魏來

●述 評(píng)

丙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展

魏來

關(guān)于丙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展，2016歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)重點(diǎn)介紹了直接抗病毒藥物（DAA）在真實(shí)世界的有效性、基因3型治療新方案、特殊人群、丙型肝炎病毒（HCV）耐藥相關(guān)變異株（RAVs）以及DAA治療失敗處理的研究成果。

DAA在真實(shí)世界的有效性

本屆年會(huì)報(bào)告了一項(xiàng)來自以色列的多中心真實(shí)世界研究結(jié)果。研究者觀察了paritaprevir/ritonavi（rPTV/r）聯(lián)合ombitasvi（rOMB）和dasabuvir（DSV）在基因1型進(jìn)展性肝纖維化患者的治療經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果顯示，661例患者中，410例（62%）為肝硬化，平均年齡60歲，基因1b型占93%。肝硬化患者中，28%有食管胃底靜脈曲張;10%患者終末期肝病模型（MELD）評(píng)分＞10。截至大會(huì)報(bào)告時(shí)，487例患者完成治療。在有效性方面，320例（96%）患者在治療結(jié)束時(shí)獲得病毒學(xué)應(yīng)答，在達(dá)到治療12周的58例患者中，55例（96%）獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）12。在安全性方面，28例（4.5%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，嚴(yán)重貧血11例，嚴(yán)重感染5例。17例患者停止治療，其中7例因發(fā)生腹水或膽紅素增高而停止治療，發(fā)生時(shí)間為治療啟動(dòng)第2天至8周。

另一項(xiàng)是來自英國(guó)的多中心真實(shí)世界研究，研究人員觀察了索非布韋（SOF）聯(lián)合ledipasvir（LDV）或daclatasvi（rDCV）在進(jìn)展性肝硬化患者中的有效性和安全性。497例患者中主要為基因1型和3型感染者，88%為既往或現(xiàn)在為失代償，平均MELD評(píng)分為11。以上方案聯(lián)合利巴韋林（RBV）者，SVR12在基因1型和基因3型分別為90%和69%，高體質(zhì)指數(shù)和治療12周時(shí)HCVRNA陽性為治療失敗的主要相關(guān)因素。與未治療者相比，接受治療的患者M(jìn)ELD評(píng)分顯著改善，較少發(fā)生再次失代償（18%對(duì)28%）;但是，兩組間在肝癌發(fā)生和肝移植方面無顯著差異。

結(jié)合年會(huì)發(fā)布的其他真實(shí)世界研究，提示DAA在真實(shí)世界可以獲得和臨床試驗(yàn)相似的安全性和有效性。

基因3型慢性丙肝的新治療方案

隨著DAA的發(fā)展，基因3型慢性丙肝（CHC）患者成為新的難治人群。此次會(huì)議報(bào)告了兩項(xiàng)基于ABT-493（蛋白酶抑制劑）聯(lián)合ABT-530（NS5a抑制劑）的泛基因型方案在基因3型的臨床研究結(jié)果。

一項(xiàng)是針對(duì)基因3型無肝硬化患者的Ⅱ期臨床研究，患者SVR12為97%。另一項(xiàng)是針對(duì)基因3型肝硬化患者，SVR12為100%，不良事件發(fā)生率在對(duì)照組和治療組相似，主要是頭痛。

在SOF聯(lián)合velpatasvir（VEL）治療獲得高SVR之后，這將是一個(gè)新的基因3型CHC治療方案。

特殊人群DAA療效研究

腎移植患者本屆會(huì)議上，有學(xué)者報(bào)告了SOF聯(lián)合LDV治療12周或24周，對(duì)于基因1型和基因4型HCV感染的腎移植患者的安全性和有效性。研究納入患者114例，平均年齡58歲，72%為非-CCIL28B基因型，91%為基因1型，69%為初治患者，15%為代償性肝硬化，中位估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）為56ml/min（35～135ml/min）。在能夠接受4周治療的92例患者中，均獲得SVR4。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率11%，3例和治療方案有關(guān)。常見不良事件為頭痛和乏力。

青少年人群會(huì)議還報(bào)告了一項(xiàng)SOF聯(lián)合LDV治療青少年基因1型初治患者的安全性和有效性研究。該研究共納入100例患者，在80例初治患者中，SVR12為96%（77/80，另外3例失隨訪），20例經(jīng)治患者均獲得SVR12。治療期間，無患者發(fā)生3～4級(jí)不良事件和嚴(yán)重不良事件，無患者因不良事件而停止治療。

總之，年會(huì)報(bào)告的多項(xiàng)研究均顯示，DAA在特殊人群中的療效與一般人群相似，提示各種丙型肝炎病毒感染者都可能從DAA中獲益。

HCV耐藥相關(guān)變異株

會(huì)議報(bào)告了歐洲HCV耐藥相關(guān)變異株（RAVs）數(shù)據(jù)庫(kù)中DAA初治和經(jīng)治患者中RAVs的發(fā)生率和特點(diǎn)。研究者共分析了3305例歐洲HCV感染者直接測(cè)序的數(shù)據(jù)，38%的初治患者在治療前存在RAVs（即為預(yù)存RAVs）；telaprevir、boceprevir和聚乙二醇干擾素（PEGIFN）/RBV治療的人群中，預(yù)存RAVs分別占36%、26%和34%;在SOF/RBV±PEG治療失敗人群中未發(fā)現(xiàn)RAVs;在SOF聯(lián)合simeprevir（SMV）、DCV或LDV治療人群中，觀察到較高的RAVs（分別為64%、84%和60%），在PTV/r/ OMB/DSV治療失敗人群中，RAVs為100%。

因此，對(duì)于預(yù)存RAVs的人群，選擇另外靶點(diǎn)的DAAs方案仍然是可行的。但是，如果患者對(duì)多種DAAs方案失敗，現(xiàn)在方案的使用可能受限。

會(huì)議還報(bào)告了SOF聯(lián)合VEL，聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林24周用于既往含NS5A方案失敗者的再治療的研究。結(jié)果顯示，在再治療患者中，59%基線有NS5ARAVs存在，再治療后，95%在4周時(shí)達(dá)到HCVRNA低于定量下限。沒有因不良事件出現(xiàn)治療停藥。

另一項(xiàng)關(guān)于ABT-493聯(lián)合ABT-530對(duì)于基因1型既往DAA治療失敗者的再治療的研究結(jié)果顯示，84%為基因1a型，66%接受過含有2～3個(gè)DAA的治療方案，深測(cè)序顯示，82%（41例）基線具有RAVs，15例在NS3，10例在HS5，16例在NS3和NS5兩個(gè)區(qū)都存在RAVs。在到達(dá)SVR12時(shí)間點(diǎn)的患者中，不同劑量和聯(lián)合利巴韋林組再治療獲得95%～100%的SVR12。2例治療失敗，其中1例出現(xiàn)突破。不良事件主要為頭痛和惡心，1例嚴(yán)重不良事件和治療無關(guān)。

可見RAVs不是完全意義上的耐藥，RAVs在臨床中的意義以及如何應(yīng)用，還需要進(jìn)一步研究才能更加明確。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》）

100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)肝病研究所