朱恩波

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉133000)

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二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑與心血管系統(tǒng)保護(hù)作用

朱恩波

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉133000)

隨著2型糖尿病的治療方法不斷發(fā)展，近期二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑成為新型降糖藥物，目前主要有西格列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀等。成為新型藥物的作用機(jī)制取決于它可以起到抑制DPP-4酶活性的作用，DPP-4在生理?xiàng)l件下能分解胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡糖依賴性促胰島素多肽(GIP)[1]。GLP-1由存在于小腸和結(jié)腸粘液中的L細(xì)胞分泌；GIP由空腸中的K細(xì)胞分泌[2，3]。2型糖尿病是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，而GLP-1和GIP無(wú)論是對(duì)空腹血糖還是餐后血糖都有著非長(zhǎng)顯著的降糖效果。進(jìn)食后，這些腸促胰島素從肝臟刺激胰腺的β細(xì)胞胰島素分泌，增加胰島素敏感性，延緩胃腸排空，降低胰高血糖素的釋放調(diào)節(jié)血糖[4，5]。但是它們的作用時(shí)間短暫(2-3min),很快被DPP-4分解代謝。然而DPP-4抑制劑能夠很好的抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1和GIP的分解代謝，增加了GLP-1和GIP在血液里的濃度，延長(zhǎng)了作用時(shí)間，從而達(dá)到改善血糖的目的。近幾年越來(lái)越多的基礎(chǔ)及臨床研究顯示DPP-4抑制劑除了其降糖作用外，對(duì)于降血脂、改善血管內(nèi)皮功能、降血壓、防止心肌損傷等方面有著多效性。

1DPP-4抑制劑及其作用機(jī)制

2006年全球第一個(gè)DPP-4抑制劑產(chǎn)品——磷酸西格列汀在美國(guó)上市以后，維格列汀、沙格列汀和阿格列汀等相繼問(wèn)世。雖然他們具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但都成功地起到了抑制DPP-4的作用，并阻止了GLP-1和GIP的分解代謝。相比兩種腸促胰島素，大部分(80%)是通過(guò)GLP-1介導(dǎo)的[2]。GLP-1會(huì)與艾塞那肽和利拉魯肽等GLP-1受體激動(dòng)劑結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)胰島素的釋放和減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)的作用，但這些藥物必須通過(guò)皮下注射給藥，并且臨床上不切實(shí)際[6,7]。但DPP-4抑制劑是可以口服的。DPP-4的抑制劑的作用機(jī)制如上文所述，抑制DPP-4的活性從而增加了GLP-1和GIP濃度。GLP-1和GIP刺激了胰島素的釋放同時(shí)抑制了葡萄糖釋放，從而達(dá)到降低血漿葡萄糖濃度的目的。除了這些作用以外，還包括活化胰島素的生物合成以供后續(xù)使用、β細(xì)胞增殖的和保存，抑制細(xì)胞凋亡，延緩胃腸排空，以及食欲下降和長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)的體重下降[8,9]。

1.1DPP-4抑制劑的心血管保護(hù)作用

DPP-4抑制劑的心血管保護(hù)作用，其機(jī)制依賴于它的對(duì)血糖的控制，因?yàn)樘悄虿∈切难懿l(fā)癥主要的危險(xiǎn)因素。然而，最近的臨床和基礎(chǔ)文獻(xiàn)報(bào)道，這些藥物有著獨(dú)立于控制糖尿病以外的的心血管保護(hù)作用[7,10]。所有DPP-4抑制劑的機(jī)制都是通過(guò)GLP-1和GIP來(lái)介導(dǎo)的，其GLP-1則在這里發(fā)揮著主要的作用。

1.2降血脂

一項(xiàng)用低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠中的基礎(chǔ)研究表明，與對(duì)照組相比，接受DPP-4抑制劑——阿格列汀治療組血脂明顯降低[11]。這些6周齡大小的小鼠被予以4周的高脂飲食或正常飲食，然后隨機(jī)分配到對(duì)照組或用藥組，即阿格列汀(40mg/kg/day)。12周后發(fā)現(xiàn)，阿格列汀無(wú)論是在高脂飲食組和正常飲食組都減少了脂肪組織的巨噬細(xì)胞、炎癥生物標(biāo)記物CD11b和CD11c、主動(dòng)脈斑塊和小鼠主動(dòng)脈中的巨噬細(xì)胞[11]。而12周期間小鼠的體重沒(méi)有發(fā)生改變，并且在一些臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)[12,13]。在一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者的數(shù)據(jù)庫(kù)(GeneralElectricCentricitydatabase)回顧性分析顯示，54萬(wàn)名患者中接受過(guò)DPP-4抑制劑——西格列汀治療的5861名患者顯示低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯水平均降低[14]。在其他對(duì)糖尿病患者的臨床研究中報(bào)道，接受DPP-4抑制劑——西格列汀(12.5,25,或 50mg2times/day)或維格列汀(50mg2times/day)的患者中總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯和降低，高密度脂蛋白增高[3]。

1.3內(nèi)皮細(xì)胞

最新的報(bào)道已經(jīng)證實(shí)GLP-1有利于內(nèi)皮功能，GLP-1很有可能通過(guò)GLP-1受體介導(dǎo)存在于血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[10]。之前的動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)GLP-1誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性的血管舒張是依賴于一氧化碳(NO)的生成[7]。NO被廣泛地認(rèn)為是一個(gè)內(nèi)皮依賴性血管緊張劑，已經(jīng)被證實(shí)可以改善缺血再灌注后人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的存活[14]。GLP-1類似物——利拉魯肽和DPP-4抑制劑——西格列汀都表現(xiàn)出有益于血管內(nèi)皮功能障礙的作用。利拉魯肽與抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)表達(dá)相關(guān)，而西格列汀已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)NO的生成誘導(dǎo)血管舒張[7]。也有其他研究者已經(jīng)報(bào)道在大鼠中GLP-1誘導(dǎo)的血管舒張機(jī)制是獨(dú)立于NO的生成的[15]。

1.4高血壓

已經(jīng)有基礎(chǔ)和臨床研究表明，GLP-1有降低血壓和心率的作用[3,7]。這種保護(hù)作用主要是通過(guò)抑制近段腎小管對(duì)鈉的重吸收或減輕腎臟細(xì)胞中血管緊張素II誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化，從而發(fā)揮利鈉和利尿作用[16]。在麻醉的大鼠中，腎臟在神經(jīng)支配的情況下，重組GLP-1的使用能增加高于13倍的尿流量、排鈉量，和39%的腎小球?yàn)V過(guò)率[16]。去神經(jīng)支配的腎臟里，尿流量、排鈉量和腎小球?yàn)V過(guò)率顯著下降，表明重組GLP-1在完整的腎臟中起著重要的作用。另一機(jī)制為GLP-1降低血壓效果的是可以擴(kuò)張外周血管和降低外周血管阻力。在一項(xiàng)GLP-1受體激動(dòng)劑——艾塞那肽與對(duì)照組的臨床研究結(jié)果顯示，用藥(艾塞那肽 5to10μg2times/day)24周的2型糖尿病患者的血壓與對(duì)照組相比較明顯降低[17]。另一項(xiàng)針對(duì)2171名糖尿病患者6個(gè)月的跟蹤調(diào)查結(jié)果報(bào)告，與對(duì)照組和胰島素相比，艾塞那肽組的糖尿病患者收縮壓明顯降低，而各治療組之間舒張壓沒(méi)有差異[18]。在一項(xiàng)對(duì)19名非糖尿病的高血壓患者的降壓研究中，西格列汀(50or100mg2times/day)組與對(duì)照組相比，24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓明顯降低[19]。

1.5心肌保護(hù)作用

越來(lái)越多的基礎(chǔ)和臨床研究證明，GLP-1的對(duì)心肌除了其通過(guò)控制糖尿病間接作用以外的直接影響。同時(shí)，GLP-1受體對(duì)心肌保護(hù)作用已經(jīng)在嚙齒動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)[7]。

2基礎(chǔ)研究

為了評(píng)估DPP-4對(duì)急性心肌梗死后對(duì)心臟功能和結(jié)構(gòu)影響，研究者們結(jié)扎了DPP-4基因敲除(DPP-4-/-)小鼠與野生型(DPP-4+/+)小鼠的左前降支冠狀動(dòng)脈，并且檢測(cè)了血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)和超聲心動(dòng)圖[20]。此外，類似的研究還報(bào)告，對(duì)由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠進(jìn)行高脂飲食，然后在心肌梗死狀態(tài)下持續(xù)用西格列汀。與對(duì)照組相比西格列汀組在體外實(shí)驗(yàn)中明顯改善缺血再灌注損傷后的功能恢復(fù)。類似的心肌損傷保護(hù)作用在基因敲除的小鼠再灌注損傷中也被報(bào)道過(guò)。其他研究者們已經(jīng)報(bào)道了GLP-1在大鼠中對(duì)心肌再灌注損傷的作用[21]。在一些研究中，GLP-1在誘導(dǎo)急性心肌梗死前的給藥與完整的缺血再灌注損傷的對(duì)照住相比，降低了離體心臟的梗死面積[6,22]。研究者們使用了GLP-1增強(qiáng)劑也得到了類似的結(jié)果。一項(xiàng)運(yùn)用了GLP-1激動(dòng)劑——利拉魯肽的研究報(bào)告，雄性小鼠經(jīng)過(guò)7天的利拉魯肽(200微克/天)或生理鹽水治療后予以急性心肌梗死模型，接受利拉魯肽的小鼠與對(duì)照組相比心肌梗死面積和受損程度明顯降低[6]。在另一個(gè)研究報(bào)告里，肥胖型糖尿病的Wistar大鼠接受4周的DPP-4抑制劑RFK-055(一種維格列汀類似物，10mg/kg/day)的治療后，RFK-055縮小了缺血再灌注后的損傷面積，增加了GLP-1的水平，降低了胰島素水平[22]。

3臨床研究

Ding等[23]利用人體臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶(eNOS)的活性，降低慢性炎癥反應(yīng)，從而延緩甚至避免糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[24]對(duì)12例合并有穩(wěn)定性冠心病的2型糖尿病患者進(jìn)行GLP-1輸注，通過(guò)測(cè)量肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能進(jìn)行分析，顯示GLP-1治療后較基線肱動(dòng)脈直徑發(fā)生明顯改變。另一臨床試驗(yàn)觀察到，急性心肌梗死血管成形術(shù)后72h內(nèi)給予輸注GLP-1可以有效改善心功能，同時(shí)可以降低住院死亡率及縮短住院時(shí)間。而心功能衰竭患者接受基礎(chǔ)治療聯(lián)合GLP-1可以有效改善左室射血分?jǐn)?shù)與心肌氧攝取[25]。另外Read等[26]對(duì)14例冠狀動(dòng)脈疾病患者進(jìn)行研究，分別給予西格列汀100mg口服或安慰劑口服，均給予75mg葡萄糖用以促進(jìn)GLP-1的分泌，給予多巴酚丁胺負(fù)荷，分別監(jiān)測(cè)休息、多巴酚丁胺峰值及負(fù)荷30min后的超聲心動(dòng)圖，發(fā)現(xiàn)西格列汀組GLP-1水平升高，多巴酚丁胺應(yīng)激達(dá)峰值時(shí)，西格列汀組射血分?jǐn)?shù)明顯高于對(duì)照組[(64.0±8.0)% 對(duì)(73.0±7.0)% ，P<0.001]，對(duì)照組出現(xiàn)心肌頓抑，而西格列汀組左室功能維持正常，提示西格列汀能改善冠心病患者的心肌反應(yīng)及心肌頓抑。Theiss等[27]為了研究西格列汀與粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)心肌再生的影響，對(duì)100例成功的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)急性心肌梗死患者隨機(jī)使用了安慰劑和西格列汀與G-CSF的聯(lián)合用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能明顯增加心肌缺血再灌注后心肌細(xì)胞再生，并改善心臟功能。研究表明心肌干細(xì)胞歸巢過(guò)程涉及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)與CXC趨化因子受體4(CXCR-4)作用，并且此作用介導(dǎo)一系列心肌再生、修復(fù)及抑制細(xì)胞凋亡的作用，在心肌梗死早期，梗死周圍區(qū)域的SDF-1明顯增高，但體內(nèi)SDF-1迅速被DPP-4降解，而DPP-4抑制劑能抑制這種降解。

DPP-4抑制劑是新型降糖藥物而且在心血管保護(hù)方面起著重要的作用。它的主要機(jī)制是通過(guò)阻斷能分解GLP-1和GIP的DPP-4，從而防止其分解代謝[1]。此作用增加了GLP-1和GIP在血液中的含量，并延長(zhǎng)其作用時(shí)間。 尤其是GLP-1通過(guò)胰腺增加胰島素的釋放，從而提高胰島素的敏感性，并通過(guò)延緩胃排空預(yù)防餐后血糖升高和減少吸收食物降低血糖[2]。他們還可以刺激分泌胰腺β細(xì)胞分泌，防止其凋亡，并通過(guò)長(zhǎng)期的飽感來(lái)實(shí)現(xiàn)降低體重[4,5]。血糖和體重在臨床上有著重要意義，而且都是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。另外，近期的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明DPP-4抑制劑有著獨(dú)立于降糖機(jī)制的多效性心血管保護(hù)作用，即降血脂、改善血管內(nèi)皮功能障礙、降血壓，尤其是對(duì)缺血再灌注損傷的直接心肌保護(hù)作用[7]。這些作用大部分通過(guò)促腸胰島素GLP-1和GIP完成，最終導(dǎo)致增加心肌胰島素、心肌葡萄糖攝取和預(yù)防心肌細(xì)胞凋亡。

綜上所述，DPP-4抑制劑給患者帶來(lái)的益處不僅是改善血糖水平，除了降糖作用外，還具有降血脂、改善血管內(nèi)皮功能障礙、降血壓、增加心肌細(xì)胞再生，并且減少心肌梗死面積等作用。目前研究主要來(lái)自于體外試驗(yàn)及短期臨床試驗(yàn)，但由于GLP-1受體分布廣泛，DPP-4的作用底物多，抑制劑對(duì)心血管系統(tǒng)的影響，還有待深入廣泛研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]DruckerDJ.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsandthetreatmentoftype2diabetes[J].DiabetesCare,2007,30:1335.

[2]MannucciE,RotellaCM.Futureperspectivesonglucagon-likepeptide-1diabetesandcardiovascularrisk[J].NutrMetabCardiovascDis,2008,18:639.

[3]RizzoM,RizviAA,SpinasGA,etal.Glucoseloweringandantidiabetogeniceffectsofincretin-basedtherapies:GLP-1analoguesandDPP-4inhibitors[J].ExpertOpinInvestigDrugs,2009,18:1495.

[4]CavalotF,PetrelliA,TraversaM,etal.Postprandialbloodglucoseisastrongpredictorofcardiovasculareventsthanfastingbloodglucoseintype2diabetesmellitus,particularlyinwomen:lessonsfromtheSanLuigiGonzagadiabetesstudy[J].JClinEndocrinolMetab,2006,9:813.

[5]BonoraE,MuggeroM.PostprandialbloodglucoseasariskfactorforcardiovasculardiseaseintypeIIdiabetes:theepidemiologicalevidence[J].Diabetologia,2001,44:2107.

[6]Noyan-AshrafMH,MomenMA,BanK,etal.GLP-1Ragonistliraglutideactivatescytoprotectivepathwaysandimprovesoutcomesafterexperimentalmyocardialinfarctioninmice[J].Diabetes,2009,58:975.

[7]AnagnostisP,AthyrosVG,AdamidouF,etal.Glucagon-likepeptide-1basedtherapiesandcardiovasculardisease:lookingbeyondglycemiccontrol[J].DiabetesObesMetab,2011,13:302.

[8]BarnettA.DPP-4inhibitorsandtheirpotentialroleinthemanagementoftype2diabetes[J].IntJClinPract,2006,60:1454.

[9]CobbleM.DPP-4inhibitors:anewtherapeuticclassforthetreatmentoftype2diabetes[J].JFamPract,2009,58:1.

[10]BanK,Noyan-AshrafMH,HoeferJ,etal.Cardioprotectiveandvasodilatoryactionofglucagon-likepeptide1receptor-dependentandindependentpathways[J].Circulation,2008,117:2340.

[11]ShahZ,KampfrathT,DeiuliisJA,etal.Long-termdipeptidyl-peptidase4inhibitionreducesatherosclerosisandinflammationviaeffectsonmonocyterecruitmentandchemotaxis[J].Circulation,2011,124:2338.

[12]NeumillerJJ,WoodL,CampbellRK.Dipeptidyl-peptidase-4inhibitorsforthetreatmentoftype2diabetesmellitus[J].Pharmacotherapy,2010,30:463.

[13]BergenstalRM,WyshamC,MacconellL,etal.Efficacyandsafetyofexenatideonceweeklyversussitagliptinorpioglitazoneasanadjuncttometforminfortreatmentoftype2diabetes.(DURATION-2):arandomizedtrial[J].Lancet,2010,376:431.

[14]HortonES,SilbermanC,DavisK,etal.Weightloss,glycemiccontrol,andchangesincardiovascularbiomarkersinpatientswithtype2diabetesreceivingincretintherapiesorinsulininalargecohortdatabase[J].DiabetesCare,2010,33:1759.

[15]NystromT,GononAT,SjoholmA,etal.Glucagon-likepeptide-1relaxesratconduitarteriesviaanendothelium-independentmechanism[J].RegulPept,2005,125:173.

[16]MorenoC,MistryM,RomanPJ.Renaleffectsofglucagon-likepeptide1inrats[J].EurJPharmacol,2002,434:163.

[17]MorettoTJ,MiltonDR,RidgeTD,etal.Efficacyandtolerabilityofexenatidemonotherapyover24weeksinantidiabeticdrug-na?vepatientswithtype2diabetes:arandomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-groupstudy[J].ClinTher,2008,30:1448.

[18]OkersonT,YanP,StonehouseA,etal.Effectsofexenatideonsystolicbloodpressureinsubjectswithtype2diabetes[J].AmJHypertens,2010,23:334.

[19]MistryGC,MaesAL,LasseterKC,etal.Effectofsitagliptin,adipeptidylpeptidase-4inhibitor,onbloodpressureinnondiabeticpatientswithmildtomoderatehypertension[J].JClinPharmacol,2008,48:592.

[20]SauveM,BanK,MomenMA,etal.Geneticdeletionorpharmacologicinhibitionofdipeptidylpeptidase-4improvescardiovascularoutcomesafteracutemyocardialinfarctioninmice[J].Diabetes,2010,59:1063.

[21]BoseAK,MocanuMM,CarrRD,etal.Glucagonlikepeptide1candirectlyprotecttheheartagainstischemic/reperfusioninjury[J].Diabetes,2005,54:146.

[22]HuisamenB,GenisA,MaraisE,etal.PretreatmentwithDPP-4inhibitorisinfarctsparinginheartsfromobese,prediabeticrats[J].CardiovascDrugsTher,2011,25:13.

[23]DingL,ZhangJ.Glucagon-likepeptide-1activatesendothelialnitricoxidesynthaseinhumanumbilicalveinendothelialcells[J].ActaPharmacolSin,2012,33:75.

[24]SokosGG,NikolaidisLA,MankadS,etal.Glucagon-likepeptide-1infusionimprovesleftventricularejectionfractionandfunctionalstatusinpatientswithchronicheartfailure[J].JCardFail,2006,12:694.

[25]NikolaidisLA,MankadS,SokosGG,etal.Effectsofglucagon-likepeptide-1inpatientswithacutemyocardialinfarctionandleftventriculardysfunctionaftersuccessfulreperfusion[J].Circulation,2004,109:962.

[26]ReadPA,KhanFZ,HeckPM,etal.DPP-4inhibitionbysitagliptinimprovesthemyocardialresponsetodobutaminestressandmitigatesstunninginapilotstudyofpatientswithcoronaryarterydisease[J].CircCardivascImaging,2010,3:195.

[27]TheissHD,BrennerC,EngelmanMG,etal.SafetyandefficacyofSITAgliptinplusGranulocyte-colonystimulatingfactorinpatientssufferingfromAcuteMyocardialInfarction(SITAGRAMI-Trial)—rationale,designandfirstanalysis[J].IntJCardiol,2010,145:282.

文章編號(hào)：1007-4287(2016)06-1042-04

(收稿日期：2015-10-21)