于　洋，葛華迅，羅國東，郭園園，劉龍民

TLR4/MyD88通路與高血壓及中藥干預(yù)此通路的研究進(jìn)展

于洋，葛華迅，羅國東，郭園園，劉龍民

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院(上海 200062)，E-mail：1208117409@qq．com

摘要：探討信號通路TLR4/MyD88在高血壓病中的作用，及以信號通路中相關(guān)蛋白及相應(yīng)RNA為靶點進(jìn)行高血壓病的中藥抗感染治療。介紹信號通路系統(tǒng)組成及激活途徑，信號通路與炎癥、炎癥與高血壓的關(guān)系，以信號通路相關(guān)蛋白及相應(yīng)RNA為靶點，中藥進(jìn)行高血壓的抗感染治療。信號通路在高血壓炎癥的發(fā)生機制中可能發(fā)揮著一定的作用，這為高血壓治療提供了新的治療靶點。

關(guān)鍵詞：高血壓；中藥；TLR4/MyD88通路；核轉(zhuǎn)錄因子κB；單核細(xì)胞趨化蛋白-1

高血壓是一種病程長、發(fā)展較緩慢的疾病，在中醫(yī)學(xué)中屬“眩暈”“頭痛”等疾病范疇。高血壓病人血液中存在多種炎性因子，目前研究中發(fā)現(xiàn)各種炎性因子在多種因素的刺激下，使得細(xì)胞因子失衡，達(dá)到活化炎癥細(xì)胞的結(jié)果，多種炎癥細(xì)胞激活后產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)。其中有些炎性因子存在因果關(guān)系，共同組成一條或多條通路。如Toll樣受體(TLR4)介導(dǎo)的髓樣分化因子88(MyD88)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)激活，達(dá)到效應(yīng)細(xì)胞(如單核/巨噬細(xì)胞)分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)，致使血管內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。本研究就此通路在高血壓發(fā)病機制中的作用及中藥干預(yù)此通路的研究做一綜述。

1Toll樣受體(TLR4)

目前研究認(rèn)為TLR4是革蘭氏陰性桿菌脂多糖(LPS)的跨膜受體，主要分布于肥大細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、CD類細(xì)胞等免疫細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)感受入侵的病原體，通過LPS刺激可即明顯增加TLR4 mRNA表達(dá)[1]。

TLR4還在諸如心肌細(xì)胞及微血管內(nèi)皮細(xì)胞上有所表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)TLR4參與固有免疫時過早或過晚活化和激化的炎癥途徑參與了心血管疾病的發(fā)生。高血壓的發(fā)生發(fā)展與通過TLR4介導(dǎo)的炎性反應(yīng)存在一定相關(guān)性，而干預(yù)TLR4的表達(dá)能在改善血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中起一定的作用。陳思等[2]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病人外周血TLR4表達(dá)率為(8．63±1．16)%，顯著高于對照組(5．27±1．25)%，認(rèn)為TLR4介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與高血壓的發(fā)生、發(fā)展存在著密切的聯(lián)系。相反，血壓的變化也影響TLR4的表達(dá)。嚴(yán)格治療原發(fā)性高血壓后的病人，血壓處于一定正常的范圍，即收縮壓<130 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)時，該組病人與常規(guī)治療組(收縮壓<140 mmHg)相比，前者外周血中的單核細(xì)胞表面TLR4得到了顯著下調(diào)[3]。研究發(fā)現(xiàn)在兩腎一夾大鼠高血壓模型左室重構(gòu)心肌中TLR4mRNA和蛋白表達(dá)均明顯增高[4]。同時，TLR4表達(dá)升高與血壓升高之間存在密切關(guān)系。而抑制TLR4的表達(dá)同時可以測得血壓下降結(jié)果，改善自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypeen sive rat，SHR)腸系膜阻力血管的收縮性[5]。TLR4本身并不能直接升高血壓，而是在輔助因子MD2、CD14的參與下與革蘭陰性細(xì)菌內(nèi)毒素的LPS結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，最終激活NF-κB[6]。所以目前可以肯定的是，TLR4與高血壓之間存在相關(guān)性，而主流認(rèn)為TRL4通過激活炎性因子達(dá)到血管內(nèi)慢性炎性反應(yīng)達(dá)到升高血壓的結(jié)果。

2中藥干預(yù)TLR4

中藥干預(yù)TLR4的機制存在多樣化，可通過減少細(xì)胞表面TLR4的表達(dá)、抑制TLR4的信號通路及抑制TLR4mRNA的表達(dá)達(dá)到作用。左可可等[7]將60例高血壓病中醫(yī)證屬肝火亢盛夾痰證病人，隨機分為治療組和對照組，各30例，均給予非洛地平或聯(lián)合貝那普利治療，治療組加用桑蒺合劑，觀察周期28 d，檢測治療前后血壓、中醫(yī)證候積分、外周血單核細(xì)胞表面TLR4表達(dá)證明：桑蒺合劑可改善肝火亢盛夾痰證病人的臨床癥狀，減少外周血單核細(xì)胞表面TLR4表達(dá)。武劍[8]用柴胡多糖治療LPS誘導(dǎo)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)柴胡多糖對LPS誘導(dǎo)的TLR4信號通路有調(diào)節(jié)和抑制作用，主要體現(xiàn)在可顯著降低LPS誘導(dǎo)的TLR4、CD14表達(dá)及NF-κB磷酸化水平增高，提示柴胡多糖很可能通過影響并抑制TLR4信號通路而發(fā)揮其抗炎免疫作用。周婷等[9]實驗發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷和大黃素能抑制γ-干擾素(IFN-γ)誘導(dǎo)的TLR4 mRNA 表達(dá)。

3髓樣分化因子88(MyD88)

MyD88是Toll4受體信號通路中發(fā)揮著關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用的蛋白[10]，它在TLR4/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中必不可少。當(dāng)TLR4被激活后會進(jìn)行信號通路傳遞，共包括2條，即MyD88依賴性(MyD88-dependent)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和MyD88非依賴性(MyD88-independ-ent)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[11]。公知的MyD88結(jié)構(gòu)是由N端的死亡區(qū)約90個氨基酸、與Toll樣受體同源結(jié)構(gòu)域結(jié)合的羧基末端以及C端的類似于白介素(IL-1)受體胞質(zhì)區(qū)的Toll區(qū)3部分組成。許多研究表明Myd88在高血壓炎癥反應(yīng)中存在重要的地位。蘇賽等[12]發(fā)現(xiàn)銜接蛋白MyD88的表達(dá)水平在妊娠期高血壓病人母血表達(dá)中明顯增加，并與下游炎性因子IL-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)僅呈正相關(guān)，提示血清中MyD88的異常表達(dá)與妊娠期高血壓的發(fā)生存在一定相關(guān)性。在SHR大鼠身上抑制MyD88后可檢測到血管外膜單核細(xì)胞炎癥因子P38MAPK，NF-κB和MCP-1的表達(dá)明顯降低，即使應(yīng)用血管緊張素Ⅱ作用后有輕微的升高但不明顯[13]?？梢圆聹y在高血壓發(fā)病機制中Myd88影響NF-κB和MCP-1的表達(dá)具有相對獨立性。另一方面，于新輝等[14]發(fā)現(xiàn)降壓藥物坎地沙坦可以有效抑制LPS誘導(dǎo)VSMCs IL-1β和TNF-α的釋放，減少TLR4、MyD88mRNA和蛋白的表達(dá)。降壓藥物血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對于炎癥因子的抑制作用，有可能不單純通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體來實現(xiàn)的。

4中藥干預(yù)MyD88

目前關(guān)于中藥抑制MyD88的研究也通過抑制蛋白的表達(dá)，影響其依賴途徑及干預(yù)MyD88mRNA來實現(xiàn)。李卿姬等[15]通過補陽還五湯含藥血清干預(yù)脂多糖誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯顯著抑制MyD88的高表達(dá)，姜華等[16]通過益氣活血復(fù)方抑制MyD88，達(dá)到了相同的效果。解表的桂枝湯、參蘇飲均可影響MyD88依賴途徑，而黃連解毒湯和清開靈含藥血清均可影響MyD88 mRNA和蛋白的高表達(dá)[17]。

5轉(zhuǎn)錄因子-κB

中藥對于炎癥因子MyD88的抑制可從多途徑實現(xiàn)，但目前關(guān)于抑制MyD88特效的方法還有待研究。中藥在此方面還有待進(jìn)一步研究與開發(fā)。NF-κB屬于廣泛存在于各種組織中的一種轉(zhuǎn)錄因子，因其可以與多種因子發(fā)生特異性結(jié)合而在免疫反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞的增長以及感染中起到重要的作用。NF-κB在靜息狀態(tài)下以無活性的方式存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)外界信號(如LPS等)刺激時TRL4后，MyD88引起IL-1R相關(guān)激酶(IRAK)自身磷酸化[18]，導(dǎo)致I-κB的活化并降解，降解的I-κB激活NF-κB，啟動轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因的程序，至此，細(xì)胞因子得到釋放。然而，釋放的細(xì)胞因子進(jìn)一步活化NF- κB，達(dá)到正反饋的效果，放大了炎癥反應(yīng)。由于此轉(zhuǎn)錄因子存在于細(xì)胞內(nèi)，研究者大多通過特定組織來進(jìn)行研究，王萌影等[19]通過對各用藥組腎臟高血壓大鼠血壓降低情況及心肌細(xì)胞NF-κB表達(dá)結(jié)果的分析，用免疫組化法檢測大鼠心肌細(xì)胞NF-κB的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠心肌細(xì)胞NF-κB的表達(dá)明顯高于空白組，具有統(tǒng)計學(xué)意義。證實在高血壓左室肥厚的病程中，細(xì)胞內(nèi)有NF-κB的高表達(dá)。劉曉玲[20]發(fā)現(xiàn)長期高脂高熱量飲食能夠誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)腹型肥胖及胰島素抵抗，脂肪細(xì)胞明顯肥大，脂肪組織中促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和PPARγ表達(dá)增加，而降壓藥物血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(AngiotensinⅡreceptor blocker，ARB)纈沙坦可降低脂肪組織促炎癥因子NF-κB的表達(dá)。

6中藥干預(yù)NF-κB

中藥對于NF-κB的控制也通過抑制NF-κB的激活和表達(dá)來實現(xiàn)的。劉曉亞等[21]通過熄風(fēng)解毒化痰飲抑制TLR4/NF-κB信號通路及相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，改善高血壓血管重塑過程。王萌影等[19]證實中藥復(fù)方心舒康能夠抑制心肌細(xì)胞NF-κB的激活和過度表達(dá)，提示心舒康通過對NF-κB激活機制中各途徑的影響而達(dá)到抑制其過度表達(dá)的目的，在抗高血壓靶器官損傷及心肌保護方面起到一定作用。陳偶英等[22]給予口服以平肝養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為治法的復(fù)方鉤藤降壓片NF-κB半定量檢測。結(jié)果比較，復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組均低于SHR空白組，由此猜測中成藥復(fù)方鉤藤降壓片與替米沙坦可能通過調(diào)控p38MAPK、TLR4信號通路，進(jìn)而降低IL-1β、TNF-α促炎細(xì)胞因子水平，升高IL-10抗炎細(xì)胞因子水平，抑制NF-κB表達(dá)。

NF-κB相對于本研究其他因子的研究相對困難一些，但目前研究可得出降壓藥物可以對NF-κB產(chǎn)生一定的影響結(jié)論，且中藥在抗炎癥逆轉(zhuǎn)錄因子方面尚有許多價值。

7細(xì)胞炎癥趨化因子-1

已知高血壓可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并且能夠破壞微小血管的結(jié)構(gòu)和功能。許多研究已經(jīng)證實MCP-1是CC類細(xì)胞炎癥趨化因子中的一員，其釋放取決于血管內(nèi)皮細(xì)胞受到的損傷。結(jié)合相關(guān)的試驗與臨床研究表明高血壓與MCP-1存在相關(guān)性。高血壓早期NF-κB激活后，可刺激MCP-1的激活。Li等[23]通過動物實驗表明MCP-1受體在巨噬細(xì)胞積聚中具有獨立的影響作用，徐夢丹等[24]證實了自發(fā)性高血壓大鼠中各靶器官組織MCP-1/CCR2的表達(dá)顯著升高。臨床實驗也發(fā)現(xiàn)，MCP-1、IL-8在H 型高血壓中表達(dá)明顯升高[25]，劉佳等[26]實驗證明，高血壓組病人血清MMP-9、MCP-1、HOMA-IR及CCA-IMT兩兩雙變量直線相關(guān)分析顯示均兩兩正相關(guān)，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．01)。相應(yīng)的，多數(shù)降壓藥物抑制MCP-1/CCR2在靶器官及外周血的表達(dá)，研究人員對自發(fā)性高血壓大鼠中用氯沙坦和替米沙坦能夠發(fā)揮對靶器官的保護作用，同時抑制MCP-1/CCR2在靶器官及外周血的表達(dá)，并且說明氯沙坦和替米沙坦對MCP-1，CCR2的抑制作用是獨立于其降壓作用的[24]。歐雅莉等[27]通過觀察降壓藥物貝尼地平對原發(fā)性高血壓病人血清超敏C-反應(yīng)蛋白和單核細(xì)胞趨化因子-1的影響。也得到了相同的效果。劉福林等[28]通過CCB類降壓藥物也得到了類似的實驗結(jié)論。已知降壓藥物達(dá)到降壓標(biāo)準(zhǔn)一般時間為一周甚至更長，但上述幾類降壓藥物在血壓未下降完全的試驗主體身上均得出了MCP-1下降的結(jié)果。上述降壓藥物可能通過影響炎癥因子MCP-1減少了炎癥反應(yīng)，從而側(cè)面幫助了血壓的下降，或者說降壓藥物通過多作用的方式達(dá)到了降壓的作用。

8中藥干預(yù)MCP-1

劉峻等[29]發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥復(fù)方能夠上調(diào)CVB3病毒性心肌炎模型大鼠心肌細(xì)胞small inducible cytokine A2(MCP-1/CCL2)基因的表達(dá)。朱博鈺等[30]實驗證明芪葵顆?？梢越档吞悄虿∧I病大鼠尿蛋白、血尿素氮、血糖、血脂水平，降低腎臟MCP-1表達(dá)，改善糖尿病腎病大鼠腎臟病變；可以減少高糖培養(yǎng)下人腎系膜細(xì)胞MCP-1的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)?？梢?，對于MCP-1，中藥也是通過影響其基因的表達(dá)和蛋白的表達(dá)來達(dá)到抑制其作用來降壓的。

9結(jié)語

高血壓通過上調(diào)TLR4表達(dá)，活化的TLR4繼而啟動應(yīng)答，通過MyD88依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活NF-κB進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，可刺激MCP-1的激活。而這一系列的過程伴隨了局部炎癥的發(fā)展。在高血壓的炎癥反應(yīng)過程中也存在。由于中藥的配伍具有靈活性，因此具有降壓作用的中藥對于此炎性因子的影響存在多靶點、多角度、多方面、多兼顧的優(yōu)點。對于此傳導(dǎo)通路，單藥也可發(fā)揮其顯著效果，趙劍鋒[31]用大黃素阻斷小鼠血液中TLR/MyD88/NF-κB信號傳導(dǎo)通路中相關(guān)信號分子的過度激活等。高血壓中的炎癥因子傳導(dǎo)通路也是影響高血壓的一項因素，而中藥在這方面因其獨有的靈活性與兼顧性的特點，也一定能夠在此炎癥通路方面起到特殊的療效。

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(本文編輯王雅潔)

中圖分類號：R544R255

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．01．009

文章編號：1672-1349(2016)01-0032-04

(收稿日期：2015-04-29)