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復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的病因?qū)W研究進(jìn)展

張菂 胡良皞 李兆申

急性胰腺炎(AP)是消化系統(tǒng)的常見急癥，其中10%～30%的患者為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)[1-4]。RAP是指臨床上多種病因?qū)е碌腁P反復(fù)發(fā)作(發(fā)作次數(shù)大于2次)，常常以輕度發(fā)作為主。反復(fù)發(fā)作的AP不僅降低了患者的生活質(zhì)量，也加重了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。在日漸完善的影像檢查、內(nèi)鏡介入等診斷技術(shù)的支持下，大部分的RAP患者能夠得到病因?qū)W診斷，對于小部分難以明確病因診斷的稱為“特發(fā)性”RAP(idiopathic RAP，IRAP)。本文對RAP的認(rèn)識歷程、病因診斷、病因分類等方面的研究做一綜述。

一、RAP的認(rèn)識歷程

對RAP的認(rèn)識可以追溯到1948年，由外科醫(yī)生Doubilet等[5]首次提出。1963年，在法國馬賽的胰腺疾病研討會上，來自歐洲七國的胰腺病領(lǐng)域的臨床專家和病理學(xué)家根據(jù)該病的臨床和病理特征，提出了RAP的概念，并強(qiáng)調(diào)了它與慢性胰腺炎(CP)的病理區(qū)別[6]，但這個認(rèn)識主要依賴于臨床和病理特征的描述，并沒有深入地進(jìn)行病因?qū)W區(qū)分。隨著對該病研究的不斷深入，這一疾病的認(rèn)識也更加充實(shí)，尤其是病因上的分類也更加細(xì)致[7]。值得一提的是，部分RAP最終可能演化成CP，甚至胰腺腫瘤等[8]，這種病程的轉(zhuǎn)歸提示RAP可能是以上疾病的早期臨床表現(xiàn)，但這種潛在的關(guān)系仍需要更廣泛、更長期的臨床研究。

二、RAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)近年來對RAP概念的闡述和認(rèn)識，RAP的診斷應(yīng)該滿足如下標(biāo)準(zhǔn)：患者的病程中至少反復(fù)2次獨(dú)立的AP發(fā)作?！蔼?dú)立”是指間隔3個月的AP單次發(fā)作，每次AP發(fā)作經(jīng)治療后癥狀能夠明顯改善或痊愈。由于大多數(shù)的AP發(fā)作恢復(fù)期為3個月，目前較為廣泛的觀點(diǎn)認(rèn)為發(fā)作時間間隔為

3個月較為合理[9-12]。

有學(xué)者提出對RAP進(jìn)行分級診斷[13]，但分級的策略有所不同。分級診斷可以基于臨床檢查手段逐級實(shí)施，目前較為推薦的分級策略是先通過患者的臨床病史、體格檢查、基本實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、血鈣、三酰甘油水平等)以及腹部B超、CT、磁共振、超聲內(nèi)鏡(EUS)等無創(chuàng)檢查明確其獨(dú)立病因，不能查明病因的即是IRAP，這就是RAP的一級診斷；這些無法明確病因診斷的患者可行有創(chuàng)檢查(如ERCP、EUS-FNA等)及基因?qū)W篩查，進(jìn)一步探尋病因；若有少數(shù)患者雖然歷經(jīng)大量檢查手段仍然無法找到病因則診斷為“真性”IRAP(ture IRAP，TIRAP)，這部分患者需要對病情長期跟蹤隨訪，此為RAP的二級診斷。

三、RAP的病因?qū)W研究

目前隨著對RAP的認(rèn)識不斷加深，對其病因的探究也越來越受到關(guān)注。RAP的病因復(fù)雜多樣。盡管RAP的病因明確與否與疾病預(yù)后情況的關(guān)系仍有爭議[2,14-15]，但無論如何，多數(shù)觀點(diǎn)都認(rèn)為早期進(jìn)行病因診斷和對因施治對改善患者預(yù)后都有積極意義。

雖然存在人種、國別、臨床標(biāo)準(zhǔn)等因素的不統(tǒng)一，但是回顧近10年的國內(nèi)外較大樣本的研究報(bào)道，能夠發(fā)現(xiàn)68%～81%的RAP患者在一級診斷中能夠得到病因?qū)W的診斷，最主要病因集中在酒精性、膽源性。其中發(fā)達(dá)國家的最常見病因是酒精，并且更容易合并壞死性胰腺炎，而發(fā)展中國家(包括中國、印度等)最常見病因是膽源性[1-5,16-17]。仍有30%～40%的病例診斷為IRAP，極少數(shù)患者尚無法找到病因，即TIRAP。下面就對RAP的常見病因做一分述。

1．酒精性：作為西方國家的AP首要病因，酒精相關(guān)的胰腺炎發(fā)病年齡早，并且更容易復(fù)發(fā)。Yang等[18]報(bào)道美國的RAP病因中，酒精性因素高達(dá)30%。相當(dāng)一部分患者在AP發(fā)作前都有長達(dá)5～10年的過量飲酒史，有的甚至貫穿整個病程，最后進(jìn)展至CP[19]。已有的研究提示，酒精不僅能直接作用于胰腺腺泡細(xì)胞，刺激分泌大量包含溶酶體酶和膽囊收縮素(CCK)的胰液，還會直接對腺泡細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。然而，這些機(jī)制的研究尚未完全闡明，很多基因和環(huán)境因素可能共同作用其中。

2．膽源性：膽源性多指膽道系統(tǒng)及膽囊的結(jié)石、泥沙樣結(jié)石、微結(jié)石和鈣鹽沉積等。這些因素常會導(dǎo)致在十二指腸乳頭開口處(共同通道)發(fā)生機(jī)械性梗阻或Oddi括約肌的痙攣，引起胰液引流障礙或者膽汁逆流進(jìn)而造成胰管高壓，導(dǎo)致AP。共同通道理論能夠較好地解釋這一病理生理變化，雖然尚未完全得到公認(rèn)，但有經(jīng)典的臨床研究給予了支持[20-21]。對于微小結(jié)石，過去膽汁顯微鏡為主要檢查診斷手段，當(dāng)時的觀點(diǎn)認(rèn)為微小結(jié)石與RAP關(guān)系密切，約有60%的IRAP患者鏡下發(fā)現(xiàn)有微結(jié)石。然而隨著EUS的普及，關(guān)于膽道微結(jié)石有了新的觀點(diǎn)，有文獻(xiàn)報(bào)道，僅有13%的患者發(fā)現(xiàn)了微結(jié)石，微結(jié)石與RAP的相關(guān)性大大降低[16]。因此在微結(jié)石領(lǐng)域仍有很多問題需要進(jìn)一步證實(shí)和闡明。

3．胰腺分裂(PD)：胰腺分裂是胰腺的先天解剖結(jié)構(gòu)異常，正常人群的發(fā)生率約為5%[22]。長期以來對于PD是否導(dǎo)致RAP一直存有爭論[23-24]。最新的一系列回顧性研究認(rèn)為，PD本身并非導(dǎo)致RAP，但是PD患者往往提示有一系列相關(guān)基因突變。Bertin等[25]發(fā)現(xiàn)PD患者往往伴隨CFTR基因的突變，更多傾向認(rèn)為這些基因突變起到了誘導(dǎo)因子的作用，更容易導(dǎo)致RAP。

4．Oddi括約肌功能障礙(SOD)：膽囊切除術(shù)后依舊反復(fù)發(fā)作的腹痛可能和SOD相關(guān)。SOD直接導(dǎo)致胰液引流不暢。雖然SOD與RAP的因果關(guān)系尚不明確，但現(xiàn)有的研究提示SOD對疼痛復(fù)發(fā)起著十分重要的作用，因此，有學(xué)者認(rèn)為SOD患者行EST能夠改善預(yù)后[26]。然而，最新的一項(xiàng)臨床研究表明，214例膽囊切除術(shù)后SOD患者隨機(jī)2∶1分為手術(shù)組和假手術(shù)組，手術(shù)組病例又將胰管高壓的病例等比例分成膽管括約肌切開組和乳頭括約肌切開組，同時額外設(shè)立了72例傳統(tǒng)ERCP患者作為觀察對照組，為期9或12個月的盲法隨訪后，結(jié)果并不支持ERCP和EST作為SOD治療的有效手段[27]。

5.代謝因素：較為常見的代謝因素是高三酰甘油血癥(以下簡稱高脂血癥)和高鈣血癥。如今，高脂血癥成為越來越普遍的一種代謝綜合征，會導(dǎo)致血液黏滯度升高和胰腺微循環(huán)障礙。一般認(rèn)為三酰甘油水平高于10 g/L就會損害胰腺，因此有效降低血脂、控制體重和脂肪攝入能夠預(yù)防RAP的復(fù)發(fā)[28]。高鈣血癥的誘因很多，與RAP相關(guān)的最重要的因素是甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，因此建議在AP發(fā)作時檢查血鈣水平，避免漏診。

6．氧自由基損傷：Witt等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，由于偏食等原因，CP患者的血清中抗氧化劑(例如硒，維生素A、C、E，核黃素等)水平會降低，尤其在AP發(fā)作時會達(dá)到最低值。研究人員進(jìn)一步設(shè)想抗氧化劑也許有對抗RAP復(fù)發(fā)的作用，但這一假設(shè)仍需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)行證實(shí)。

7．藥物：目前已知的可引起胰腺功能損傷的藥物多達(dá)100余種，有學(xué)者基于循證分級將胰腺炎相關(guān)藥物分為4級，認(rèn)為這些藥物的長期使用有可能導(dǎo)致RAP的反復(fù)發(fā)作[30]。

8．遺傳因素：基因突變使得部分人群RAP尤其是IRAP的易患率大大增加。不僅如此，突變還與胰腺先天解剖結(jié)構(gòu)異常(如PD)和代謝性疾病的發(fā)病密切相關(guān)，這些因素都會成為RAP發(fā)生的因素。隨著Whitcomb[31]闡述了基因突變在胰腺炎中的作用，大量的研究紛紛報(bào)道了多種易感基因或者調(diào)控基因在RAP發(fā)生機(jī)制中的作用。

目前RAP最重要的突變關(guān)鍵基因包括囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子(CFTR)、絲氨酸蛋白酶抑制因子(SPINK1)、胰蛋白酶原基因(PRSS1)。有研究顯示，有相關(guān)基因突變的兒童發(fā)生RAP的風(fēng)險(xiǎn)更高[32]。Lucidi等[33]研究了78例兒童IRAP患者，基因突變率高達(dá)51.2%(CFTR 39.6%，SPINK1 7.1%，PRSS1 4.5%)?；驒z測的成本較高，目前臨床上應(yīng)用較多的僅僅有PRSS1，這可能因?yàn)樵摶蛞才c很多胰腺惡性腫瘤密切相關(guān)，其他的基因檢測僅用于科研領(lǐng)域而尚未推廣。因此，兼顧經(jīng)濟(jì)與效能的考慮，有學(xué)者提出“逐級檢測”的觀點(diǎn)，篩查優(yōu)先度為PRSS1>CFTR>SPINK1[34-35]，但這種優(yōu)先級推薦是否適用于東方人種尚需要進(jìn)一步證實(shí)。需要指出的是，目前基因?qū)W檢測難以用于指導(dǎo)臨床治療，其檢測意義在于查找病因，分析IRAP的遺傳背景，并且借此預(yù)測RAP患者發(fā)生癌變或進(jìn)展為CP的危險(xiǎn)因素。(1)CFTR基因突變：這一顯性基因的突變常常導(dǎo)致胰腺外分泌功能的異常。CFTR基因的突變會引起定位于上皮細(xì)胞膜上的氯離子通道蛋白的缺陷，氯離子跨膜受限，這直接導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管上皮分泌物以黏液為主，使得胰管內(nèi)持續(xù)高壓。長此以往，這種改變甚至?xí)鹨裙芙Y(jié)構(gòu)的改變。這一突變會引起一系列臨床癥狀，最常見的就是非炎癥性胰腺外分泌功能不全，還包括RAP、無癥狀的高淀粉酶血癥等。CFTR基因突變的雜合子往往是健康表型，但發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)較之正常人要高。(2)SPINK1基因突變：SPINK1基因的正常表達(dá)能夠?qū)σ认儆斜Ｗo(hù)作用，這種保護(hù)作用是因?yàn)樗軌驅(qū)σ鹊鞍酌讣せ钇鹭?fù)反饋調(diào)節(jié)作用。部分患者雖然有SPINK1基因的變異，但是蛋白功能存在(雜合子)，在同樣的基因和環(huán)境因素下，有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生胰腺炎。有研究顯示，大約16%～23%的CP青少年患者合并有SPINK1基因的突變，而在健康對照組，突變率僅為2%[36]。由此推測，SPINK1基因的突變極大地提升人群罹患RAP的風(fēng)險(xiǎn)。(3)PRSS1基因突變：胰蛋白酶原激活基因突變在遺傳性胰腺炎中的作用已經(jīng)由Whitcomb[31]證實(shí)。這個定位于常染色體上的基因缺陷會使胰蛋白酶在胰腺內(nèi)過早、過多激活的保護(hù)機(jī)制弱化甚至喪失，進(jìn)而使胰腺炎癥(尤其是在兒童時期)頻繁發(fā)作。此外，這些異常激活的胰蛋白酶長期流經(jīng)膽胰管匯聚通道，勢必會誘發(fā)括約肌的慢性炎癥，這也是SOD一個重要形成機(jī)制[37]。

四、展望

RAP日漸受到人們的重視。近幾年，人們在對RAP的病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識上取得了長足進(jìn)步，這為開展針對病因的干預(yù)治療和控制復(fù)發(fā)打下了基礎(chǔ)。已經(jīng)有學(xué)者和臨床醫(yī)師探索了一些治療方式，比如大劑量胰酶替代治療、內(nèi)鏡下行胰管引流、膽囊切除[38]等，但是圍繞治療指征及有效性的問題依舊存在爭議。

在RAP尤其是IRAP的基因?qū)W診斷方面已經(jīng)取得很多進(jìn)展，定位了部分已知的關(guān)鍵基因，但RAP的遺傳背景研究剛剛起步，尚不能充分闡明基因(突變)因素在影響RAP的首次發(fā)作、復(fù)發(fā)和疾病轉(zhuǎn)歸(癌變或者進(jìn)展為CP)等方面所扮演的角色。

[1] Gullo L,Migliori M,Pezzilli R,et al. An update on recurrent acute pancreatitis:data from five European countries[J]. Am J Gastroenterol,2002,97(8):1959-1962.

[2] Gao YJ, Li YQ, Wang Q, et al. Analysis of the clinical features of recurrent acute pancreatitis in China[J]. J Gastroenterol, 2006, 41(7): 681-685.

[3] Andersson R, Andersson B, Haraldsen P, et al. Incidence, management and recurrence rate of acute pancreatitis[J]. Scand J Gastroenterol, 2004, 39(9): 891-894.

[4] Zhang W, Shan HC, Gu Y. Recurrent acute pancreatitis and its relative factors[J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(19): 3002-3004.

[5] Doubilet H,Mulholland JH. Recurrent acute pancrititis; observation on etiology and surgical treatment[J]. Ann Surg, 1948,128(4):609-638.

[6] Sarles H, Sarles JC, Camatte R, et al. Observations on 205 confirmed cases of acute pancreatitis, recurring pancreatitis, and chronic pancreatitis[J]. Gut,1965,6(6):545-559.

[7] Sarles H, Adler G, Dani R, et al. The pancreatitis classification of Marseilles-Rome 1988[J]. Scand J Gastroenterol, 1989, 24(6): 641-642.

[8] Li BR, Mao GP, Hu LH, et al. Pancreatic cancer in patients with recently diagnosed chronic pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110(5): 773-774. DOI: 10.1038/ajg.2015.107.

[9] Al-Haddad M, Wallace MB. Diagnostic approach to patients with acute idiopathic and recurrent pancreatitis, what should be done[J]? World J Gastroenterol, 2008, 14(7):1007-1010.

[10] Romagnuolo J, Guda N, Freeman M, et al. Preferred designs, outcomes, and analysis strategies for treatment trials in idio-pathic recurrent acute pancreatitis[J]. Gastrointest Endosc, 2008, 68(3):966-974. DOI: 10.1016/j.gie.2008.05.006.

[11] Takuma K, Kamisawa T, Hara S, et al. Etiology of recurrent acute pancreatitis, with special emphasis on pancreaticobiliary malformation[J]. Adv Med Sci, 2012, 57(2):244-250. DOI: 10.2478/v10039-012-0041-7.

[12] Coté GA, Imperiale TF, Schmidt SE, et al. Similar efficacies of biliary, with or without pancreatic, sphincterotomy in treatment of idiopathic recurrent acute pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2012, 143(6):1502-1509. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.09.006.

[13] Levy MJ, Green JE. Idiopathic recurrent acute pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2001, 96(9):2540-2555.

[14] Sajith KG, Chacko A, Dutta AK. Recurrent acute pancreatitis: clinical profile and an approach to diagnosis[J]. Dig Dis Sci, 2010, 55:3610-3616. DOI: 10.1007/s10620-010-1175-8.

[15] Athyros VG, Giouleme OI, Nikolaidis NL, et al. Long-term follow-up of patients with acute hypertriglyceridemia-induced pancreatitis[J]. J Clin Gastroenterol, 2002, 34(4):472-475.

[16] Garg PK, Tandon RK, Madan K. Is biliary microlithiasis a significant cause of idiopathic recurrent acute pancreatitis? A long-term follow-up study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5(1):75-79.

[17] Pier Alberto Testoni. Pier Alberto Testoni. Acute recurrent pancreatitis: Etiopathogenesis, diagnosis and treatment[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(45): 16891-16902. DOI: 10.3748/wjg.v20.i45.16891.

[18] Yang AL, Vadhavkar S, Singh G, Omary MB. Epidemiology of alcohol-related liver and pancreatic disease in the United States[J]. Arch Intern Med, 2008, 168: 649-656. DOI: 10.1001/archinte.168.6.649.

[19] Migliori M, Manca M, Santini D, et al. Does acute alcoholic pancreatitis precede the chronic form or is the opposite true[J]? A histological study, J Clin Gastroenterol, 2004, 38(3): 272-275.

[20] Hernández CA, Lerch MM. Sphincter stenosis and gallstone migration through the biliary tract[J]. Lancet, 1993, 341(8857): 1371-1373.

[21] Lerch MM, Weidenbach H, Hernandez CA, et al. Pancreatic outflow obstruction as the critical event for human gall stone induced pancreatitis[J]. Gut, 1994, 35(10): 1501-1503.

[22] Cotton PB. Congenital anomaly of pancreas divisum as cause of obstructive pain and pancreatitis[J]. Gut, 1980, 21(2):105-114.

[23] Tandon M, Topazian M. Endoscopic ultrasound in idiopathic acute pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2001, 96(3):705-709.

[24] Delhaye M, Engelholm L, Cremer M. Pancreas divisum: congenital anatomic variant or anomaly?Contribution of endoscopic retrograde dorsal pancreatography[J]. Gastroenterology, 1985, 89(5):951-958.

[25] Bertin C, Pelletier AL, Vullierme MP, et al. Pancreas divisum is not a cause of pancreatitis by itself but acts as a partner of genetic mutations[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(2):311-317. DOI: 10.1038/ajg.2011.424.

[26] Steinberg WM. Controversies in clinical pancreatology: should the sphincter of Oddi be measured in patients with idiopathic recurrent acute pancreatitis, and should sphincterotomy be performed if the pressure is high[J]? Pancreas, 2003, 27(2):118-121.

[27] Cotton PB,Durkalski V,Romagnuolo J, et al. Effect of Endoscopic Sphincterotomy for Suspected Sphincter of Oddi Dysfunction on Pain-Related Disability Following Cholecystectomy:The EPISOD Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2014, 311(20): 2101-2109. DOI: 10.1001/jama.2014.5220.

[28] Sajith KG, Chacko A, Dutta AK. Recurrent acute pancreatitis: clinical profile and an approach to diagnosis[J]. Dig Dis Sci, 2010, 55(12):3610-3616. DOI: 10.1007/s10620-010-1175-8.

[29] Witt H, Luck W, Hennies HC, et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis[J]. Nat Genet, 2000, 25(2): 213-216.

[30] Badalov N, Baradarian R, Iswara K, et al. Drug-induced acute pancreatitis: an evidence-based review[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(6):648-661.

[31] Whitcomb DC. Value of genetic testing in management of pancreatitis[J]. Gut, 2004, 53(11):1710-1717.

[32] Sultan M, Werlin S, Venkatasubramani N. Genetic prevalence and characteristics in children with recurrent pancreatitis[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 54(5):645-650. DOI: 10.1097/MPG.0b013e31823f0269.

[33] Lucidi V, Alghisi F, Dall′Oglio L, et al. The etiology of acute recurrent pancreatitis in children: a challenge for pediatricians[J]. Pancreas, 2011, 40(4):517-521.

[34] Ellis I. Genetic counseling for hereditary pancreatitis the role of molecular genetics testing for the cationic trypsinogen gene, cystic fibrosis and serine protease inhibitor Kazal type 1[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2004, 33(4):839-854.

[35] Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidencebased guidelines for the management of acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2013, 13(4 Suppl 2):e1-e15. DOI: 10.1016/j.pan.2013.07.063.

[36] Witt H, Luck W, Hennies HC, et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis[J]. Nat Genet, 2000, 25(2): 213-216.[37] Robechek PJ. Hereditary chronic relapsing pancreatitis. A clue to pancreatitis in general[J]? Am J Surg, 1967, 113(6): 819-824.[38] Evans WB, Draganov P. Is empiric cholecystectomy a reasonable treatment option for idiopathtic acute pancreatitis?[J]. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2006, 3(7): 256-257.

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.017

國家自然科學(xué)基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計(jì)劃(12CG40)；上海市衛(wèi)生局青年基金(AB83070002011019)；上海青年醫(yī)生培養(yǎng)計(jì)劃(AB83030002015034)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2016-06-02)