huì)MT46.1.1方法。取6批(每批約20 g)顆粒樣品分別置于50 ml玻璃安瓿中，在(54±2)℃下貯存14 d，測(cè)定有效成分分解率(有效成分分解率一般小于10%)、懸浮率、崩解時(shí)間等指標(biāo)。

2結(jié)果與分析

2.1填充劑的篩選有效成分含量較低的固體農(nóng)藥劑型中，常需要加入一定量的填充劑來(lái)增加藥物的重量或體積，便于加工成型。由表1可知，膨潤(rùn)土潤(rùn)濕性不及硅藻土，但是由于其遇水后體積可膨脹至自身體積的20～30倍，所以崩解性相對(duì)較好，分散性和懸浮率兩項(xiàng)結(jié)果也占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。因此，選取膨潤(rùn)土為嘧苯胺磺隆水分散粒劑的填充劑，用量在其他組分量確定后，補(bǔ)足100%即可。

表1　填充劑品種對(duì)性能的影響

2.2潤(rùn)濕劑的篩選潤(rùn)濕劑一方面可促使水分散粒劑被水潤(rùn)濕，并滲透到顆粒內(nèi)部，加速顆粒的崩解，另一方面可以減小藥液的表面張力，增加藥液在植物表面的潤(rùn)濕性，提高生物利用度。由圖1可知，不同濃度的潤(rùn)濕劑K12與原藥嘧苯胺磺隆和填充劑膨潤(rùn)土配伍后，制備的顆粒的潤(rùn)濕時(shí)間均低于其他品種，說(shuō)明K12的潤(rùn)濕性最好，該結(jié)果與K12是優(yōu)良的親水性表面活性劑的性質(zhì)相一致。另外，K12在含量為2.0%時(shí)，制備顆粒的潤(rùn)濕時(shí)間最小，即潤(rùn)濕性最好。因此，選擇K12作為嘧苯胺磺隆水分散粒劑的潤(rùn)濕劑，用量為2.0%。

由圖1還可看出，5種潤(rùn)濕劑的潤(rùn)濕時(shí)間均隨著含量的增加而減小，但當(dāng)含量增加到一定程度后，其潤(rùn)濕時(shí)間基本不再減小。其原因可能是所選潤(rùn)濕劑均為表面活性劑，表面活性劑靠減小表面張力來(lái)改善潤(rùn)濕性，但如果表面活性劑的濃度小于其臨界膠團(tuán)濃度時(shí)，其減小表面張力的作用比較明顯，并且隨著濃度的增加，表面張力越小，潤(rùn)濕性越好，當(dāng)表面活性劑的濃度增加到高于其臨界膠團(tuán)濃度時(shí)，其降低表面張力的作用就很微弱了，潤(rùn)濕性也幾乎不再減小。

2.3分散劑的篩選農(nóng)藥水分散粒劑中常將潤(rùn)濕劑和分散劑配合使用，使農(nóng)藥在使用前加水后具有良好的潤(rùn)濕、分散、懸浮性能。由表2可知，4種分散劑的潤(rùn)濕時(shí)間差別不大，NNO和木質(zhì)素磺酸鈉相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，均為7 s；崩解時(shí)間同樣是該2個(gè)品種相對(duì)較好，其中木質(zhì)素磺酸鈉的崩解時(shí)間最短；懸浮率NNO表現(xiàn)最好，達(dá)到87.2%。分散劑的主要作用是促進(jìn)分散和懸浮，因此，選擇潤(rùn)濕時(shí)間和懸浮率占優(yōu)、崩解時(shí)間相對(duì)占優(yōu)的NNO作為嘧苯胺磺隆水分散粒劑的分散劑。

表2　分散劑品種對(duì)性能的影響

分散劑的主要作用是促使崩解后的微粒分散懸浮在水中，所以在確定分散劑的用量時(shí)，只需考察顆粒樣品的懸浮率即可。將NNO以1.0%、2.0%、3%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%的用量與60 g嘧苯胺磺隆原藥、潤(rùn)濕劑K12、填充劑膨潤(rùn)土(加到100%)混合制粒，取樣測(cè)定樣品顆粒的懸浮率。由圖2可知，隨著NNO用量的增加，懸浮率呈增加趨勢(shì)，當(dāng)NNO的用量達(dá)到4.0%時(shí)，懸浮率增加到最大值(87.3%)，此后再增加用量，懸浮率也幾乎不再變化，說(shuō)明4.0%為NNO在嘧苯胺磺隆水分散粒劑中的最佳用量。

2.4粘合劑的篩選粘合劑可改善物料的粘結(jié)性能，促使顆粒擠壓成型并有適當(dāng)?shù)挠捕?，在貯存運(yùn)輸過(guò)程中仍能保持原樣。由表3可知，用淀粉漿做粘合劑時(shí)，制得顆粒的崩解時(shí)間最短，顆粒強(qiáng)度雖然不及其他4種粘合劑，但仍能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，因此選擇10%的淀粉漿作為嘧苯胺磺隆水分散粒劑的粘合劑，用量為0.42∶1.00。

表3　粘合劑品種對(duì)性能的影響

2.5崩解劑的篩選崩解劑可使水分散粒劑遇水后迅速崩解成微粒而均勻分散。由表4和圖3可知，L-HPC和CMS-Na的崩解作用在5種崩解劑中具有明顯優(yōu)勢(shì)，另外3種崩解作用較弱，其原因與各自的崩解機(jī)理有一定關(guān)系，L-HPC和CMS-Na主要靠吸水后自身體積膨脹而促使顆粒崩解，其中CMS-Na吸水后體積可膨脹到自身體積的200～300倍，是一種性能極其優(yōu)良的崩解劑。另外3種崩解劑因具有一定的吸水性，可以促使顆粒被水潤(rùn)濕而輔助崩解，自身體積雖然也會(huì)因吸水而膨脹，但作用不及L-HPC和CMS-Na明顯。試驗(yàn)過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，隨著崩解劑用量的增大，樣品藥液的黏度也增大，其原因可能是崩解劑除具有崩解作用之外，溶解后還具有一定的粘性，濃度越大，粘性越強(qiáng)。增加黏度雖然可以減小藥液中微粒的沉降速度，但是黏度過(guò)大，會(huì)使顆粒的分散速度降低，并且給噴霧造成一定影響。

表4　不同崩解劑及其用量對(duì)崩解時(shí)間的影響

崩解性能最好的CMS-Na在含量為4.0%、5.0%、6.0%時(shí)，顆粒的崩解時(shí)間相差不大，分別為84、82、80 s。為確定最終崩解劑的用量，試驗(yàn)又繼續(xù)測(cè)定了以上3個(gè)含量的顆粒樣品的分散性，并進(jìn)行了噴霧試驗(yàn)。由表5可知，4.0%含量的

表5　不同含量的CMS-Na對(duì)分散性和噴霧的影響

CMS-Na分散性和噴霧效果均較好；5.0%含量時(shí)，分散性稍有增加，但噴霧效果仍為優(yōu)；6.0%含量時(shí)，分散性達(dá)到了8次，噴霧效果下降。綜合考慮崩解時(shí)間、分散性、噴霧效果等因素，選擇CMS-Na的用量為5.0%。

2.6熱貯穩(wěn)定性由表6可知，試驗(yàn)研制的60%嘧苯胺磺隆水分散粒劑在熱貯前后除原藥含量有所降低之外，其他指標(biāo)均無(wú)明顯變化，熱貯后，其潤(rùn)濕性在7 s左右，懸浮率在87%以上，崩解時(shí)間小于3 min，熱貯分解率小于10%，均符合國(guó)家有關(guān)農(nóng)藥水分散粒劑的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)。

表6　熱貯穩(wěn)定性結(jié)果與各性能

3結(jié)論

試驗(yàn)最終確定嘧苯胺磺隆水分散粒劑的配方為：嘧苯胺磺隆原藥60%、潤(rùn)濕劑K12 2%、分散劑NNO 4%、崩解劑CMS-Na 5%、填充劑膨潤(rùn)土補(bǔ)足100%，粘合劑為10%的淀粉漿(用量約為0.42∶1.00)。其制備工藝采用濕法制粒技術(shù)中的擠壓制粒法，先將配方量的原藥、潤(rùn)濕劑、分散劑、崩解劑、填充劑用槽型混合機(jī)混合均勻，然后加入粘合劑捏合制備軟材，然后用搖擺式顆粒機(jī)制粒，將制得的顆粒干燥、篩分后得到最終產(chǎn)品。產(chǎn)品經(jīng)熱貯穩(wěn)定性試驗(yàn)，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合國(guó)家有關(guān)水分散粒劑的規(guī)定。

參考文獻(xiàn)

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摘要[目的]探討嘧苯胺磺隆水分散粒劑的制備方法。[方法]研究采用濕法擠壓制粒法制備嘧苯胺磺隆水分散粒劑的配方組成。[結(jié)果]嘧苯胺磺隆水分散粒劑的配方組成為：嘧苯胺磺隆原藥60%，潤(rùn)濕劑為十二烷基硫酸鈉K12(用量為2%)，分散劑為亞甲基二萘磺酸鈉NNO(用量為4%)，崩解劑為羧甲基淀粉鈉CMS-Na(用量為5%)，填充劑為膨潤(rùn)土(補(bǔ)足100%)，粘合劑為10%的淀粉漿。制備工藝為：將配方量的除粘合劑之外的其他組分用槽型混合機(jī)混合均勻，加入粘合劑制軟材，用搖擺式顆粒機(jī)制粒，經(jīng)干燥、篩分后得到最終產(chǎn)品。制得產(chǎn)品經(jīng)熱貯穩(wěn)定性試驗(yàn)，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合國(guó)家有關(guān)水分散粒劑的規(guī)定。[結(jié)論]試驗(yàn)結(jié)果為嘧苯胺磺隆的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞嘧苯胺磺?。凰稚⒘?；配方篩選；濕法制粒

Study on the Recipe of Orthosulfamuron WDG

WEI Yu-mei, WANG Zheng-ye(Jiangsu Provincial Xuzhou Pharmaceutical Vocational College, Xuzhou, Jiangsu 221116)

Abstract[Objective] The aim was to explore the preparation of orthosulfamuron WDG. [Method] the recipe of orthosulfamuron WDG was studied by using wet-granulation technology. [Result] The recipe of orthosulfamuron WDG was as followed: 60% orthosulfamuron, 2% wetting agent K12, 4% dispersant NNO, 5% disintegrant CMS-Na, replenishing stuffing used bentonite clay to 100% and adhesive with 10% starch. The technological process included thoroughly blended recipe except adhesive using tank model mixing-machine, made humid soft materials with adhesive, made grands by using swing graulator. The ultimate products were obtained after being dried and screened. According to hot storage stability test, various quality indicators of the products met with the relevant provisions of WDG in China. [Conclusion] The study provides theoretical basis for further popularization and application of orthosulfamuron.

Key wordsOrthosulfamuron; Waterdispersible granule; Prescription screening; Wet-granulation

收稿日期2015-05-06

作者簡(jiǎn)介魏玉梅(1980- )，女，甘肅張掖人，講師，從事藥學(xué)研究。

中圖分類號(hào)S 482.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

文章編號(hào)0517-6611(2015)18-131-04