劉星辰彭 程劉 偉高 軻陳康寧田躍軍李明國李 楠王 芳夏學(xué)陽丁 楠綜述 董治龍審校

1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點實驗室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心（蘭州 730030）； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

遲發(fā)性性腺功能減退癥的研究進展

劉星辰1彭 程1劉 偉1高 軻1陳康寧1田躍軍1李明國1李 楠2王 芳2夏學(xué)陽2丁 楠2綜述 董治龍1審校

1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點實驗室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心（蘭州 730030）； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

遲發(fā)性性腺功能減退（late-onset hypogonadism，LOH）是一種與年齡增長相關(guān)的臨床和生物化學(xué)綜合征，又稱為年齡相關(guān)的睪酮缺乏綜合征，是指老年男性血睪酮水平低于正常年輕男性參考值，伴隨有體能下降、性功能障礙及心理障礙等睪酮不足的臨床表現(xiàn)，并逐漸導(dǎo)致生活質(zhì)量下降和多器官的損害[1]。隨著我國步入老齡化社會，作為嚴重影響中老年男性生活質(zhì)量和健康的重要疾病之一，LOH已成為研究的熱點和難點，近年來LOH的相關(guān)研究取得許多進展。

一、LOH的發(fā)病機制

LOH的發(fā)病機制尚未完全清楚，目前認為隨著年齡增長睪酮（testosterone ,T）水平下降是其核心發(fā)病機制[2]。血清T水平達到最大化的年齡是25～30歲，然后T每年降低1%～1.4%，游離睪酮（free testosterone，fT）每年減少2.7%，年齡相關(guān)的血清T水平下降目前認為與下丘腦-垂體-性腺軸的功能減退、Leydig 細胞自身損害、性激素結(jié)合蛋白（sex hormone binding globulin SHBG）增加以及體重增加及一些慢性疾病相關(guān)[3]。隨著年齡增長，下丘腦-垂體-性腺軸功能發(fā)生以下變化：（1）下丘腦的分泌儲存受損，造成GnRH的分泌減少、紊亂；（2）垂體對GnRH應(yīng)答減少，導(dǎo)致LH脈沖頻率增加但不規(guī)律，振幅減少；（3）T晝夜節(jié)律消失。從25歲到80～90歲睪丸體積大約降低了15%[4]，睪丸支持細胞和間質(zhì)細胞的總數(shù)減少了大約一半，與此同時睪丸生發(fā)上皮細胞退化和結(jié)締組織的比重提高。SHBG以每年2.7%的速度增加。大約一半的T和SHBG結(jié)合，SHBG與T的有力結(jié)合導(dǎo)致血漿生物活性睪酮（fT）水平明顯下降[4]。雖然睪丸功能隨著年齡的增加而衰退是T下降的主要原因，但年齡相關(guān)的T水平的變化還和體質(zhì)量增加和一些慢性疾?。ㄈ?型糖尿病（T2DM）和其相關(guān)的肥胖和胰島素抵抗、高血壓、心臟、肝或腎功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病和炎癥性關(guān)節(jié)炎相關(guān)[5]。

二、LOHLOH的診斷

與LOH有關(guān)的癥狀多而復(fù)雜，而且往往無特異性如周圍骨密度降低、肌肉質(zhì)量和力量、身體機能、脆弱、代謝變化（包括腹型肥胖、代謝綜合征和T2DM）和性功能癥狀[3]。各種調(diào)查問卷已被用來監(jiān)測LOH的癥狀及其相應(yīng)TST的效果，其中應(yīng)用最廣泛的是老年男性癥狀量表（AMS）和中老年男性雄激素缺乏自測表（ADAM），對于這些問卷的是否可以用于LOH的診斷尚存在爭議，因為有調(diào)查研究報告它們的特異性不高[6]。初步研究顯示AMS量表和ADAM表對于中國人群具有良好的適用性[7]。由于AMS量表特異性高，ADAM表敏感性高，故推薦AMS可作為療效監(jiān)測使用，ADAM表作為篩查檢測指標使用[8]。由于使用的分析方法和T切點值的不同，不同研究者得出的AMS、ADAM敏感性與特異性可能存在較大差異[9]?？傊?，多數(shù)研究認為AMS量表和ADAM問卷是良好的 LOH 篩查工具，具有普遍的適用性和較高的有效性，可用于LOH篩查的首選工具而不適合用于診斷，診斷可選用篩查量表聯(lián)合血清T水平的形式。

由于正常男性T水平個體差異大且年齡相關(guān)的參考范圍尚未達成統(tǒng)一，各家醫(yī)院總睪酮（total testosterone，TT）檢測結(jié)果及標準差異大，不同癥狀的出現(xiàn)存在不同的閾值，而且此閾值存在個體差異，因此TT水平在LOH診斷方面存在明顯的局限性。血液循環(huán)中fT和白蛋白結(jié)合為具有生物活性的T（Bio-T），比TT與癥狀相關(guān)性更大，最近的研究證明fT提高了LOH的診斷率，特別是TT在臨界值8～12 nmol/L時fT＜225 pmol/L可增強診斷。檢測fT的金標準為平衡透析法，但此方法過于復(fù)雜且成本高，臨床推廣困難，現(xiàn)在常用的是根據(jù)已知的TT、SHBG計算出血清fT[10]。目前認為當(dāng)TT＜8nmol/L時可以診斷LOH，且TST將會獲益， 當(dāng)TT＞12nmol/L時不建議診斷為LOH，也不建議TST。若TT水平處于8～12nmol/L之間，則需再次檢測TT，并建議測量或計算fT，特別是對肥胖和SHBG可疑的男性fT＜225 pmol/l能夠更確切地篩查LOH[11]。對于具有潛在或明顯T缺乏癥狀而且TT水平處于臨界值的患者，也可以嘗試診斷性的TST，治療前后量表各項癥狀積分如果有明顯改善，即可初步診斷為LOH，排除禁忌后，可推薦長期服用[12]。

在年齡相關(guān)的性腺功能減退癥患者黃體生成激素（LH）是升高的，而與肥胖有關(guān)的性腺功能減退不具有增加促性腺激素的特點，因此LH可作為診斷LOH的潛在有用參數(shù)有助于鑒別診斷原發(fā)性和繼發(fā)性性腺功能減退癥。其主要適用于非肥胖型LOH患者的診斷，此類患者的TT水平處于臨界值，LH＞9.4 IU/L，主要是體能癥狀如疲乏無力，而且隨著時間的推移，此類患者很可能進展成真正的原發(fā)性性腺功能減退癥[13]。

胰島素樣因子（insulin like factor3，INSL3）由睪丸間質(zhì)中的 Leydig 細胞產(chǎn)生。血清 INSL3可以反映睪丸間質(zhì)細胞的數(shù)量及功能狀態(tài)，性腺功能減退的患者血清 INSL3濃度出現(xiàn)明顯的下降。研究發(fā)現(xiàn)INSL3具有表達穩(wěn)定的優(yōu)點，不會受到一些常見因素的干擾(如 SHBG 濃度波動、煙酒、糖尿病等)，而且與血清TT 和cFT 有很強的相關(guān)性。目前的研究提示INSL3 作為LOH的診斷指標是可行的，至于正常參考值的界定，則需要在國內(nèi)中老年男性人群中開展大樣本量研究來證實[14]。

T缺乏相關(guān)癥狀和體征(尤其是性幻想頻率減少、晨勃減少以及陰莖勃起功能障礙) 輔以血清T水平，重復(fù)的（至少兩次）血清TT水平＜8 nmol/L，或血清TT在8～12 nmol/L之間和fT＜225 pmol/L能夠更確切地篩查LOH[11,15]。但沒有性功能癥狀診斷LOH時要慎重，因為其他的那些癥狀缺乏特異性。對于具有潛在或明顯T缺乏癥狀而且TT水平處于臨界值的患者，也可以嘗試診斷性的TST，若治療前后癥狀改善明顯，可初步診斷為LOH[16]。

三、LOHLOH的治療

研究表明年齡相關(guān)的T水平的變化還和體質(zhì)量增加和一些慢性疾病有關(guān)，因此建議對LOH患者進行肥胖癥、代謝綜合征和慢性病的篩查，如伴隨此因素應(yīng)充分控制[17]。而且有研究報道肥胖患者進行TRT有增加副作用的風(fēng)險，因此對超體質(zhì)量或肥胖的LOH患者應(yīng)調(diào)節(jié)生活方式減輕體質(zhì)量[17]。LOH 的經(jīng)典治療方案TST，其療效已得到驗證，但是TST療法也是一個充滿爭議性的話題，因為正如前面提到的：癥狀和體征往往缺乏特異性、T水平往往在臨界值以及T水平低下與癥狀的嚴重程度往往不吻合，且TST的切入點尚未達成共識。長期超生理劑量 TST 能抑制下丘腦-垂體-睪丸軸的激素分泌，最終抑制機體本身T的產(chǎn)生，進而抑制生精，這對有生育要求的 LOH 患者尤為不利[16,18]。

1. TST適應(yīng)證：中老年男性出現(xiàn)LOH臨床癥狀并有血清TT＜8 nmol/L，推薦TST，若血清TT處于8～12 nmol/L之間，重復(fù)測量血TT及SHBG水平，并測量或計算fT水平，血清fT低于225 pmol/L，若癥狀明顯也可嘗試診斷性的TST[11,15]。

2. TST禁忌證：TST是否增加前列腺癌或良性前列腺增生（ BPH）的風(fēng)險，目前尚無最后結(jié)論。同樣，也沒有明確證據(jù)證明TST可使亞臨床前列腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床型前列腺癌[19]。但是對于局部進展性和已有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，睪酮會刺激前列腺癌的生長并加重其癥狀，因此前列腺癌仍是TST絕對禁忌證[20]。初步研究顯示TST對伴輕中度BPH的LOH患者安全有效且無強有力的研究資料證實睪酮治療可加重下尿路癥狀（LUTS）或加重急性尿路梗阻，但患 BPH并有嚴重的 LUTS 且前列腺癥狀國際評分（IPSS）＞21 分仍為TST的相對禁忌證[21]。目前認為TST絕對禁忌證包括：前列腺癌和乳腺癌 。相對禁忌證包括：血清前列腺特異抗原PSA＞4 nmol/L（或PSA在3nmol/L～4 nmol/L之間但合并有增加前列腺癌風(fēng)險的因素）、血細胞比容＞50%、患 BPH并有嚴重的 LUTS 且前列腺癥狀國際評分（IPSS） ＞21分、未經(jīng)處理或控制不佳的充血性心臟衰竭和未處理的睡眠呼吸暫停綜合征[20]。

四、TSTTST益處

性功能障礙對LOH的診斷至關(guān)重要，TST可以提高LOH患者的性功能，也有研究表明TST對性功能的主要作用是增加性欲，正常的勃起功能可以在血清T低于正常值的男性中實現(xiàn)[22]，且合并勃起功能障礙的患者聯(lián)合應(yīng)用5α還原酶抑制劑可顯著改善癥狀?？傊壳罢J為TST可以改善LOH患者的性功能，對合并勃起功能障礙的患者可聯(lián)合應(yīng)用5α還原酶抑制劑[15,23,24]。 TST可以改善性腺功能低下患者的機體組成如：瘦體質(zhì)量增加、脂肪重量下降，機體組成變化可在下列方面帶來獲益，包括：力量、肌肉功能和代謝、心血管功能不全[15,16]。研究表明所有年齡性的性腺功能低下患者經(jīng)過TST后，骨密度得到改善，但是無論是對原發(fā)的性腺機能減退患者還是LOH患者TST能否影響骨折的發(fā)生至今仍不清楚，需進一步觀察TST的長期獲益狀況，建議對性腺功能減退患者定期測定骨密度及骨質(zhì)缺乏患者定期測定T水平[24]。既往研究顯示T水平低下的男性發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增高，給與TST后可以降低此種風(fēng)險。T水平低下也更容易發(fā)生胰島素抵抗，更容易罹患T2DM，相應(yīng)的糖尿病患者的LOH發(fā)生率高于非糖尿病患者[25]，TST對合并糖尿病的LOH患者安全有效，且有利于改善患者的代謝紊亂，減少心血管發(fā)病風(fēng)險[23]。

總之目前認為TST可以全面有效緩解LOH患者的臨床癥狀，其益處主要包括提高患者性功能、提高肌肉力量和強度、改變身體組成、改善情緒、對心血管系統(tǒng)和血脂代謝有良性影響、增加骨密度。

五、TSTTST的持續(xù)時間和監(jiān)測

性欲、性功能、肌肉功能、機體組成、情緒、生活質(zhì)量等患者常見訴求應(yīng)在3～6個月內(nèi)得到改善，骨密度改善可能需要較長時間。因此LOH患者可采用最小療程3個月的診斷性治療，對TST患者癥狀改善的情況應(yīng)在治療3月后進行評估，如果癥狀沒有改善，則應(yīng)終止治療，尋找是否有引起癥狀的其他原因。如果治療有效患者應(yīng)定期進行監(jiān)測血細胞比容，血紅蛋白和PSA水平，并且每3～6月進行直腸指檢[16,20,23]。

總之對確診為LOH患者，TST是一種有效的治療手段,但治療前需仔細分析收益和風(fēng)險,確定治療方案。在治療過程中也應(yīng)密切隨訪與監(jiān)測。

近來又涌現(xiàn)出多種治療LOH新方法，鑒于LOH治療效果評價手段及老年男性LOH患者檢查，隨訪困難，許多新療法的安全性和有效性缺乏大樣本數(shù)據(jù)的支持，恰如TST的遠期安全性也尚未得到證實。TST聯(lián)合5α還原酶抑制劑可以有效避免單純TST治療帶來的風(fēng)險，但其會降低T的生物利用度，而且對除前列腺外的許多外周組織的正常發(fā)育產(chǎn)生不良影響。促性腺激素及其類似物可促進睪丸間質(zhì)細胞分泌T，這尤其適用于有生育要求的患者。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARMs）、選擇性雌激素β受體激動劑及睪丸間質(zhì)干細胞移植為LOH治療提供了新的方向，但離體睪丸間質(zhì)干細胞的保存和體內(nèi)移植技術(shù)及移植后的效果和安全性有待進一步研究[26]。

結(jié) 論

目前認為睪酮缺乏相關(guān)癥狀和體征聯(lián)合T水平能更準確的診斷LOH，由于使用的分析方法和激素切點值的不同，不同研究者得出的AMS，ADAM敏感性與特異性可能存在較大差異，初步研究結(jié)果表明，AMS量表和ADAM表可有效地應(yīng)用于中國中老年男性，ADAM 表的敏感性高于 AMS 量表， 而前者的特異性低于后者，故推薦 AMS 作為療效監(jiān)測表使用，推薦ADAM表 作為篩查檢測指標使用。研究表明測定出的fT比計算出的fT更有效，特別是在TT水平處于臨界值時，檢測fT能更準確的診斷LOH。LH可作為診斷的一個補充指標，特別是對非肥胖LOH患者。初步研究顯示INSL3可以反映睪丸間質(zhì)細胞的功能狀態(tài)和其穩(wěn)定的特性，可以作為LOH診斷的指標，正常參考值的界定還需要進一步的研究證實。

LOH患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼浅Ｖ匾?，如果是因超質(zhì)量或者慢性疾病引起的相關(guān)癥狀及T低下，需重視調(diào)節(jié)生活方式來減輕體質(zhì)量以及積極治療控制慢性疾病。目前LOH的治療方法主要是TST，其療效已得到驗證，但其遠期安全性尚需評估，且治療前需仔細分析治療的收益和風(fēng)險以確定治療方案，一旦決定使用TST，應(yīng)早期評估、定期監(jiān)測患者癥狀及體征的改善情況，以便對治療情況進行準確的把握。近來又涌現(xiàn)出多種治療LOH新方法，為LOH的治療提供了新的思路，其安全性和有效性尚需進一步評估。

致謝：本文受國家自然科學(xué)基金（項目編號：81402122）；中華醫(yī)學(xué)會臨床醫(yī)學(xué)科研專項資金（項目編號：14020210558）基金項目資助

性腺功能減退癥; 睪丸; 睪酮

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（2016-06-23收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.016

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