李波 陳霖 徐軍 李筱涵 朱劍功 李媛媛 李伯安 毛遠(yuǎn)麗

100853解放軍醫(yī)學(xué)院（李波、李筱涵、毛遠(yuǎn)麗）；解放軍第302醫(yī)院（陳霖、徐軍、朱劍功、李媛媛、李伯安）

血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物在原發(fā)性肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

李波 陳霖 徐軍 李筱涵 朱劍功 李媛媛 李伯安 毛遠(yuǎn)麗

100853解放軍醫(yī)學(xué)院（李波、李筱涵、毛遠(yuǎn)麗）；解放軍第302醫(yī)院（陳霖、徐軍、朱劍功、李媛媛、李伯安）

目的 探討原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物AFP、AFP-L3異質(zhì)體、AFP-L3/ AFP比值、GP73和部分常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)在患者術(shù)后復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值和動(dòng)態(tài)變化。方法 對(duì)36例HCC患者術(shù)后隨訪2年，檢測(cè)其在術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)三個(gè)時(shí)間段的血清學(xué)標(biāo)志物和血液學(xué)指標(biāo)濃度，采用Kap1an-Meier生存曲線、1og-rank檢驗(yàn)法和COX風(fēng)險(xiǎn)模型分析術(shù)前指標(biāo)對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，采用配對(duì)t檢驗(yàn)和Wi1coxon符號(hào)秩檢驗(yàn)比較上述指標(biāo)在患者術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)時(shí)的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果所有患者2年隨訪率為94.4%，中位生存期為10月，復(fù)發(fā)率為91.2%。經(jīng)Kap1an-Meier生存曲線和1og-rank單因素分析發(fā)現(xiàn)，僅有術(shù)前GP73濃度對(duì)患者術(shù)后復(fù)發(fā)具有預(yù)測(cè)價(jià)值（χ2=4.695，P=0.03），COX多因素分析發(fā)現(xiàn)AFP-L3、PT、PTA與患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間有關(guān)，是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。配對(duì)分析發(fā)現(xiàn)AFP、AFP-L3、GP73、TBIL、ALT共5項(xiàng)指標(biāo)在手術(shù)后會(huì)出現(xiàn)顯著改變（P＜0.05），AFP、AFP-L3、AFP-L3/AFP、GP73共4項(xiàng)指標(biāo)在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)出現(xiàn)顯著改變（P＜0.05）。結(jié)論 術(shù)前GP73水平可作為HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，AFP等血清學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)對(duì)HCC患者的手術(shù)療效評(píng)估具有一定的指導(dǎo)意義。

【主題詞】 原發(fā)性肝細(xì)胞癌；腫瘤標(biāo)志物；復(fù)發(fā)；風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

Fund program：The capita1 hea1th research and deve1opment of specia1（2014-2-5031）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatoce11u1ar carcinoma，HCC）是許多亞洲和非洲國(guó)家癌癥死亡的頭號(hào)殺手，據(jù)衛(wèi)生組織報(bào)道，每年全世界死于HCC的患者大約為60萬(wàn)人，而其中一半死亡病例發(fā)生在中國(guó)［1］。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是導(dǎo)致

HCC的主要高危因素［2］。在過(guò)去幾十年中，許多血清標(biāo)志物如甲胎蛋白（a1pha-feta1 protein，AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP varuants-L3，AFP-L3）及高爾基體蛋白73（go1gi protein-73，GP73）等HCC特異性血清學(xué)標(biāo)志物已成為臨床常規(guī)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展的診斷項(xiàng)目，但在腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值尚缺乏長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)的研究。本研究通過(guò)對(duì)隨訪2年的臨床病例數(shù)據(jù)分析，對(duì)AFP、AFP-L3和GP73等HCC特異性標(biāo)志物在患者手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)作用進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取2011年8月到2013年6月就診于解放軍第302醫(yī)院的HCC患者進(jìn)行隨訪和統(tǒng)計(jì)分析，依照《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南

（2015）》和《肝癌規(guī)范化診治指南（試行）》對(duì)患者進(jìn)行診斷，診斷結(jié)果通過(guò)肝組織活檢或核磁共振

（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確認(rèn)?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)為：①患者經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)診斷證實(shí)為HCC患者，且接受腫瘤切除或介入等侵入性治療；②患者具有明確的HBV或HCV感染史；③患者術(shù)后經(jīng)MRI檢測(cè)證實(shí)無(wú)活性病灶存在；④在針對(duì)腫瘤的侵入性治療后至隨訪結(jié)束期間未接收其他侵入性治療方案；⑤患者不伴隨其他嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病。

通過(guò)該方案，共計(jì)納入36例患者。該研究由解放軍第302醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所有患者均簽署書(shū)面知情同意。

1.2隨訪方案 所有患者在確定HCC診斷后均接受手術(shù)或介入治療，在手術(shù)進(jìn)行前1周內(nèi)和術(shù)后1周內(nèi)采集患者血液樣本進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，患者出院后進(jìn)行隨訪，隨訪期間如患者入院進(jìn)行復(fù)查則進(jìn)行腹部MRI檢測(cè)以確定腫瘤是否復(fù)發(fā)，同時(shí)采集血液樣本進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，如MRI提示腫瘤復(fù)發(fā)或患者在24個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)則隨訪終止，如患者在24個(gè)月隨訪日期結(jié)束后未取得聯(lián)系，則記錄為失訪。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 肝功能指標(biāo)血清白蛋白（a1bumin，ALB）、總膽紅素（tota1 bi1irubin，TBi1）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（a1anine aminotransferase，ALT）采用Beckman公司AU5800全自動(dòng)生化分析儀和配套試劑檢測(cè)。凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）和凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）采用SYSMEX公司CA7000全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)。血小板（p1ate1et，PLT）采用邁瑞公司BC-5800全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)。高爾基體蛋白73（GP73）和甲胎蛋白異質(zhì)體L3（AFP-L3）采用北京熱景生物技術(shù)有限公司試劑檢測(cè)。甲胎蛋白（AFP）采用羅氏公司cobase 601電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，隨訪數(shù)據(jù)應(yīng)用 Kap1an-Meier生存曲線描述，采用1og-rank檢驗(yàn)法進(jìn)行單因素分析，多因素分析采用COX風(fēng)險(xiǎn)模型。配對(duì)數(shù)據(jù)如組間差值符合正態(tài)分布則采用配對(duì)t檢驗(yàn)，否則采用Wi1coxon符號(hào)秩檢驗(yàn)，以P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果 36例患者獲得隨訪截至24個(gè)月，2例患者失訪，隨訪率為94.4%。其中3例患者在24個(gè)月的隨訪結(jié)束后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其余患者均經(jīng)MRI檢測(cè)出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為91.2%?；颊咧形粺o(wú)瘤生存期（disease-free surviva1，DFS）為10月，標(biāo)準(zhǔn)誤為 2.295月，95% 可信區(qū)間為 5.498～14.502月。

2.2血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物對(duì)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值 以血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的臨床參考值上限作為患者分組依據(jù)，其中AFP＞10 ng/m1、AFP-L3＞1.0 ng/m1、GP73＞150 ng/m1、AFP-L3/AFP＞0.05為陽(yáng)性組，根據(jù)術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)的結(jié)果將36例患者分為陽(yáng)性組和陰性組。Kap1an-Meier生存曲線和Log-rank組間比較顯示，GP73陽(yáng)性組與陰性組患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有明顯差異（χ2=4.695，P=0.03），AFP、AFP-L3、AFP-L3/AFP陽(yáng)性組和陰性組無(wú)顯著差異（圖1，表1）。將術(shù)前血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的結(jié)果和部分常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)納入多因素 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明AFP-L3、PT、PTA與患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間有關(guān)，是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（表2）。

A：AFP生存曲線；B：AFP-L3生存曲線；C：L3：AFP生存曲線；D：GP73生存曲線圖1　腫瘤標(biāo)志物血清水平與HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的累積生存曲線A：Surviva1 Curves of AFP；B：Surviva1 Curves of AFP-L3；C：Surviva1 Curves of L3：AFP；D：Surviva1 Curves of GP73Fig.1 Cumu1ative Surviva1 Curves of HCC Patients after surgery for serum tumor biomarkers 1eve1s and recurrence time

表1　血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物與HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間組間差異單因素分析Tab.1 Univariate ana1ysis of HCC Patients after surgery for serum tumor biomarkers 1eve1s and recurrence time

表2　影響HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的COX風(fēng)險(xiǎn)比例多因素分析Tab.2 Mu1tivariate ana1ysis by Cox proportiona1 hazard test of risk factors inf1uencing recurrence time of HCC patients after surgery

2.3血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物術(shù)后動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)分析

分別收集患者術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)時(shí)三個(gè)不同時(shí)段各項(xiàng)血清學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)數(shù)據(jù)，通過(guò)Wi1coxon符號(hào)秩檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)比較術(shù)前和術(shù)后以及術(shù)后和復(fù)發(fā)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)改變。結(jié)果顯示，AFP、AFP-L3、GP73、TBIL、ALT共5項(xiàng)指標(biāo)在手術(shù)后會(huì)出現(xiàn)顯著降低（P＜0.05），AFP、AFP-L3、AFP-L3/AFP、GP73 共4項(xiàng)指標(biāo)在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)出現(xiàn)顯著升高（P＜0.05）（表3，圖2）。

3 討論

鑒于AFP的靈敏度難以滿足臨床需求（39%～65%），而影像學(xué)和病理學(xué)檢查價(jià)格昂貴，患者依從性差，所以近年來(lái)對(duì)HCC診斷新標(biāo)志物的研究成為腫瘤診斷領(lǐng)域的熱點(diǎn)［3］。上述部分檢測(cè)項(xiàng)目已進(jìn)入臨床，例如GP73、AFP-L3、DCP等，這類標(biāo)志物檢測(cè)方法簡(jiǎn)單，適合于臨床大規(guī)模檢測(cè)，但其診斷價(jià)值與AFP相比尚無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，不過(guò)部分研究認(rèn)為，這些項(xiàng)目通過(guò)與AFP聯(lián)合檢測(cè)可形成互補(bǔ)，提高對(duì)HCC檢測(cè)的靈敏度與特異度。除此以外，基于血清蛋白指紋圖譜、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)核酸等新技術(shù)的誕生也為HCC腫瘤標(biāo)志物的研究提供了新的方向，但這類新技術(shù)在檢測(cè)成本和標(biāo)準(zhǔn)化方面還存在不足，因此成為真正的臨床檢測(cè)項(xiàng)目尚需時(shí)日［4］。

表3　HCC患者術(shù)后和復(fù)發(fā)血清學(xué)指標(biāo)濃度配對(duì)檢驗(yàn)比較Tab.3 The comparison of serum index of pre-operation，post-operation and recurrence data by matched-pair ana1ysis

A：AFP濃度變化趨勢(shì)；B：AFP-L3濃度變化趨勢(shì)；C：L3：AFP變化趨勢(shì)；D：GP73濃度變化趨勢(shì)；E：TBIL濃度變化趨勢(shì)；F：ALT濃度變化趨勢(shì)圖2　血清學(xué)指標(biāo)在HCC患者術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)時(shí)水平變化A：Changes of AFP 1eve1；B：Changes of of AFP-L3 1eve1；C：Changes of L3：AFP ratio；D：Changes of of GP73 1eve1；E：Changes of of TBIL 1eve1；F：Changes of of ALT 1eve1；Fig.2 The changes of serum index 1eve1s in pre-operation，post-operation and recurrence of HCC patients after surgery

對(duì)目前已廣泛應(yīng)用于臨床的血清學(xué)診斷標(biāo)志物目前已有很多文獻(xiàn)報(bào)道了其在HCC鑒別診斷和早期診斷中的價(jià)值［5-7］，但對(duì)這類指標(biāo)在術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后中的價(jià)值尚缺乏長(zhǎng)期的動(dòng)態(tài)隨訪研究。部分資料顯示AFP與HCC患者預(yù)后有關(guān)，術(shù)前AFP水平越高，預(yù)后越差。如Imamura等研究顯示AFP≥32 ng/m1是肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［8］。另外，文獻(xiàn)研究表明，腫瘤大小、病毒感染、是否多發(fā)及腫瘤浸潤(rùn)等因素也是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要影響因素［9］。本研究通過(guò)對(duì)部分HCC患者術(shù)后進(jìn)行了兩年的隨訪，對(duì)血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物在術(shù)后復(fù)發(fā)中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值和療效監(jiān)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了分析。根據(jù)患者術(shù)前的檢測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合患者術(shù)后復(fù)發(fā)的時(shí)間，采用 Kap1an-Meier生存曲線和Log-rank單因素分析，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前GP73濃度升高可顯著影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的時(shí)間，GP73陽(yáng)性組平均復(fù)發(fā)時(shí)間為8.6月，而陰性組為13.9月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.695，P= 0.03），表明術(shù)前GP73高表達(dá)是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，該結(jié)果與Liyuan Tian等的報(bào)道一致［10］。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)多因素回歸分析表明AFP-L3、PT、PTA也與患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間有關(guān)，是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。GP73是肝臟膽管上皮細(xì)胞表達(dá)的特異性膜蛋白，在HBV和HCV感染相關(guān)的肝細(xì)胞癌患者血清中濃度顯著升高，但是，該標(biāo)志物對(duì)HCC的診斷價(jià)值也存在爭(zhēng)議，部分臨床醫(yī)生觀察到GP73在我們的數(shù)據(jù)表明該指標(biāo)在術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值要高于AFP和AFP-L3。AFP-L3是與小扁豆凝集素（（Lens cu1inaris，LCA）結(jié)合的AFP異質(zhì)體，因其是腫瘤細(xì)胞特異性分泌具有特殊糖鏈的AFP，所以具有比AFP更好的特異性［12］。我們通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)目可能與術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間有關(guān)。

除復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)外，我們也對(duì)上述腫瘤標(biāo)志物和部分常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)在術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)進(jìn)展過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行了分析，結(jié)果表明AFP、AFPL3、GP73、TBIL、ALT共5項(xiàng)指標(biāo)在手術(shù)后會(huì)出現(xiàn)顯著下降（P＜0.05），AFP、AFP-L3、L3/AFP、GP73共4項(xiàng)指標(biāo)在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)出現(xiàn)顯著升高（P＜0.05）。對(duì)術(shù)后發(fā)生顯著變化的指標(biāo)，可用于術(shù)后效果的評(píng)價(jià)，而復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生變化的指標(biāo)則是監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)，建議患者術(shù)后可定期檢查AFP、AFP-L3、L3/AFP、GP73等項(xiàng)目，若出現(xiàn)短期內(nèi)的升高應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)診斷以排除腫瘤的復(fù)發(fā)。

綜上所述，目前臨床開(kāi)展的HCC腫瘤標(biāo)志物和血液常規(guī)指標(biāo)，包括AFP、AFP-L3、L3/AFP、GP73、ALT、TBIL、PT、PTA等指標(biāo)具有HCC術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)和監(jiān)控的作用，其臨床應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步研究。

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Predictive value of serum tumor biomarkers in tumor recurrence of patients with hepatocellular carcinoma after surgery

Li Bo，Chen Lin，Xu Jun，Li Xiaohan，Zhu Jiangong，Li Yuanyuan，Li Boan，Mao Yuanli Medical University of PLA，Beijing 100853，China（Li B，Li XH，Mao YL）；302 Hospital of PLA，Beijing 100039，China（Chen L，Xu J，Zhu JG，Li YY，Li BA）

Mao Yuanli，Email：maoyuanlee@163.com；Li Boan，Email：lba@263.net

Objective To investigate the predictive va1ue and dynamic change of AFP，AFP-L3，LM3e/tAhFo dPs ratio，GP73 and some routine b1ood tests in patients with hepatoce11u1ar carcinoma after surgery. Serums of 36 patients with HCC in pre-operation，post-operation and recurrence were co11ected during 2 years fo11ow-up and serum tumor biomarkers 1eve1s were determined.Kap1an Meier ana1ysis and Log-rank test were used to eva1uate the surviva1 rates and the re1ated risk factors.Cox mode1 was used for mu1tivariate ana1ysis.Pre-operation，post-operation and recurrence data were compared using Wi1coxon and paired t test.Results The 2-year fo11ow-up rate was 94.4%and the median fo11ow up time was 10 months. The patient tumor recurrence rate was 91.2%.On univariate ana1ysis using Kap1an-Meier surviva1 curves and the 1og-rank test，on1y GP73 was associated with tumor recurrence of HCC patients after surgery（χ2= 4.695，P=0.03）.COX ana1ysis showed that AFP-L3，PT and PTA 1eve1s were independent risk factors for tumor recurrence.The matched-pair ana1ysis showed that there were statistica11y significant changes in AFP，AFP-L3，GP73，TBIL，ALT 1eve1s（P＜0.05）after surgery and in AFP，AFP-L3，L3/AFP，GP73 1eve1s（P ＜0.05）after recurrence.Conclusion The preoperative GP73 1eve1 shou1d be considered to predict the risk recurrence and monitoring serum tumor biomarkers such as AFP has certain guidance significance to eva1uation of surgery effect of HCC.

Hepatoce11u1ar carcinoma；Tumor biomarkers；Recurrence；Risk prediction

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)（2014-2-5031）

毛遠(yuǎn)麗，Emai1：maoyuan1ee@163.com；李伯安，Emai1：1ba@263.net

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.02.030

2015-12-21）