畢亞靜，白鳳芝，郭義明

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學部，吉林 長春 130033)

口腔崩解片的生物等效性國內(nèi)研究進展

畢亞靜，白鳳芝，郭義明Δ

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學部，吉林 長春 130033)

國內(nèi)上市的口腔崩解片品種越來越多，臨床應(yīng)用日趨廣泛，涉及到多個系統(tǒng)的藥物，其生物利用度研究和生物等效性評價對使用者的安全性和有效性十分重要。本文查閱國內(nèi)相關(guān)文獻，總結(jié)口腔崩解片藥代動力學的研究現(xiàn)狀，評述其生物等效性結(jié)果，以期為臨床合理用藥提供參考。

口腔崩解片；藥代動力學；生物利用度；生物等效性

口腔崩解片(orally disintegrating tablets，ODT)是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的劑型，遇到唾液能快速崩解,使藥物迅速釋放和吸收，可以部分降低首過效應(yīng)和胃的降解作用,具有服用方便、口感好、起效速度快、生物利用度高等特點，其便利性非常適合老人、兒童、吞咽困難者，以及特殊情況下需要服藥的患者，如精神病發(fā)作、心肌梗死、腦梗死等，對提高患者用藥依從性，解決服藥困難問題有重要意義[1]。

生物等效性(bioequivalence，BE)是指一種藥物的不同制劑，在相同的試驗條件下，給予相同的劑量，反映其活性成分吸收速率和程度的主要動力學參數(shù)無統(tǒng)計學差異。BE評價主要用于仿制藥批準、新藥生產(chǎn)工藝與劑型研究，以及已上市藥品的臨床療效評估，為藥品注冊和臨床合理用藥提供依據(jù)[2]。ODT與普通制劑是否具有BE，是其臨床應(yīng)用的重要研究內(nèi)容，因此，ODT的藥代動力學與生物利用度研究越來越受到重視。目前，ODT臨床應(yīng)用逐漸廣泛，國內(nèi)上市的藥物種類越來越多，涉及到神經(jīng)、呼吸、消化、循環(huán)等多個系統(tǒng)的藥物，本文對國內(nèi)臨床使用的ODT的BE研究現(xiàn)狀進行概述。

1 口腔崩解片的質(zhì)量評價方法

除了溶出度檢查外，ODT的其它質(zhì)量指標和評價方法與普通片劑不同，主要包括崩解時限檢查、口感評價、潤濕時間測定、硬度和脆碎度考察等，其中崩解時限檢查是最重要的特異性質(zhì)量控制指標[3]。2003年SFDA藥品審評中心的《ODT的劑型特點和質(zhì)量控制會議紀要》指出，ODT的基本質(zhì)量控制要求為：崩解時間在1 min以內(nèi)，介質(zhì)首選用水，用量應(yīng)小于2 mL，溫度為37 ℃，采用靜態(tài)方法，粒度控制應(yīng)小于分散片的710 μm，檢查方法的確定要素包括結(jié)果的重現(xiàn)性、分辨率的高低、相關(guān)性確定和可操作性等。目前文獻報道的崩解時限測定方法主要有溶出度改良法、質(zhì)地分析器法、恒流泵法、試管法、滴定管液滴法、旋轉(zhuǎn)桿法、玻片法、攝像法、壓片過程分析器法等[4]。

2 生物等效性的試驗方法

BE評價可以采用藥動學研究、藥效學研究、臨床比較試驗、體外研究等方法，通過BE試驗確認2種藥品制劑生物等效時，才可以認定2種藥品的臨床療效等效，BE評價可以保證臨床替換用藥的安全性和有效性。藥動學研究是BE的首選方法，試驗的對象包括血液、尿液或其他生物樣本中藥物的活性成分或其代謝產(chǎn)物，按照生物利用度試驗獲取藥物的藥代動力學參數(shù)AUC、Cmax、tmax、t1/2等數(shù)據(jù)來評價2種制劑的BE；藥效學研究或臨床比較試驗主要采用規(guī)范的臨床比較試驗，通過即時藥效或其它療效結(jié)果指標確定BE的臨床試驗法；體外溶出度測定是體外研究的重要方法[5-6]。

3 各類口腔崩解片的生物等效性評價研究

3.1 治療精神障礙藥物 氯氮平、利培酮、阿立哌唑、氟西汀是治療精神障礙的常用藥物，精神障礙患者用藥依從性差，服藥有一定困難，使用ODT有利于保證患者的治療效果，ODT是治療精神障礙藥物的重要劑型。劉霞等[7]研究了氯氮平ODT和氯氮平片在精神分裂癥患者體內(nèi)的藥動學過程，采用隨機雙周期自身交叉設(shè)計的方法，20例受試者分別口服氯氮平ODT或氯氮平片100 mg、q12 h，連續(xù)服用10 d后進行血樣采集，用HPLC-MS/MS法測定血漿中氯氮平的濃度，求算藥動學參數(shù)和相對生物利用度，結(jié)果顯示2種制劑生物等效。尚德偉等[8]研究了氯氮平ODT和普通片在中國健康受試者的群體藥動學特征，并探討氯氮平口服吸收的特征。對42例健康男性志愿者按自身交叉試驗方案設(shè)計，分別口服氯氮平ODT和普通片各25 mg，然后于給藥前和給藥后0.25～60 h之間分別采集血樣15次，用HPLC-MS法測定血漿中氯氮平的濃度，并采用非線性混合效應(yīng)模型法對試驗數(shù)據(jù)進行處理，計算藥動學參數(shù)，結(jié)果ODT和普通片的藥動學參數(shù)間的差異無統(tǒng)計學意義，2種制劑具有BE。段妮娜[9]等采用雙周期隨機交叉試驗設(shè)計，對40例男性健康受試者分別服用1 mg利培酮ODT和普通片后，采集不同時間點的靜脈血樣,HPLC-MS法測定血漿中利培酮及其代謝物9-羥基利培酮的濃度，結(jié)果表明，無論是以利培酮還是9-羥利培酮的藥動學參數(shù)為評價依據(jù)，受試制劑和參比制劑均具有BE。吳俊杰等[10]對阿立哌唑ODT在健康人體的生物利用度進行了研究，20例健康男性隨機分為2組，遵醫(yī)囑分別服用ODT和普通片，按照規(guī)定時間采取血樣，通過HPLC-紫外檢測法測定血漿中的濃度，相關(guān)藥動學參數(shù)的分析結(jié)果顯示出2組間差異無統(tǒng)計學意義，2者的藥代動力學曲線變化情況基本一致，得到2種制劑生物等效。金梅[11]等對氟西汀ODT與氟西汀膠囊進行正常人體相對BE評價，將18例健康志愿者分別單劑量交叉口服氟西汀ODT和氟西汀膠囊40 mg，用HPLC法測定血藥濃度，計算藥動學參數(shù)tmax、Cmax、AUC，并進行BE評價，經(jīng)組間t檢驗，受試制劑與參比制劑的藥動學參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，試驗制劑的相對生物利用度為(96.47±10.43)%，結(jié)果氟西汀ODT與氟西汀膠囊具有BE。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)藥物 多奈哌齊、加蘭他敏、溴吡斯的明屬于神經(jīng)系統(tǒng)藥物，臨床應(yīng)用較多。余勤等[12]采用HPLC-MS法研究多奈哌齊ODT的人體藥代動力學，對22例健康男性受試志愿者采取單次交叉口服多奈哌齊ODT和多奈哌齊普通片，測定給藥后不同時間點血漿中多奈哌齊的經(jīng)時血藥濃度，采用DAS2.0軟件進行藥代動力學參數(shù)計算和BE評價，多奈哌齊ODT對多奈哌齊普通片的生物利用度為104.7%，其90%置信區(qū)間為(98.4%，111.4%)，2者生物等效。吳燕等[13]對加蘭他敏ODT的人體藥代動力學進行了研究，對20例男性健康志愿者隨機交叉給藥，分別單劑量口服加蘭他敏ODT及加蘭他敏口腔分散片，采用HPLC-MS法，電噴霧電離源選擇性正離子檢測受試者血漿中加蘭他敏的濃度，受試制劑對參比制劑的相對生物利用度為106.2 %，2種制劑在人體內(nèi)具有BE。張梨等[14]研究新西蘭大耳白兔口服溴吡斯的明ODT和普通糖衣片的藥動學，將12只新西蘭大耳白兔隨機分為2組，分別口服給予溴吡斯的明ODT和普通糖衣片，反相離子對色譜法測定血漿藥物濃度，計算藥動學參數(shù)，經(jīng)方差分析，2種制劑在兔體內(nèi)差異無統(tǒng)計學意義，具有BE。

3.3 解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎藥 布洛芬、對乙酰氨基酚、尼美舒利、美洛昔康等為非甾體類抗炎藥，臨床上主要用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風濕。余自成等[15]采用隨機交叉自身對照法，分別給20例成年男性健康受試者口服布洛芬ODT和普通片200 mg，用HPLC法測定血藥濃度，計算藥動學參數(shù)和相對生物利用度，評價BE，結(jié)果表明其與普通片具有BE。崔嵐等[16]采用HPLC法測定19例健康志愿者，分別測定單劑量口服對乙酰氨基酚ODT和對乙酰氨基酚片各500 mg后的血藥濃度，計算出藥動學參數(shù)Cmax、tmax、t1/2、AUC0-t,并對2種制劑的BE作出評價，結(jié)果顯示,主要藥動學參數(shù)之間差異均無統(tǒng)計學意義，2者生物等效。祝德秋等[17]采用HPLC法測定22例健康男性志愿者隨機交叉單劑量口服美洛昔康ODT和美洛昔康片后的血藥濃度，對藥動學參數(shù)進行方差分析，采用雙單側(cè)t檢驗和置信區(qū)間法進行BE評價，結(jié)果2種制劑的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax差異均無統(tǒng)計學意義，2種制劑生物等效。扈本荃等[18]應(yīng)用兩階段隨機交叉-自身對照實驗設(shè)計方案，對尼美舒利ODT和尼美舒利片進行了人體BE評價，分別對藥動學參數(shù)AUC、Cmax、tmax采用方差分析、雙單側(cè)配對檢驗及90%置信區(qū)間3種方法進行等效性統(tǒng)計學處理，結(jié)果受試制劑與參比制劑的藥動學參數(shù)間差異均無統(tǒng)計學意義，尼美舒利ODT對尼美舒利片的相對生物利用度為106.62%，2種制劑在人體內(nèi)具有BE。酚咖片為對乙酰氨基酚和咖啡因組成的復方制劑，2者配伍使用，可增強前者的鎮(zhèn)痛作用。冉黎靈等[19]采用隨機交叉給藥方案，評價18例健康志愿者服用酚咖ODT和普通片后的BE，以HPLC法測定血藥濃度，經(jīng)方差分析表明，酚咖ODT與普通片的主要藥動學參數(shù)無顯著性差異，2種制劑具有BE。

3.4 鎮(zhèn)痛藥物 曲馬多是一種合成的非嗎啡類中樞性鎮(zhèn)痛藥，張偉等[20]在健康男性志愿受試者體內(nèi)研究曲馬多ODT的人體BE，用HPLC法測定鹽酸曲馬多的血藥濃度，結(jié)果顯示，曲馬多ODT與曲馬多片的藥動學性質(zhì)相似，曲馬多ODT的相對生物利用度為(96.3±8.2)%，說明2者的吸收基本一致，經(jīng)方差分析和雙單側(cè)t檢驗證明，2種制劑具有BE。

3.5 呼吸系統(tǒng)藥物 噴托維林是一種非成癮性中樞性鎮(zhèn)咳藥,林明琴等[21]采用隨機雙周期交叉試驗設(shè)計評價噴托維林ODT在健康男性受試者體內(nèi)的BE,讓20例健康受試者分別單劑量口服25 mg噴托維林ODT和糖衣片,用HPLC-MS/ESI法測定人血漿中噴托維林的濃度，計算藥動學參數(shù)并評價2種制劑的BE，結(jié)果受試制劑在吸收程度和達峰濃度上與參比制劑具有BE，且達峰時間上具有明顯的優(yōu)勢。右美沙芬是非依賴性中樞鎮(zhèn)咳藥，宋冬梅等[22]對20例男性健康志愿受試者單劑量口服右美沙芬ODT和右美沙芬片后的藥動學進行研究，通過HPLC-熒光檢測法測定血漿中結(jié)合物經(jīng)水解后的氧去甲右美沙芬的濃度，計算相對生物利用度，得到2種制劑生物等效。李祖惠等[23]對18例健康志愿受試者隨機交叉單劑口服沙丁胺醇ODT和普通片，用HPLC法測定血藥濃度，計算藥動學參數(shù)和生物利用度，結(jié)果沙丁胺醇ODT的相對生物利用度為(98.76±12.92)%，經(jīng)方差分析和雙單側(cè)t檢驗，ODT和普通片具有BE。薛洪源等[24]采用隨機交叉試驗設(shè)計，對20例健康男性志愿者單劑量口服氨溴索ODT和氨溴索片各60 mg，用HPLC-MS法測定血漿中氨溴索的濃度，計算2種制劑的藥動學參數(shù)，結(jié)果顯示，受試制劑的相對生物利用度為(108.2±16.5)%，2者具有生物等效。

3.6 消化系統(tǒng)藥物 多潘立酮是一種強效的外周多巴胺受體阻滯藥，臨床用于消化不良及惡心、嘔吐等癥狀的治療，法莫替丁是H2受體拮抗劑，廣泛應(yīng)用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、上消化道出血等疾病的治療。于洋等[25]研究多潘立酮ODT與普通片口服給藥后的人體藥動學及相對生物利用度，采用2種制劑雙周期交叉試驗設(shè)計，對22例健康男性受試者分別單劑量口服10 mg 2種制劑，采用HPLC-MS法測定血漿藥物濃度，進行藥動學參數(shù)計算及BE評價，結(jié)果表明2種制劑生物等效。杜小莉等[26]觀察法莫替丁ODT和法莫替丁片在健康受試者的BE，采用隨機分組、自身交叉對照設(shè)計，對20例男性成年健康受試者空腹服藥20 mg，在服藥前后以固相提取-HPLC法測定血漿藥物濃度，以非房室模型計算藥動學參數(shù)，通過多因素方差分析、雙單側(cè)t檢驗判斷2種制劑的BE，結(jié)果法莫替丁ODT與法莫替丁片具有BE。昂丹司瓊、托烷司瓊為強效、高度選擇性的五羥色胺受體拮抗藥，可預防化療引起的惡心和嘔吐。周梅等[27]建立LC-MS方法測定健康志愿者血漿中昂丹司瓊的濃度，觀察昂丹司瓊ODT的血藥濃度經(jīng)時過程，計算相應(yīng)的藥代動力學參數(shù)，在血漿中加入內(nèi)標后，采用選擇性離子檢測方法測定其血藥濃度，得到昂丹司瓊ODT的相對生物利用度為(103.3±19.5)%，得到兩制劑生物等效的結(jié)論。賈君等[28]建立了一套完整的LC/MS/MS法用于測定人血漿中托烷司瓊的方法，測定20例健康男性受試者口服含托烷司瓊10 mg的受試制劑和參比制劑后，不同時刻血漿中托烷司瓊的濃度,繪制藥動學曲線并計算主要藥動學參數(shù)，以AUC0-t計算托烷司瓊ODT中托烷司瓊的相對生物利用度為(102.2±25.7)%，2種制劑具有BE。

3.7 循環(huán)系統(tǒng)藥物 氨氯地平是一種新型鈣離子拮抗劑，臨床主要用于高血壓的治療。孟慶玉等[29]采用單劑量隨機交叉設(shè)計評價18例健康受試者口服氨氯地平ODT和普通片的BE，用LC-MS/MS法測定血漿中藥物濃度，計算藥動學參數(shù)，結(jié)果兩種制劑生物等效。厄貝沙坦為新型非肽類血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗藥,通過抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。金悠等[30]采用兩制劑雙周期隨機交叉試驗設(shè)計，研究了厄貝沙坦ODT在健康受試者體內(nèi)的藥動學和BE， HPLC法測定血漿厄貝沙坦?jié)舛龋?種制劑在人體內(nèi)的血藥濃度變化符合二室模型，主要藥動學參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計學處理均無顯著性差異，與普通片劑相比，厄貝沙坦ODT的相對生物利用度為(95.8±13.9)%，2者具有BE。辛伐他汀的作用為降脂、抗動脈硬化及改善骨質(zhì)疏松癥，石萍等[31]將18例健康男性志愿者隨機交叉單劑量口服辛伐他汀ODT與辛伐他汀片40 mg，用HPLC-MS法測定人血漿中藥物濃度，計算藥動學參數(shù)和生物利用度，2種辛伐他汀制劑在人體內(nèi)藥-時曲線符合一室模型，受試制劑相對于參比制劑的生物利用度為(99.25±13.11)%，2種制劑具有BE。

3.8 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥物 格列美脲為新一代磺酰脲類降糖藥，臨床應(yīng)用于治療2型糖尿病。范佳清等[32]將20例健康志愿受試者分別單劑量口服格列美脲ODT和普通片，采用HPLC法測定血藥濃度，計算藥動學參數(shù)和BE，受試制劑、參比制劑體內(nèi)藥時曲線均符合二室模型，2者藥代動力學參數(shù)無顯著性差異，受試制劑相對生物利用度為(105.87±12.92)%,2者具有BE。吡格列酮為高選擇性過氧化物酶增殖體激活受體γ的激動劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。周燕文等[33]對18例受試者隨機交叉單劑量口服吡格列酮ODT與吡格列酮片，用HPLC測定其血漿中的濃度,評價吡格列酮ODT的BE，結(jié)果2者生物等效。

3.9 抗變態(tài)反應(yīng)藥物 氯雷他定為長效三環(huán)類抗組胺藥，能抑制組胺所引起的過敏癥狀。馬濤等[34]將18例健康受試者口服氯雷他定ODT和氯雷他定片20 mg，考察氯雷他定ODT的藥動學，計算主要藥動學參數(shù)Cmax、AUC0-15、AUC0-∞，得到2制劑間差異均無統(tǒng)計學意義，氯雷他定ODT的相對生物利用度為(115.1±32.0)%，2制劑具有BE。邱楓等[35]對西替利嗪ODT與西替利嗪片進行單劑量人體BE試驗，HPLC法測定了20例健康男性志愿受試者隨機交叉口服西替利嗪ODT和普通片劑后的不同時刻血漿中西替利嗪的濃度，采用DAS軟件，計算兩種制劑的藥代動力學參數(shù),評價2種制劑的BE，結(jié)果2種制劑生物等效。

3.10 抗微生物藥物 頭孢地尼、頭孢克洛為口服的第3代頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用。張偉等[36]對頭孢地尼ODT和頭孢地尼膠囊的BE進行了評價，將18例男性健康志愿者隨機分為2組，自身交叉單劑量口服2種制劑，用微生物法測定頭孢地尼的血清濃度，結(jié)果2種制劑生物等效。王衛(wèi)濤等[37]研究頭孢克肟ODT與頭孢克肟膠囊的人體BE，20例健康男性受試者按2制劑2周期的交叉試驗設(shè)計口服單劑量500 mg后，采用HPLC法測定血漿中不同時間點的頭孢克肟濃度，計算藥代動力學參數(shù)，評價2種劑的BE，2種制劑具有BE。

4 展望

BE評價方法有平均BE、群體BE、個體BE 3種，平均BE評價是指以受試藥物和參比藥物生物利用度參數(shù)的平均值為考察指標的方法，綜上所述，目前國內(nèi)ODT的BE評價研究者主要開展的是平均BE評價。平均BE只評價觀察指標的平均水平,而不考慮個體間存在的變異因素，而個體BE除考慮平均水平和個體變異因素外,還考慮個體與藥物間的相互作用，群體BE既考慮了平均水平,又考慮了個體間的變異，因此評價結(jié)果更為準確，為了讓患者使用ODT后藥物在體內(nèi)也能保持穩(wěn)定、安全和有效，開展ODT的個體BE和群體BE評價研究對其臨床合理用藥有實際意義。

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(編校：王儼儼)

Domesticresearchprogressonthebioequivalenceoforallydisintegratingtablets

BI Ya-jing, BAI Feng-zhi, GUO Yi-mingΔ
(Department of Pharmacy, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130033, China)

More and more varieties of orally disintegrating tablets appeared in domestic market with its increasingly wide range of clinical applications.It involves multiple systems of drugs, the studies on bioavailability and bioequivalence is important to the safety and efficacy of the users.We refered to related literature, research of orally disintegrating tablets pharmacokinetics have been summarized.We reviewed the results of bioequivalence in order to provide reference for clinical rational drugs.

orally disintegrating tablets; pharmacokinetic; bioavailability; bioequivalence

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.047

畢亞靜，女，碩士，藥師，研究方向：藥劑學，E-mail：biyajing709929123@163.com；郭義明，通信作者，男，博士，主任藥師，研究方向：納米藥物技術(shù)，E-mail：guoyiming6@163.com。

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