洪雪姣 秦玉花 趙紅衛(wèi)

丙戊酸鈉引起高氨血癥腦病1例

洪雪姣 秦玉花 趙紅衛(wèi)

目的探討丙戊酸鈉引起高氨血癥腦病的原因及治療方法。方法對(duì)1例丙戊酸鈉引起的高氨血癥腦病的病例進(jìn)行分析。結(jié)果丙戊酸鈉可通過(guò)干擾尿素循環(huán)引起血氨升高, 可導(dǎo)致高氨血癥腦病。結(jié)論丙戊酸鈉引起的高氨血癥腦病有時(shí)可致命, 應(yīng)提高警惕。

丙戊酸鈉；高氨血癥；高氨血癥腦病

1 臨床資料

患者, 男, 35歲, 身高175 cm, 體重70 kg, 體質(zhì)量指數(shù)22.85 kg/m2。5年前無(wú)明顯誘因突發(fā)雙眼上翻, 牙關(guān)緊閉, 雙上肢屈曲, 雙下肢伸直, 持續(xù)約30 s自行緩解, 伴意識(shí)喪失和小便失禁。發(fā)作頻率為1～2次/月, 就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院, 診斷為“癲癇”, 給予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g, b.i.d.治療, 發(fā)作頻率較前減少, 約2～3次/年。10 d前患者因工作原因大量飲酒后出現(xiàn)頻繁發(fā)作, 自行將丙戊酸鈉劑量增加至1 g, b.i.d., 2 d前患者出現(xiàn)昏睡, 后家人呼之不應(yīng), 遂入本院急診治療。入院體檢：體溫36.7℃, 心率78 次/min, 呼吸20次/min, 血壓135/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。輔助檢查, 肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 25 U/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 20 U/L, 血氨：175 μg/dl, 頭顱CT未見(jiàn)明顯異常, 考慮為丙戊酸引起的高氨血癥腦病, 立即給予精氨酸15 g/d 靜脈滴注、乳果糖30 ml/d口服治療, 并停用丙戊酸鈉。3 d后患者血氨降至65 μg/dl,意識(shí)轉(zhuǎn)清。

2 討論

高氨血癥通常是由嚴(yán)重的肝臟疾病或先天性新陳代謝缺陷所引起。在嚴(yán)重肝臟疾病時(shí), 主要從腸道來(lái)源的氨生成和吸收增加, 而過(guò)多的氨由于肝實(shí)質(zhì)的嚴(yán)重?fù)p害不能充分通過(guò)鳥氨酸循環(huán)合成尿素來(lái)清除, 且存在門體分流時(shí), 腸道的氨未經(jīng)肝解毒而直接進(jìn)入體循環(huán), 導(dǎo)致血氨升高。而一些存在先天性尿素循環(huán)酶缺乏的患者, 則更易出現(xiàn)血氨升高［1］。除了肝臟疾病和先天缺陷, 一些藥物也可引起血氨升高, 如5-氟尿嘧啶、水楊酸、乙酰唑胺、利尿劑、丙戊酸鈉等［2］。丙戊酸鈉在臨床上常用于癲癇和雙相情感障礙的治療。本例患者因癲癇長(zhǎng)期服用丙戊酸鈉治療, 近期突然增加藥物劑量后出現(xiàn)意識(shí)障礙, 入院時(shí)血氨明顯升高。同時(shí)肝功能及頭顱CT正常, 可排除肝性腦病及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能, 考慮血氨升高與丙戊酸鈉有關(guān)。

丙戊酸鈉引起血氨升高的機(jī)制尚不完全清楚, 目前認(rèn)為可能干擾了尿素循環(huán)。氨基甲酰磷酸合成酶-1(CPS-1)是體內(nèi)尿素合成反應(yīng)中氨與CO2合成氨基甲酰磷酸反應(yīng)的關(guān)鍵酶, 丙戊酸鈉可抑制CPS-1的激活酶N-乙酰谷氨酸( AGA)的體內(nèi)合成, 從而使CPS-1活性降低, 影響尿素合成, 血氨升高［3］。此外, 有研究表明某些特殊情況可增加丙戊酸鈉引起血氨升高的風(fēng)險(xiǎn)包括高劑量給藥, 同時(shí)使用其他抗癲癇藥物如苯巴比妥、卡馬西平、托吡酯等, 肉堿缺乏和先天性尿素循環(huán)障礙［4］。肉堿是丙戊酸鈉代謝的必須物質(zhì)［5］, 該患者長(zhǎng)期服用丙戊酸鈉可能存在肉堿的消耗導(dǎo)致代謝延遲。在突然加量后丙戊酸鈉不能及時(shí)代謝, 大量丙戊酸鈉抑制AGA,影響尿素合成引起血氨升高。

丙戊酸鈉引起的血氨升高部分呈輕度一過(guò)性可無(wú)臨床癥狀, 而高濃度的血氨則通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織, 產(chǎn)生對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性, 引起高氨血癥腦病, 其可能的機(jī)制［3］有以下兩方面：①腦內(nèi)氨濃度升高與α-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸增加, 導(dǎo)致參加三羧酸循環(huán)的α-酮戊二酸過(guò)量消耗,三羧酸循環(huán)障礙, 大腦細(xì)胞能量供應(yīng)不足, 不能維持正常功能。而大腦興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸與氨結(jié)合生成谷氨酰胺,使谷氨酸缺少, 腦抑制增加；②高氨血癥誘發(fā)腦病還可能是血氨對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的毒性作用所致, 其機(jī)制可能包括抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的吸收, 使氨的解毒作用受損, 細(xì)胞外谷氨酸聚積增多, 從而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮毒性損傷; 細(xì)胞外谷氨酸聚積導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸受體下調(diào), 加重了細(xì)胞功能損傷; 谷氨酸吸收受抑, 谷胱甘肽合成則減少, 使神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺氧損傷更加敏感; 星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酰胺生成增多而釋放減少, 使細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高, 引起細(xì)胞水腫,細(xì)胞能量代謝障礙, 最終導(dǎo)致腦水腫, 顱內(nèi)壓增高。本例患者血氨高達(dá)175 μg/dl出現(xiàn)昏迷, 考慮高氨血癥腦病可能。

發(fā)生高氨血癥腦病后應(yīng)及時(shí)停用相關(guān)藥物并積極給予降血氨治療, 治療方法包括減少氨的生成和吸收、促進(jìn)氨排泄。具體如下：①減少氨的生成和吸收。乳果糖在結(jié)腸內(nèi)被乳酸菌、厭氧菌等分解為乳酸和醋酸, 降低結(jié)腸pH, 使腸腔呈酸性, 從而減少氨的形成和吸收［1］, 同時(shí)應(yīng)限制蛋白的攝入,減少氨來(lái)源。②促進(jìn)氨排泄。谷氨酸能與過(guò)多的氨結(jié)合成無(wú)毒的谷氨酰胺, 后者在腎臟經(jīng)谷氨酰胺酶作用將氨解離, 由尿排出。精氨酸可參與鳥氨酸循環(huán), 使體內(nèi)的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩嘏懦鲶w外?？ü劝彼崾且环NN-乙酰谷氨酸(NAG)的合成類似物, 由N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)催化合成, 是肝線粒體中必不可少的CPS-1變構(gòu)激活劑。CPS-1是尿循環(huán)中的第一個(gè)酶, 在將氨轉(zhuǎn)化為脲的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用, 卡谷氨酸通過(guò)激CPS-1促進(jìn)尿素合成起到治療作用［6］。本例患者停用丙戊酸鈉并給予乳果糖聯(lián)合精氨酸治療, 3 d后血氨降低意識(shí)轉(zhuǎn)清。

丙戊酸鈉引起的高氨血癥腦病雖然罕見(jiàn), 但有時(shí)可引起致命性損傷［7］。因此對(duì)于服用丙戊酸鈉治療的患者應(yīng)給予足夠的重視, 當(dāng)發(fā)生意識(shí)水平或認(rèn)知水平降低時(shí), 應(yīng)考慮高氨血癥腦病的可能。盡早確診、及時(shí)處理有助于病情恢復(fù)。同時(shí)臨床藥師應(yīng)做好用藥教育工作, 提高患者用藥依從性, 降低高血氨發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］陳灝珠, 林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué).第13版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2011:2120-2121.

［2］Kasapkara CS, Kanqin M, Tas FF, et al.Unusual cause of hyperammonemia in two cases with short-term and long-term valproate therapy successfully treated by single dose carglumic acid.J Pediatr Neurosci, 2013, 8(3):250-252.

［3］朱占勝, 李茂坤.丙戊酸鈉誘發(fā)高氨血癥腦病研究進(jìn)展.腦與神經(jīng)疾病雜志, 2013, 21(5):389-391.

［4］Mittal V, Muralee S, Tampi RR.Valproic acid-induced hyperammonemia in the elderly: a review of the literature.Case Report Med, 2009:102-121.

［5］崔榮周, 詹彥, 謝延風(fēng), 等.丙戊酸鈉致高氨血癥腦病性意識(shí)障礙(附5例報(bào)告).中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志, 2011, 37(7):430-432.

［6］朱五福.Carglumic acid (Carbaglu).中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2010, 20 (4):330.

［7］Walker V.Severe hyperammonaemia in adults not explained by liver disease.Ann Clin Biochem, 2012, 49(3):214-228.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.03.163

2015-10-28］

450003 河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部