許惠惠 林愛芬 顏衛(wèi)華

317000臨海，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江省臺(tái)州醫(yī)院

HLA-G與病毒感染

許惠惠 林愛芬 顏衛(wèi)華

317000臨海，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江省臺(tái)州醫(yī)院

人類白細(xì)胞抗原-G（Human Leukocyte Antigen G，HLA-G）屬于非經(jīng)典的HLA-I類分子，最早發(fā)現(xiàn)表達(dá)在母胎界面的絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞。相對(duì)于經(jīng)典的HLA-I類分子，HLA-G具有獨(dú)特的啟動(dòng)子區(qū)域、基因多態(tài)性有限、嚴(yán)格的組織分布及遞呈抗原種類不多等特點(diǎn)［1］。近年來，免疫耐受分子HLA-G與病毒感染的關(guān)系得到了廣泛的研究，其基因多態(tài)性與病毒易感性相關(guān)，病毒感染可誘導(dǎo)HLA-G表達(dá)或刺激可溶性HLA-G、IL-10以及干擾素分泌等；形成多種免疫調(diào)控機(jī)制誘導(dǎo)病毒逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視及防御功能。本文就HLA-G在病毒感染中的研究進(jìn)展作一綜述。

Fund programs：Nationa1 Natura1 Science Foundation of China（31370920）；Hea1th Bureau of Zhejiang Province（2015KYB438）.

1 HLA-G分子結(jié)構(gòu)和受體

HLA-G基因是1987年由Geraghty等［2］首次發(fā)現(xiàn)并成功克隆，該基因全長6.0 kb，位于人染色體6p21.3；與HLA-E、HLA-F同屬于非經(jīng)典的HLA-I類分子。HLA-G基因結(jié)構(gòu)含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，其基因序列與經(jīng)典的HLA-I類（包括HLAA、-B和HLA-C）同源性高達(dá)86%。由于HLA-G基因第6號(hào)外顯子中存在一個(gè)終止密碼子，從而導(dǎo)致HLA-G抗原僅含6個(gè)氨基酸的短胞漿尾（RKKSSD）。HLA-G初始轉(zhuǎn)錄物經(jīng)選擇性剪接編碼產(chǎn)生7種異構(gòu)體，分別為HLA-G1～-G4四種膜結(jié)合型及HLA-G5～-G7三種可溶性抗原。此外，可溶性HLA-G1（shed HLA-G1，sHLA-G1）是由于蛋白酶水解膜結(jié)合型HLA-G1跨膜肽鏈脫落形成［3］。HLA-G抗原通過與其受體（ILT2、ILT4和KIR2DL4等）相互作用，一方面可直接發(fā)揮免疫抑制功能，如抑制NK細(xì)胞和CTL介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷活性，抑制B細(xì)胞分化和DC細(xì)胞成熟等；另一方面，可誘導(dǎo)產(chǎn)生Tr1細(xì)胞、DC-10等調(diào)節(jié)性細(xì)胞及 IL-10、TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子間接發(fā)揮長效的免疫抑制效應(yīng)［4］。

2 HLA-G基因多態(tài)性與病毒易感性

迄今，已發(fā)現(xiàn)50個(gè)HLA-G等位基因，僅可編碼16種氨基酸序列不同的HLA-G分子（http：//h1a. a11e1es.org/data/h1a-g.htm1）。不同種族人群HLA-G基因多態(tài)性對(duì)病毒易感性具有差異，如HLA-G?01：04：04等位基因增加了肯尼亞Pumwani地區(qū)女性性工作者HIV感染風(fēng)險(xiǎn)，HLA-G?01：01：01等位基因則相反［5］；HLA-G?01：01：08等位基因增加了非洲女性HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)，HLA-G?01：05N則相反［6］；但意大利東北部女性HLA-G?01：05N等位基因卻增加了HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)［7］。另外，HLA-G 14 bp插入和+3142G在非洲HIV感染者中具有較高的等位基因頻率，而同時(shí)感染HCV的非洲艾滋病患者中+14 bp/+14 bp基因型頻率較高［8］；津巴布韋HIV感染者中-14 bp/-14 bp基因型含病毒拷貝數(shù)較+14 bp/+14 bp基因型者顯著增加，CD4+T細(xì)胞數(shù)目較低，死亡率相對(duì)較高［9］。患艾滋病孕婦中+ 14 bp/+14 bp基因型與圍產(chǎn)期HIV病毒垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，HLA-G? 01：03等位基因在圍產(chǎn)期將HIV-1病毒垂直傳播至胎兒的幾率很低［10］，而HLA-G?01：01：02等位基因和+3187G SNP位點(diǎn)在圍產(chǎn)期將HIV-1病毒垂直傳播至胎兒的幾率顯著升高［11］。另有研究顯示，單獨(dú)+3010C SNP位點(diǎn)與HIV病毒垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但與14 bp缺失等位基因連鎖后，表現(xiàn)出對(duì)HIV病毒垂直傳播有保護(hù)作用［12］。

HLA-G基因型對(duì)不同種病毒易感性也存在差異。Martinetti等［13］研究指出-14 bp/-14 bp基因型和HLA-G?01：04：01（該等位基因14 bp缺失）孕婦在圍產(chǎn)期易發(fā)生HCV垂直傳播，而HLA-G?01：05N（該等位基因14 bp插入）則降低HCV垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)。HLA-G多態(tài)性也影響鐮狀細(xì)胞癥患者對(duì)HCV病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)，+3142C/C基因型可降低HCV感染率，由于+3142C等位基因可增加HLA-G分子表達(dá)，從而降低了病毒感染。HLA-G 3′UTR 14 bp多態(tài)性在韓國慢性HBV感染者和肝癌患者之間的基因頻率無顯著差異［14］；但與病毒DNA拷貝數(shù)密切相關(guān)［15-17］。研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎患者中 +14 bp/+14 bp基因型感染者血清中HBV病毒DNA拷貝數(shù)顯著高于-14 bp/-14 bp、+14 bp/-14 bp基因型［15］；但在hCMV感染者中的基因型分布卻剛好相反，中國兒童-14 bp/-14 bp基因型感染者尿液中hCMV病毒DNA拷貝數(shù)顯著高于+14 bp/+14 bp基因型；14 bp缺失等位基因?qū)CMV病毒易感［17］。

加拿大蒙特利爾人群中研究發(fā)現(xiàn)，HLA-G?01：01：02和HLA-G?01：01：08等位基因女性對(duì)致癌型HPV16易感，而HLA-G?01：01：02和HLA-G?01：03等位基因則增強(qiáng)了 HPV16持續(xù)性感染狀態(tài)［18］；除了性伴侶數(shù)目，HLA-G?01：01：03和HLAG?01：01：05等位基因易使加拿大女性處于長期的HPV多重感染［19］。另有研究發(fā)現(xiàn)14 bp插入，+ 1537C，HLA-G?01：01，HLA-G?01：04和HLA-G ?01：06等位基因與高度宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變和宮頸癌有關(guān)；而HLA-G 14 bp缺失和+3142C等位基因是具有保護(hù)功能的遺傳因子［20，21］。

3 病毒感染與HLA-G表達(dá)及其機(jī)制

3.1人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV） HIV-1感染者外周單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞均誘導(dǎo)HLA-G分子表達(dá)；HLA-G+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目增加，該細(xì)胞具有免疫抑制功能，與艾滋病疾病進(jìn)程相關(guān)［22］。同時(shí)，HIV-1感染者血漿中可溶性HLA-G（sHLA-G）含量較健康對(duì)照組顯著升高，sHLA-G通過ILT4受體抑制髓系樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力，并刺激炎性細(xì)胞因子的分泌［23］。AIDS患者通過高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（high1y active antiretrovira1 therapy，HAART）后，表達(dá)HLA-G的單核細(xì)胞數(shù)量明顯上升，停止治療后此類單核細(xì)胞數(shù)量逐漸減少［24］；而患者血清中sHLA-G含量經(jīng)抗病毒治療后卻顯著下降［25］。Rivero等［26］指出，AIDS患者經(jīng) HAART治療后，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）參與了單核細(xì)胞膜結(jié)合型HLA-G1抗原的表達(dá)調(diào)控，而病毒感染微環(huán)境因素（如蛋白酶大量分泌等）可導(dǎo)致HLA-G1抗原從細(xì)胞膜脫落形成可溶性HLA-G1（sHLA-G1），增加了可溶性HLA-G含量［25］。上述研究指出，sHLA-G血清學(xué)水平可作為檢測AIDS患者的病毒學(xué)應(yīng)答和免疫學(xué)重建的分子指標(biāo)。

HIV病毒編碼的Nef蛋白可選擇性與HLAI類抗原的胞漿尾結(jié)合，下調(diào)HLAI類分子在細(xì)胞膜表面表達(dá)；由于HLA-G短的胞漿尾，Nef蛋白不直接參與HLA-G蛋白表達(dá)［27］。但是，Nef蛋白可通過上調(diào)單核細(xì)胞表達(dá)IL-10，從而間接調(diào)控HLA-G表達(dá)，同時(shí)增加了血清sHLA-G分泌水平［28］。MicroRNA（如hsa-miR-148a、-148b、-152等）與 HLA-G基因的3′非翻譯區(qū)結(jié)合，形成沉默復(fù)合體并降解 HLA-G mRNA。分析HIV-1感染者miRNA表達(dá)譜的變化，找尋與HLA-G基因序列相結(jié)合的多態(tài)性位點(diǎn)，可控制艾滋病疾病進(jìn)程［29］。

3.2甲型流感病毒（influenza A viruses，IAV）在體外，通過多種IAV病毒感染肺泡上皮細(xì)胞系，首次發(fā)現(xiàn)HLA-G蛋白誘導(dǎo)性表達(dá)在肺泡細(xì)胞［30］。在體內(nèi)，sHLA-G在IAV感染者外周血清中的含量未見明顯變化；而HLA-G在甲型H1N1或季節(jié)性甲型H1N1感染者外周單核細(xì)胞、T細(xì)胞均誘導(dǎo)性表達(dá)上調(diào)；進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，甲型H1N1感染者外周的CD4+CD25+FoxP3+T（Treg）細(xì)胞中HLA-G表達(dá)上調(diào)［31］。因此，深入研究膜結(jié)合型HLA-G分子在Treg細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)的免疫學(xué)機(jī)制，對(duì)進(jìn)一步了解HLA-G在IAV病毒感染的生物學(xué)作用，具有重要意義。

3.3人巨細(xì)胞病毒（Human Cytomegalovirus，hCMV） 急性hCMV感染者外周單核細(xì)胞表面HLA-G蛋白以及血漿中sHLA-G、IL-10和IFN-γ表達(dá)水平均顯著增加［32］。病毒感染者體內(nèi)蛋白酶大量分泌，易使膜結(jié)合型 HLA-G1分子脫落形成sHLA-G1，而HLA-G1在IL-10細(xì)胞因子刺激下可誘導(dǎo)性表達(dá)，其表達(dá)水平與IL-10含量相關(guān)［33］。病毒感染上調(diào)細(xì)胞內(nèi)HLA-G表達(dá)，進(jìn)而遞呈hCMV pp65蛋白（UL83）抗原肽至細(xì)胞膜，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生pp65抗原特異性的CTL反應(yīng)，但由于HLA-G抗原的免疫耐受特性，致使CTL溶胞能力受限。由于HLA-G較短的胞漿尾，hCMV編碼的US2蛋白可下調(diào)膜結(jié)合型HLA-G表達(dá)，但不影響sHLA-G含量；US11蛋白不參與HLA-G表達(dá)調(diào)控。US3蛋白影響細(xì)胞內(nèi)HLA-G重鏈折疊，US6阻斷抗原提呈相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TAP）的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)過程，從而抑制HLA-G抗原遞呈過程［34］。

3.4乙型和丙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV；hepatitis C virus，HCV） 乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞［35］、肝臟組織的肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞［36］均誘導(dǎo)表達(dá)HLA-G蛋白；同時(shí)，患者血漿中sHLA-G含量較正常對(duì)照組顯著升高。進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者較急性患者外周血sHLA-G分泌水平高，但在疾病恢復(fù)期sHLA-G濃度可回到正常生理水平［37，38］。

丙型肝炎患者HCV感染的肝臟微環(huán)境中HLAG也誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)［39］，患者血漿中sHLA-G含量較正常對(duì)照組顯著升高，與血清中IL-10和IFN-γ分泌水平成正相關(guān)［40，41］；患者的肥大細(xì)胞具有表達(dá)HLA-G和分泌IL-10或I型干擾素的功能，且HLAG+肥大細(xì)胞的數(shù)目與肝臟組織的纖維化面積相關(guān)［42］。HLA-G、IL-10等免疫調(diào)節(jié)分子釋放使Th1/ Th2平衡向Th2偏移，機(jī)體細(xì)胞免疫功能受抑制；通過Pegα-2α-IFN聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎，無應(yīng)答組患者血漿中sHLA-G、IL-10含量較應(yīng)答組和正常對(duì)照組顯著升高；結(jié)果顯示HLA-G和IL-10細(xì)胞因子在抗病毒治療過程發(fā)揮重要作用［41］。

3.5人乳頭瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV） 持續(xù)性感染HPV病毒是引起宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）和宮頸癌的主要病因，病毒感染誘導(dǎo)HLA-G表達(dá)上調(diào)可能是HPV病毒逃避宿主免疫監(jiān)視的有效機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)在宮頸組織中HLA-G表達(dá)量從宮頸癌前病變發(fā)展到癌變是循序漸進(jìn)的過程［43，44］。上述研究提示，宮頸癌前病變組織中的HLA-G可作為預(yù)測宮頸癌發(fā)生的一項(xiàng)診斷指標(biāo)。

巴西庫里提巴地區(qū)人群中研究HLA-G基因啟動(dòng)子的甲基化修飾與HPV病毒易感性以及宮頸組織病變進(jìn)程的關(guān)系，結(jié)果顯示HLA-G啟動(dòng)子區(qū)去甲基化在重度宮頸上皮內(nèi)瘤變CIN2/3組與輕度CIN1組差異不明顯。提示在宮頸癌發(fā)生過程HLA-G并非通過啟動(dòng)子去甲基化發(fā)揮免疫監(jiān)視［45］。

3.6腸病毒71型（Enterovirus 71，EV71） 腸道病毒71型（EV71），常引起兒童手足口病、病毒性咽峽炎、腦干腦炎（brain stem encepha1itis，BE）和肺水腫（pu1monary edema，PE）等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在EV71型病毒引起肺水腫患者外周血單核細(xì)胞上調(diào)表達(dá)HLA-G分子，血漿中sHLA-G、IL-10及IL-6分泌水平增加［46］。在EV71型病毒引起嚴(yán)重手足口病兒童中研究發(fā)現(xiàn)，患者外周血血漿中sHLA-G含量顯著增加［47］。

3.7其他病毒 通過病毒感染人神經(jīng)元細(xì)胞系后，發(fā)現(xiàn)狂犬病病毒（RABV）感染的細(xì)胞主要誘導(dǎo)HLA-G1分子表達(dá)，而單純皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）感染者主要誘導(dǎo)HLA-G3和HLA-G5表達(dá)，兩者均上調(diào)了培養(yǎng)液中IFN-β和IFN-γ細(xì)胞因子分泌增加，并誘導(dǎo)了鄰近未感染病毒的細(xì)胞激活了HLA-G蛋白的表達(dá)［48］。病毒感染機(jī)體可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)免疫耐受分子HLA-G表達(dá)或sHLA-G分泌，并改變感染微環(huán)境細(xì)胞因子表達(dá)譜，是病毒逃逸宿主免疫監(jiān)視的有效手段。因此，監(jiān)測HLA-G分子的表達(dá)情況有助于制定有效的抗病毒治療方案。

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Human 1eukocyte antigen-G（HLA-G）is a non-c1assica1 HLA c1ass I mo1ecu1e，characterized by 1ow DNA po1ymorphism and by its 1imited tissue distribution under norma1 physio1ogica1 conditions.Recent1y，HLA-G po1ymorphisms have now been reported to be invo1ved in vira1 infectious diseases；and the interference of vira1 proteins with HLA-G intrace11u1ar trafficking or IL-10，interferon secretion have been described to modu1ate HLA-G expression during infections.In this review，we summarize the features of HLA-G expression by type of infections detai1ing the state of know1edge for each pathogenic agent.

國家自然科學(xué)基金（31370920）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015KYB438）

顏衛(wèi)華，E-mai1：yanwhcom@yahoo.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.02.033

2015-01-13）