胡蓮波 傅麗娟 范翠華 陳春梅

·臨床報(bào)道·

再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為Ph染色體陽(yáng)性的急性髓細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡蓮波 傅麗娟 范翠華 陳春梅

再生障礙性貧血；Ph染色體；急性髓細(xì)胞白血??；地西他濱

骨髓血細(xì)胞生成的減少是導(dǎo)致再生障礙性貧血臨床癥狀的最終共同途徑。國(guó)內(nèi)外均有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道再生障礙性貧血可進(jìn)展為骨髓增生異常綜合征或急性白血病。但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為ph染色體陽(yáng)性的急性髓細(xì)胞白血病的病例，現(xiàn)報(bào)道再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為Ph染色體陽(yáng)性的急性髓細(xì)胞白血病1例，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其可能的病因及治療進(jìn)行探討。

1 病例介紹

患者，女，24歲，無(wú)業(yè)。2013年11月因發(fā)現(xiàn)血三系減少6年余，門(mén)診擬再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）收住入院?；颊哂?007年因“鼻衄”，就診于某三甲醫(yī)院，行血常規(guī)提示：白細(xì)胞3.2×109/L，血紅蛋白109g/L，血小板24×109/L；骨髓常規(guī)檢查提示：骨髓象增生減低，巨核細(xì)胞數(shù)量減少，非造血細(xì)胞比例增高；染色體：正常；骨髓活檢報(bào)告：符合再生障礙性貧血。診斷為“再生障礙性貧血”，并給予十一酸睪酮、促紅細(xì)胞生成素、環(huán)孢素等藥物治療后病情好轉(zhuǎn)。2011年1月患者再次出現(xiàn)血三系明顯減低，予抗人 T淋巴細(xì)胞豬免疫球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）治療，療效不佳，出院后口服十一酸睪酮至今，并定期輸血等支持治療。

入院后骨髓常規(guī)（2013年11月28日）提示：有核細(xì)胞中等量，原始細(xì)胞比例增高，占38%，全片共見(jiàn)巨核5個(gè)，可見(jiàn)小巨核和単圓巨，產(chǎn)板功能欠佳，血小板散在少見(jiàn)，POX陽(yáng)性，形態(tài)學(xué)考慮急性髓細(xì)胞白血病。骨髓免疫分型提示：CD34+幼稚細(xì)胞群占骨髓有核細(xì)胞總數(shù)約29.7%，其免疫表型CD34+、CD117+、CD33+、HLA-DR+、CD13+、CD7+、CD64-、CD19-、CD56+部分、CD3-，考慮急性髓細(xì)胞白血病。染色體：45，XX，-7[4]/45，idem，t（9;22）（q34;q11.2）[6]，BCR-ABL+。2013年12月5日起給予GIA方案（粒細(xì)胞集落刺激因子150μg，每12h 1次，第0～7天，去甲氧柔紅霉素10mg，第1天，5mg，第2～3天，阿糖胞苷50mg，每12h 1次，第1～7天），2013年12 月9日起加用伊馬替尼（400mg，每天1次）?；熀笃⑴K進(jìn)行性增大，骨髓常規(guī)（2014年1月13日）提示：原始細(xì)胞42.5%，巨核細(xì)胞3個(gè)，可見(jiàn)小巨核及單圓巨。期間因不能耐受停伊馬替尼。2014年1月14日再次服用伊馬替尼（300mg，每天1次），2014年1月30日伊馬替尼加量至400mg，每天1次。復(fù)查骨髓常規(guī)（2014年2月10日）提示：粒系增生活躍，原始細(xì)胞占37%。免疫分型：CD34+幼稚細(xì)胞群占骨髓有核細(xì)胞總數(shù)約29.6%。BCR/ABL融合基因陰性。2014年2月14日起給予HAA方案化療（高三尖杉酯堿1mg，第1～10天；阿克拉霉素20mg，隔日1次，第1～8天；阿糖胞苷25mg，第1～13天）加伊馬替尼（400mg，每天1次）化療，化療后未緩解。2014年4 月1日1起地西他濱（Decitabine）（35mg，第1～5天）聯(lián)合達(dá)沙替尼（70mg，每天1次）口服，化療后復(fù)查骨髓常規(guī)提示：原始細(xì)胞比例占5.5%，骨髓微小殘留測(cè)定提示流式檢測(cè)到約9.0%原始/幼稚腫瘤細(xì)胞。2014年5月23日行第二療程化療，化療后復(fù)查骨髓常規(guī)（2014年6月23日）提示粒系增生活躍，原始細(xì)胞比例占14%?；颊咭话闱闆r差，不能耐受大劑量化療，地西他濱（25mg，每周1次）聯(lián)合達(dá)沙替尼（70mg，1天1次）姑息化療，并積極予以輸血等支持治療。最后隨訪日期為2015年5月3日。

2 討 論

再生障礙性貧血是各種原因引起骨髓組織被脂肪組織替代，造血祖細(xì)胞幾乎缺如的疾病。現(xiàn)在認(rèn)為大多數(shù)再生障礙性貧血是細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)非常早階段CD34+造血多能祖細(xì)胞或干細(xì)胞的免疫抑制的結(jié)果[1]。這是應(yīng)用免疫抑制劑來(lái)治療再障的理論基礎(chǔ)。但有文獻(xiàn)[2]報(bào)道，約15%～20%的AA患者可能發(fā)生骨髓增生異常，認(rèn)為AA和低增生性MDS、AML及PNH存在根本性的聯(lián)系，骨髓移植通過(guò)重建活躍的淋巴造血而減少了克隆演變的幾率。進(jìn)一步研究[3]認(rèn)為，不進(jìn)行異基因移植的慢性再障患者轉(zhuǎn)化為急性白血病的主要危險(xiǎn)因素可能為發(fā)病年齡及免疫抑制劑使用，而初診時(shí)患者的性別、病因、疾病嚴(yán)重程度及外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)異常與克隆性演變無(wú)關(guān)聯(lián)性。Kojima等[3]認(rèn)為，經(jīng)過(guò)免疫抑制劑治療6個(gè)月無(wú)反應(yīng)為疾病轉(zhuǎn)化重要的危險(xiǎn)因素。Rosenfeld等[4]也發(fā)現(xiàn)，46.7%的治療無(wú)緩解患者出現(xiàn)異?？寺?。因AA患者粒細(xì)胞減少，常應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，GCSF）來(lái)增加粒細(xì)胞，有研究發(fā)現(xiàn)G-CSF也為克隆性演變的危險(xiǎn)因素，且與累積劑量及療程明顯相關(guān)[5]。本例患者疾病轉(zhuǎn)化前應(yīng)用過(guò)免疫抑制劑，療效不佳；且病程中因粒細(xì)胞減少，間斷利用G-CSF治療，存在轉(zhuǎn)化為急性白血病的危險(xiǎn)因素。

極少數(shù)再生障礙性貧血患者可演變?yōu)镻h染色體陽(yáng)性的白血病，國(guó)外Suzan等[6]報(bào)道過(guò)1例，該患者經(jīng)ATG治療緩解后1年，發(fā)展為Ph染色體陽(yáng)性的慢性髓細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）。Ph染色體是CML的特征性的染色體，急性淋巴細(xì)胞白血病也較為常見(jiàn)，在急性髓細(xì)胞白血病中文獻(xiàn)報(bào)道只有0.5%～3%[7]。故Ph染色體陽(yáng)性的AML需和慢性髓細(xì)胞白血病急變（chronic myelogenous leukemia-myeloid blastic crisis，CML-MBC）相鑒別。鑒別點(diǎn)包括無(wú)貧血史，無(wú)慢性期，無(wú)嗜堿細(xì)胞增多或脾大的病史。細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)有助于鑒別。在CML-MBC中，最常見(jiàn)合并有8,19三體或19q等臂染色體[8]。FLT3基因、KIT基因在Ph染色體陽(yáng)性AML更常見(jiàn)[9]，AML的NPM1突變多見(jiàn)，而ABL1突變?cè)贑ML多見(jiàn)[10]。本文報(bào)道的病例從病史和實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)看，符合AA轉(zhuǎn)化的pH染色體陽(yáng)性AML的診斷。

Ph染色體陽(yáng)性的AML較為罕見(jiàn)，故文獻(xiàn)多為病例報(bào)道。Soupir等[8]報(bào)道Ph染色體陽(yáng)性的AML預(yù)后很差，在沒(méi)有TKI治療時(shí)，生存期在9個(gè)月左右，TKI的應(yīng)用可延長(zhǎng)生存期。異基因移植是Ph染色體陽(yáng)性的AML的最佳治療。在Emilie等[11]的回顧分析中，TKI聯(lián)合異基因移植的中位生存期是17個(gè)月（6～44個(gè)月）。本例患者無(wú)異基因移植條件，故予以TKI先后聯(lián)合GIA方案、HAA方案治療，但均未緩解。地西他濱（Decitabine）是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于骨髓增生異常綜合征的治療。目前已有不少研究嘗試性將地西他濱用于AML的治療。Cashen等[12]研究55例無(wú)法接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的AML老年患者，以20mg/m2，連續(xù)治療5天，每4周為1個(gè)療程，總反應(yīng)率為25%，總生存期為7.7個(gè)月。國(guó)內(nèi)有一多中心的II期臨床研究[13]評(píng)估了DCAG（G-CSF，第1～7天；decitabine 15mg/m2，第1～5天；cytarabine 10mg/m2，每 12h1次，第 1～7天；aclarubicin 10mg，第1～4天）作為老年新發(fā)AML誘導(dǎo)方案的療效和安全性，共入組85例患者，總反應(yīng)率和完全緩解率分別為82.4%和64.7%，兩年生存率為19.2%，毒副反應(yīng)耐受良好?？紤]到地西他濱在臨床試驗(yàn)中較好的緩解率，遂予以地西他濱聯(lián)合達(dá)沙替尼治療，治療1周期后復(fù)查骨髓提示部分緩解，2周期后提示疾病進(jìn)展。因本例患者為AA轉(zhuǎn)化后的Ph染色體陽(yáng)性的AML，患者耐受性及治療反應(yīng)均差，試驗(yàn)性給予地西他濱聯(lián)合達(dá)沙替尼治療達(dá)到短暫的部分緩解。提示地西他濱在難治性AML治療有一定前景，但地位仍有待進(jìn)一步研究。

AA患者轉(zhuǎn)化為Ph染色體陽(yáng)性的急性髓細(xì)胞白血病極為罕見(jiàn)。AA患者轉(zhuǎn)化為AML的病因尚不明顯，可能AA患者本身存在自身克隆演變，也可能和年齡、免疫抑制劑及G-CSF等應(yīng)用相關(guān)。對(duì)于Ph染色體陽(yáng)性的AML，因Ph染色體陽(yáng)性故可應(yīng)用靶向治療，并聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案進(jìn)行治療。但AA轉(zhuǎn)化Ph染色體陽(yáng)性的AML患者治療反應(yīng)及耐受性均差，可嘗試地西他濱進(jìn)行治療。

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（收稿：2015-09-10 修回：2015-12-11）

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科（杭州 310005）

胡蓮波，E-mail：bobo13933@qq.com