李浩彥，任　明

青海大學(xué)附屬醫(yī)院(西寧810000)

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血清網(wǎng)膜素-1相關(guān)研究進(jìn)展

李浩彥，任明

青海大學(xué)附屬醫(yī)院(西寧810000)

摘要：血清網(wǎng)膜素-1是一種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，由人體脂肪組織中的血管基質(zhì)細(xì)胞特異性分泌表達(dá)，參與多種疾病的病理生理過程。研究表明血清網(wǎng)膜素-1水平與動脈硬化、冠心病、高血壓病、左室肥厚、糖尿病、糖尿病腎病等疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞：動脈硬化；冠心病；高血壓??；左室肥厚；糖尿??；糖尿病腎病；網(wǎng)膜素-1

1網(wǎng)膜素的生物學(xué)特征

2003年美國科學(xué)家Yang等[1]通過對人體脂肪組織基因表達(dá)序列標(biāo)簽(ESTs)進(jìn)行測序，得到10437個ESTs ，發(fā)現(xiàn)了一種表達(dá)于人體網(wǎng)膜脂肪組織的，具有個體特異性的蛋白質(zhì)，命名為網(wǎng)膜素(Omentin)[2]。網(wǎng)膜素在網(wǎng)膜脂肪組織的血管基質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)，在腸道、心臟中表達(dá)較少，在腎臟、肌肉組織中幾乎不表達(dá)[3]，但目前暫不清楚具體是哪種細(xì)胞所分泌。網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2為其兩種主要亞型，均由染色體1q22.23上的兩個獨(dú)立基因所編碼的。目前研究較多是存在于血液循環(huán)中的血清網(wǎng)膜素-1[4]。近年來陸續(xù)研究均表明網(wǎng)膜素-1與2型糖尿病、高血壓病、動脈粥狀硬化等的發(fā)生發(fā)展與其密切有關(guān)。

2網(wǎng)膜素與血管炎癥、動脈硬化、冠心病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)指冠狀動脈發(fā)生病變引起的心臟供血供氧障礙，最終導(dǎo)致心臟功能損害的疾病。心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與炎癥關(guān)系密切，動脈硬化及CHD亦都是慢性炎癥過程[5-6]。血清網(wǎng)膜素-1通過抑制炎癥作用，在動脈硬化及CHD的進(jìn)程中發(fā)揮積極的保護(hù)性作用[7]。在動脈硬化過程的初期， 淋巴細(xì)胞等對血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管壁的浸潤，均由黏附分子介導(dǎo)[8]。血清網(wǎng)膜素-1可通過抑制黏附分子的產(chǎn)生及抑制淋巴細(xì)胞的黏附抵抗動脈硬化，前者是通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞ERK/NF-κB途徑實現(xiàn)的[9]，后者則是通過抑制p38 介導(dǎo)的E-選擇素活性發(fā)揮作用的。除此之外，網(wǎng)膜素-1還可激活內(nèi)皮細(xì)胞磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)，后者可以促進(jìn)NO合酶的磷酸化，致NO生成增多，NO又可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)。血清網(wǎng)膜素-1在炎癥抵抗方面的積極作用。

Shibata等[10]證實，與健康者相比，在CHD病人中，血清網(wǎng)膜素水平顯著降低，提示血清網(wǎng)膜素與CHD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。相關(guān)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CHD病人冠脈病變的嚴(yán)重程度與血清網(wǎng)膜素-1水平呈顯著負(fù)性相關(guān)。在對急性冠脈綜合征(ACS)、穩(wěn)定性心絞痛(SAP)及健康人群3組進(jìn)行網(wǎng)膜素-1水平測定，發(fā)現(xiàn)血清中網(wǎng)膜素-1在前兩組病人中水平明顯低于第三組，且第一組病人中最低，與第二組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

另外，在一項針對網(wǎng)膜素-1與成人高心血管危險的研究中顯示[11]，血清網(wǎng)膜素-1水平與動脈硬化程度[12]和頸動脈內(nèi)膜中層厚度密切相關(guān)[13]，推測其機(jī)制是通過抑制人內(nèi)皮細(xì)胞中TNF介導(dǎo)的內(nèi)皮功能紊亂來實現(xiàn)的[14]。與非合并動脈硬化組相比，合并組個體的血清網(wǎng)膜素明顯降低，且其水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)性關(guān)系[15]。 再者，據(jù)前所述，血清網(wǎng)膜素-1具有炎癥抵抗作用，在炎癥存在狀態(tài)下，其水平顯著降低，抗炎作用減弱，這也加劇炎癥因子對血管壁的損害，造成血管功能障礙。

由此可推測，血清網(wǎng)膜素-1水平變化可作為評價動脈硬化、CHD發(fā)生發(fā)展的新指標(biāo)，隨著對網(wǎng)膜素研究的不斷進(jìn)展，其對于心血管的保護(hù)作用必將不斷探明，而這些也將為動脈硬化、CHD的診斷與治療提供新的思路。

3網(wǎng)膜素-1與高血壓、左室肥厚

有研究顯示，原發(fā)性高血壓病人與正常人群相比，血清網(wǎng)膜素-1明顯降低，且其水平與收縮壓、舒張壓呈負(fù)相關(guān)?？刂颇挲g、體質(zhì)指數(shù)等偏相關(guān)因素，網(wǎng)膜素-1與收縮壓之間依然存在相關(guān)。提示血清網(wǎng)膜素-1參與原發(fā)性高血壓的病理生理過程，但具體機(jī)制尚不明了[16]。

有文獻(xiàn)報道在周圍血管脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了一種可以激活血管平滑肌細(xì)胞的K+通道，使血管舒張的物質(zhì)，推測該物質(zhì)是網(wǎng)膜素-1。Yamawaki等[17]通過對大鼠研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素-1可以導(dǎo)致大鼠離體血管舒張，推測其機(jī)制為誘導(dǎo)游離血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NO合成酶第1 117位絲氨酸的磷酸化，從而激活NOS產(chǎn)生N0，促進(jìn)基礎(chǔ)狀態(tài)以及去甲腎上腺素預(yù)收縮后的內(nèi)皮依賴性血管舒張(EDV)，使血管舒張。在應(yīng)用NO合成酶抑制劑后，網(wǎng)膜素-1的血管舒張作用可以被抑制。此后有研究證實了這一推測，血清網(wǎng)膜素-1的舒張血管作用正是通過促進(jìn)NO的產(chǎn)生來實現(xiàn)的。

另外一項針對正常人與糖耐量受損病人血管內(nèi)皮功能的研究發(fā)現(xiàn)，兩者的血清網(wǎng)膜素-1水平都與血壓水平呈負(fù)相關(guān)；在糖耐量受損組中還發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素-1與EDV、內(nèi)皮非依賴性血管舒張(EIV)以及胰島素的敏感性呈顯著正相關(guān)[18]。黃瑞等[16]認(rèn)為網(wǎng)膜素-1對于血管內(nèi)皮功能的影響是由于胰島素抵抗所引起，而功能障礙會進(jìn)一步導(dǎo)致血管舒張功能下降，最終結(jié)果為血壓水平的升高。在對于高血壓主要并發(fā)癥之一左室肥厚(LVH)的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，血清網(wǎng)膜素-1水平與左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)密切相關(guān)。研究表明，網(wǎng)膜素-1對于LVH的影響與血管內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞黏附分子有關(guān)[19]。據(jù)前所述，網(wǎng)膜素-1能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的水平，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的發(fā)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。加之網(wǎng)膜素-1水平降低時血管內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生減少，兩者共同影響心肌重構(gòu)的病理生理學(xué)過程，導(dǎo)致心室肌細(xì)胞肥大，成纖維細(xì)胞形成，最終導(dǎo)致左心室肥厚。

綜合上述多項研究，血清網(wǎng)膜素-1與人體血壓水平及高血壓所致左室肥厚密切相關(guān)。

4網(wǎng)膜素-1與糖尿病、糖尿病腎病

胰島素抵抗(IR)是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。IR的實質(zhì)是胰島細(xì)胞糖代謝能力降低[20]。研究表明，網(wǎng)膜脂肪組織對IR影響較大，而網(wǎng)膜素是一種高表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的因子，因此，血清網(wǎng)膜素水平的降低與IR密切相關(guān)[21]。 相關(guān)研究顯示，網(wǎng)膜素-1具有胰島素增敏作用，其具體機(jī)制是通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶B(AKT)的磷酸化，從而促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。在一項針對糖尿病病人的大規(guī)模調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其一級親屬中通常存在IR，且血清中網(wǎng)膜素-1較正常水平為低[22]。因此推測2型糖尿病病人血清網(wǎng)膜素-1水平較正常降低。

據(jù)Pan等[23]相關(guān)研究，在糖耐量受損和糖尿病病人中，血清及網(wǎng)膜脂肪組織中網(wǎng)膜素-1的水平較健康對照者明顯下降，從側(cè)面反映了網(wǎng)膜素-1參與IR。這與國內(nèi)相關(guān)研究一致[24]。另外一項針對利拉魯肽對2型糖尿病者血清網(wǎng)膜素水平影響的研究表明，空腹胰島素和IR指數(shù)是血清網(wǎng)膜素-1的獨(dú)立預(yù)測因子。相似的，李娜等[25]的研究顯示2型糖尿病病人經(jīng)Byetta治療后血清網(wǎng)膜素水平明顯上升；劉云濤等[26]發(fā)現(xiàn)伴隨著IR程度的加重，網(wǎng)膜素水平會逐漸降低，可通過血清網(wǎng)膜素水平來判斷IR的程度。再者，在糖尿病腎病(DN)的研究中發(fā)現(xiàn)，血清網(wǎng)膜素-1水平可作為內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志性分子[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素-1通過促進(jìn)蛋白激酶B磷酸化及NO生成改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[28]。IR可引起內(nèi)皮功能障礙，后者又可促進(jìn)前者的發(fā)生。兩者相互作用，最終導(dǎo)致 DN。

有研究顯示，糖尿病病人心血管病的發(fā)生率及死亡率較非糖尿病人群明顯增加[29]，與其體內(nèi)存在的低度炎癥狀態(tài)不無相關(guān)。因此血清網(wǎng)膜素-1水平下降可能是糖尿病病人心血管系統(tǒng)功能失調(diào)原因之一。亦有報道1型糖尿病病人中血清網(wǎng)膜素水平低于正常對照組，但是具體機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

5展望

血清網(wǎng)膜素-1因其改善胰島素抵抗，舒張血管，抗炎，抗動脈硬化等等多種積極作用，值得對其進(jìn)行更加深入的研究。相信在不久將來，不僅在心血管領(lǐng)域，更在其他多種疾病的發(fā)病機(jī)制與病理生理過程中，網(wǎng)膜素所發(fā)揮的作用必將逐步被探明，從為這些疾病的診斷、治療提供新的思路。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-06-29)

中圖分類號：R541R256

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.017

文章編號：1672-1349(2016)07-0722-04

通訊作者：任明，E-mail：15297013927@163.com