張蓓蓓 蔡輝

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科

·綜述·

心臟肌成纖維細(xì)胞活化的力學(xué)調(diào)控

張蓓蓓 蔡輝

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科

在心肌修復(fù)或纖維化過程中，以成纖維細(xì)胞為主的多種前體細(xì)胞向心臟肌成纖維細(xì)胞(CMFs)活化，合成大量細(xì)胞外基質(zhì)成分，并持續(xù)存在于心肌瘢痕中。CMFs活化除了受促纖維化因子的調(diào)控外，還受力學(xué)因素的影響。ECM剛度增加及循環(huán)應(yīng)變的改變能促進(jìn)CMFs活化推動(dòng)心肌纖維化持續(xù)進(jìn)展。通過調(diào)控CMFs對(duì)機(jī)械應(yīng)力的敏感性來抑制CMFs活化的方法有可能成為心肌纖維化治療的新選擇。

成纖維細(xì)胞; 機(jī)械應(yīng)力; 心肌纖維化; 細(xì)胞外基質(zhì)

細(xì)胞是人體的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，其生物學(xué)行為不僅受微環(huán)境中化學(xué)信號(hào)的影響，還普遍受力學(xué)因素的調(diào)控。心臟肌成纖維細(xì)胞(cardiac myofibroblasts，CMFs)是心肌組織損傷修復(fù)和纖維化過程中合成膠原性細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)最主要的細(xì)胞[1-2]。正常心肌組織中一般不存在CMFs，但急性心肌損傷或長(zhǎng)期壓力負(fù)荷過重可誘導(dǎo)多種前體細(xì)胞向CMFs表型活化，這個(gè)過程對(duì)維持心臟結(jié)構(gòu)和功能具有重要意義。然而，持久而過度的CMFs活化可導(dǎo)致病理性ECM沉積與重構(gòu)，即心肌纖維化。長(zhǎng)期以來，對(duì)CMFs調(diào)控的機(jī)制研究主要集中在化學(xué)因素方面，如可溶性因子、細(xì)胞因子、基質(zhì)細(xì)胞蛋白和細(xì)胞外蛋白等[3-4]。而隨著體外應(yīng)力加載裝置的出現(xiàn)，力學(xué)因素對(duì)CMFs活化的作用越來越受重視。對(duì)在體心臟來說，由心肌細(xì)胞節(jié)律性搏動(dòng)產(chǎn)生的循環(huán)載荷應(yīng)力-應(yīng)變及ECM剛度是最主要的力學(xué)因素。本文綜述了CMFs活化的力學(xué)調(diào)控，以期為以CMFs為靶目標(biāo)的抗心肌纖維化研究提供新的思路。

1 CMFs的來源、活化及鑒別

1.1 CMFs的來源

參與纖維化和心肌修復(fù)的CMFs來源于各種不同的細(xì)胞，其中心肌局部來源包括心臟成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblast，CFs)、血管相關(guān)平滑肌細(xì)胞和血管周細(xì)胞。此外，上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、內(nèi)皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、纖維細(xì)胞和其他髓系祖細(xì)胞也是損傷后CMFs的來源[5]。這些前體細(xì)胞對(duì)纖維化心肌中CMFs的相對(duì)貢獻(xiàn)是一個(gè)爭(zhēng)論激烈的問題。更復(fù)雜的是，CMFs前體細(xì)胞的募集似乎與物種、誘發(fā)因素及前體細(xì)胞在心臟中的位置均有關(guān)[6]?？梢哉J(rèn)為接收心肌損傷信號(hào)的許多細(xì)胞均有機(jī)會(huì)激活為CMFs。

1.2 CMFs的活化

作為正常心肌中數(shù)量最多的細(xì)胞類型，CFs是CMFs最主要的來源，也是本文重點(diǎn)關(guān)注的前體細(xì)胞。CFs和其他CMFs的前體細(xì)胞內(nèi)一般不含應(yīng)力纖維，但在機(jī)械應(yīng)力的作用下細(xì)胞質(zhì)內(nèi)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白可形成應(yīng)力纖維[7-8]，即發(fā)育成“原-CMFs”。應(yīng)力纖維終止于細(xì)胞膜表面包含整合素受體的黏著斑復(fù)合物，后者能感應(yīng)并傳遞ECM的機(jī)械刺激。隨著ECM所受應(yīng)力和剛度的增加，“原-CMFs”內(nèi)初始的小黏著斑發(fā)展成大的超成熟黏著斑，并誘導(dǎo)化學(xué)信號(hào)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和纖連蛋白細(xì)胞外片段的表達(dá)，促使α-平滑肌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)進(jìn)入應(yīng)力纖維。這些具有強(qiáng)收縮力且α-SMA陽性的細(xì)胞最初被稱為“分化成熟的CMFs”。如果根據(jù)CMFs是終末細(xì)胞的傳統(tǒng)觀念，細(xì)胞凋亡應(yīng)是它們?cè)诮M織中消失的唯一方式，但最近有研究證明，CMFs可以被逆分化，是一種細(xì)胞表型，而不是一種細(xì)胞類型[9]。因此，CMFs“活化”似乎比“分化”這個(gè)詞更為合適。

1.3 CMFs的鑒別

α-SMA在應(yīng)力纖維的表達(dá)是目前運(yùn)用最廣泛的鑒別MFs的方法，但血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞也表達(dá)α-SMA，因此為了區(qū)別這些不同的細(xì)胞類別需要尋找新的標(biāo)記方法。例如，聯(lián)合結(jié)蛋白(表達(dá)于平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞)和內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物(如CD31或VE-鈣粘素)的檢測(cè)方法能更可靠地將小血管與MFs區(qū)別開來。除了根據(jù)細(xì)胞骨架標(biāo)記識(shí)別MFs外，轉(zhuǎn)基因小鼠模型也被用于識(shí)別和錨定纖維化組織中的MFs及其前體細(xì)胞。現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)利用Ⅰ型膠原-綠色熒光轉(zhuǎn)基因小鼠來追蹤觀察肝中MFs的來源[10]。血小板源性生長(zhǎng)因子受體β(platelet-derived growth factor β，PDGFRβ)表達(dá)升高是多個(gè)器官M(fèi)Fs活化的早期標(biāo)志。PDGFRβ-Cre重組酶作用下αv基因的條件性缺失可阻止纖維化的肝、肺和腎臟中的周細(xì)胞向MFs活化[11]，但這種方法在心臟中是否有效仍需論證。雖然PDGFRβ陽性的周細(xì)胞是肝[12]和腎纖維化組織中MFs的主要來源，但它們?cè)谛呐K中的功能尚不清楚。事實(shí)上，PDGFRβ陽性且表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Gli1的周細(xì)胞亞群具有間充質(zhì)干細(xì)胞的特征，在實(shí)驗(yàn)性心肌纖維化過程中起主要作用[13]。PDGFRα則表達(dá)于平滑肌祖細(xì)胞，由于其表達(dá)水平在多器官纖維化和損傷修復(fù)過程中均上調(diào)，PDGFRα 啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)也被用于追蹤C(jī)MFs的發(fā)育過程[14]。

2 CMFs的力學(xué)調(diào)控

心肌組織的ECM是由CFs分泌的Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、原纖維蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖和糖蛋白等物質(zhì)在心肌細(xì)胞附近組建的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)。CFs調(diào)控ECM平衡能為心肌細(xì)胞電傳導(dǎo)提供穩(wěn)定的介質(zhì)，以保障心臟快速、協(xié)調(diào)的舒縮活動(dòng)。CFs除了在TGF-β依賴和非依賴信號(hào)、血管緊張素Ⅱ[15]、內(nèi)皮素-1、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、PDGF和β-連環(huán)素/ Wnt[16]等可溶性細(xì)胞因子的調(diào)控下會(huì)活化為CMFs，機(jī)械載荷及ECM應(yīng)力的改變[17-18]對(duì)CMFs活化也有重要影響。大量學(xué)者利用體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)及應(yīng)力加載裝置對(duì)CMFs的力學(xué)調(diào)控進(jìn)行了研究。

2.1 心肌ECM的力學(xué)性能

若將心肌組織當(dāng)作一種彈性材料，則可以從拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率、硬度、彈性模量、沖擊強(qiáng)度等指標(biāo)評(píng)估其力學(xué)性能。楊氏模量又稱拉伸模量是單位面積彈性材料產(chǎn)生應(yīng)變所需要的應(yīng)力，是彈性模量中最常見的一種，可用來衡量材料的剛度。使用原子力顯微鏡測(cè)量正常心肌的楊氏模量為10～15 kPa，而纖維化心肌組織由于正常的ECM結(jié)構(gòu)被順應(yīng)性低的膠原瘢痕所替代，測(cè)得的楊氏模量增加了2～10倍(20～100 kPa)，則心肌細(xì)胞收縮的載荷明顯加重。而未得到有效控制高血壓有可能會(huì)進(jìn)一步加重心肌載荷，這種力學(xué)性能的改變能激活TGF-β從而活化MFs[19]。ECM力學(xué)性能的改變除了調(diào)控CMFs活化外，也能干擾其他心肌組織細(xì)胞，例如阻礙正常的心肌祖細(xì)胞分化成熟，影響心肌細(xì)胞收縮[20]。

2.2 培養(yǎng)基剛度對(duì)CMFs活化的作用

目前大多采用二維細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)觀察研究成纖維細(xì)胞，由于其具有易操作、適用多種分析技術(shù)和利于細(xì)胞繁殖的特點(diǎn)，明顯優(yōu)于復(fù)雜的三維細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，但并不能很好地模擬生理?xiàng)l件。其一，傳統(tǒng)聚苯乙烯平板培養(yǎng)基的剛度(GPa)比正常甚至纖維化心肌高約十萬倍[21]。其二，成纖維細(xì)胞培養(yǎng)液成分之一的血清(濃度為5 %～10%)在不同批次和廠家間可能有很大差異，且血清中bFGF的相對(duì)含量決定了培養(yǎng)液對(duì)CMFs活化有促進(jìn)還是抑制作用，已證實(shí)后者能抑制MFs和潛在的TGF-β1活化[22]。其三，成纖維細(xì)胞培養(yǎng)的氧濃度明顯高于通常較低的組織氧含量，在人體外科手術(shù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)到的心肌組織氧分壓為19～22 mmHg，僅相當(dāng)于1%～5%氧濃度。在體外培養(yǎng)條件下，培養(yǎng)基剛度、血清濃度、氧分壓均是促使MFs活化的重要驅(qū)動(dòng)因素，且CFs可能與其他器官成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出不同的反應(yīng)閾值。除非嚴(yán)格控制培養(yǎng)條件，否則原代培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中很可能部分活化為MFs，造成體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致。因此，聯(lián)合使用二維和三維培養(yǎng)系統(tǒng)，而不是只選擇其中一種有助于提供更多有價(jià)值的信息。

高彈性聚合物水凝膠的出現(xiàn)使得培養(yǎng)基剛度對(duì)MFs活化的影響大大減弱。這種主要由聚丙烯酰胺、聚乙烯醇或硅橡膠等彈性材料做成的二維柔性培養(yǎng)基剛度與組織非常相近，且光學(xué)性能與塑料培養(yǎng)基一致。楊氏模量1～3 kPa為聚丙烯酰胺凝膠可以抑制成纖維細(xì)胞應(yīng)力纖維發(fā)育及“原-MFs”形成。在剛度稍大一點(diǎn)的培養(yǎng)基上，成纖維細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)不含α-SMA的應(yīng)力纖維。剛度更大的凝膠或硅橡膠培養(yǎng)基(楊氏模量≈20 kPa)則可引起進(jìn)一步的MFs活化，特征為α-SMA進(jìn)入應(yīng)力纖維[23]。最近，具有剛度各向異性的光控水凝膠被加入到細(xì)胞培養(yǎng)基行列中[24]。通過輻照降低光降解水凝膠局部的剛度可以逆轉(zhuǎn)心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞(valvular interstitial cells，VICs，其本質(zhì)上是一種成纖維細(xì)胞)向CMFs的活化[25]。需要注意的是，同樣是彈性模量為1～3 mPa的傳統(tǒng)聚二甲基硅氧烷硅膠膜雖然可以發(fā)生變形，但對(duì)成纖維細(xì)胞來說屬于剛性基質(zhì)?？偟膩碚f，膠原蛋白或纖維蛋白凝膠是柔性還是剛性基質(zhì)一般取決于其中生物聚合物的濃度(通常為1～5 mg/ml)，但還受到成纖維細(xì)胞重構(gòu)的強(qiáng)烈影響，后者可造成力學(xué)性能的各向異性分布[26]。在一種新的模擬梗死后心肌不同部位力學(xué)改變的體外模型中，剛度相對(duì)大的部位更容易發(fā)生CMFs活化[27]。

2.3 循環(huán)應(yīng)變對(duì)CMFs活化的作用

由于心肌規(guī)律性的收縮和舒張運(yùn)動(dòng)，成纖維細(xì)胞和CMFs不論是在柔性還是剛性ECM中均受循環(huán)應(yīng)變的影響。在體外實(shí)驗(yàn)中，將循環(huán)應(yīng)變加載至培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的二維硅膠膜或在三維生物聚合物凝膠通常能促進(jìn)Ⅰ型膠原和纖維蛋白合成[28]。應(yīng)變速率(范圍從1%～20 %)和應(yīng)變周期是造成循環(huán)應(yīng)變對(duì)CMFs效應(yīng)不同的最主要原因。此外，CFs內(nèi)α-SMA基礎(chǔ)水平對(duì)應(yīng)變作用的結(jié)果也有影響。在一個(gè)借助膠原包被磁珠為CFs提供恒定拉力的模型中，新生大鼠CFs培養(yǎng)1 d后α-SMA表達(dá)水平極低，給細(xì)胞加壓4 h后α-SMA表達(dá)增加了1.5～2.0倍；在剛性基底上培養(yǎng)3 d后CFs內(nèi)α-SMA表達(dá)水平明顯升高，而此時(shí)細(xì)胞加壓4 h后α-SMA表達(dá)下降了32 %[29]。Husse等[30]研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)應(yīng)變可能通過蛋白激酶和酪氨酸激酶信號(hào)介導(dǎo)成纖維細(xì)胞合成ECM成分。Song等[31]報(bào)道，核因子-κB和活化蛋白-1能以pellino-1依賴性方式參與循環(huán)應(yīng)變對(duì)CFs的作用。

許多研究報(bào)告了采用特定實(shí)驗(yàn)裝置加載循環(huán)應(yīng)變對(duì)CMFs活化的負(fù)性作用。在三維凝膠培養(yǎng)VICs的條件下，循環(huán)等軸應(yīng)變(20%、1 Hz)能促進(jìn)成纖維細(xì)胞表型表達(dá)，明顯降低α-SMA表達(dá)，而增強(qiáng)所加載應(yīng)變的各向異性則能夠提高α-SMA的表達(dá)促進(jìn)CMFs活化[32]。也有報(bào)道，循環(huán)等雙軸應(yīng)變(15%、1 Hz)的加載更有利于同樣條件下二尖瓣VICs表達(dá)成纖維細(xì)胞表型，而額外添加活性TGF-β能夠拮抗循環(huán)等雙軸應(yīng)變的作用誘導(dǎo)CMFs活化和α-SMA表達(dá)[33]。在另一項(xiàng)結(jié)合流體剪切應(yīng)力觀察循環(huán)應(yīng)變作用的研究中，循環(huán)應(yīng)變(5%，1 Hz)通過改變Smad2磷酸化狀態(tài)降低α-SMA的表達(dá)，而流體剪切應(yīng)力能誘導(dǎo)TGF-β和血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)信號(hào)發(fā)揮相反的作用[34]。這些研究表明，在一定條件下的循環(huán)應(yīng)變能抑制CMFs活化。乍一看這些研究結(jié)果與CMFs活化需要機(jī)械應(yīng)力的背景知識(shí)不符，然而這些結(jié)果與CFs能自適應(yīng)正常心動(dòng)周期中的循環(huán)應(yīng)變而不發(fā)生CMFs活化的事實(shí)是一致的。

2.4 循環(huán)應(yīng)變與基質(zhì)剛度對(duì)CMFs活化的共同作用

在不同彈性模量培養(yǎng)基上加載循環(huán)應(yīng)變的研究顯示，基質(zhì)剛度對(duì)成纖維細(xì)胞行為的作用是短暫的，而循環(huán)應(yīng)變的作用是持久的[35]。有趣的是，在柔性基底上接受循環(huán)應(yīng)變的細(xì)胞行為與剛性基底上的細(xì)胞行為相似，這表明循環(huán)應(yīng)變?cè)诖碳こ衫w維細(xì)胞鋪展、應(yīng)力纖維形成和生長(zhǎng)方面的作用可以代替剛性基底[36]。在應(yīng)力松弛的粘彈性基底上培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞也有類似的應(yīng)力纖維形成與細(xì)胞增殖行為[37]。隨著時(shí)間的推移，在粘彈性基底上細(xì)胞保持相同形變需要的力會(huì)逐漸變小，這一特性使粘彈性基底較用聚丙烯酰胺或硅膠制成的彈性基底能更好地模擬成纖維細(xì)胞的生物力學(xué)微環(huán)境。

3 CMFs對(duì)力學(xué)刺激的應(yīng)答

3.1 力學(xué)刺激對(duì)CMFs的影響

ECM剛度和循環(huán)應(yīng)變對(duì)CMFs的影響是多方面的：(1)高應(yīng)力是α-SMA進(jìn)入應(yīng)力纖維和細(xì)胞收縮性增強(qiáng)所必需的；(2)應(yīng)力直接調(diào)節(jié)α-SMA啟動(dòng)子的活性和蛋白表達(dá)；(3)基質(zhì)順應(yīng)性通過調(diào)節(jié)胞質(zhì)Ca2+信號(hào)控制CMFs收縮[38]；(4)應(yīng)變和機(jī)械載荷能調(diào)節(jié)TGF-β1的生物活性，后者是一種重要的促CMFs分化因子。因此，減小ECM剛度產(chǎn)生的應(yīng)力及改變應(yīng)變狀態(tài)或許可以抑制CMFs活化防治心肌纖維化，但由于人體內(nèi)心肌ECM的力學(xué)條件很難被改變，在實(shí)際工作中可以考慮通過調(diào)控CFs對(duì)力學(xué)刺激的敏感性以達(dá)到抑制CMFs活化的目標(biāo)。

3.2 CMFs對(duì)力學(xué)刺激的感應(yīng)

CFs能感知并響應(yīng)微環(huán)境中的力學(xué)信號(hào)，并將此信號(hào)轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)。整合素是重要的力學(xué)感受器，能夠?qū)⒕哂惺湛s功能的肌動(dòng)蛋白/肌球蛋白細(xì)胞骨架與ECM相連接，方便細(xì)胞捕捉周圍環(huán)境中的力學(xué)信號(hào)[39]。CFs和CMFs表達(dá)多種不同的整合素，包括膠原受體整合素α1β1、α2β1、α11β1、和α1β3和纖連蛋白結(jié)合整合素α5β1、α8β1、αvβ1、αvβ 3和αvβ5。除了構(gòu)成黏著斑連接細(xì)胞與ECM外，整合可以特異性結(jié)合纖連蛋白配體隱藏結(jié)構(gòu)域，后者在應(yīng)變的作用下才會(huì)暴露出來[40]。整合素參與的ECM收縮還可以促進(jìn)TGF-β1活化，這為復(fù)雜的“間接力學(xué)感應(yīng)”機(jī)制增添了新內(nèi)容[41]。細(xì)胞膜機(jī)械敏感性通道與整合素結(jié)合是CFs感應(yīng)力學(xué)刺激的另一個(gè)主要機(jī)制和治療目標(biāo)。例如，瞬時(shí)受體電位香草酸亞型4(TRPV4)是一種機(jī)械敏感性離子通道，能夠介導(dǎo)剛性基底上肝、肺和心臟MFs活化和纖維化。TRPV4能調(diào)節(jié)CFs胞質(zhì)鈣濃度，對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的CMFs活化也是必需的[42]。

3.3 CMFs對(duì)力學(xué)刺激的傳導(dǎo)

力學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)有賴于細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白/肌球蛋白的收縮。因此，抑制肌球蛋白運(yùn)動(dòng)(如使用肌球蛋白輕鏈抑制劑)和破壞肌動(dòng)蛋白微絲(如使用細(xì)胞松弛素D或jasplakinolide)可以阻礙力學(xué)信號(hào)的傳導(dǎo)。這些化合物由于缺乏細(xì)胞特異性，能徹底阻止心肌收縮和肌動(dòng)蛋白絲形成，用于人體造成的治療相關(guān)損傷可想而知。而抑制RhoA/Rho相關(guān)激酶(ROCK)活性，一條主要參與非肌細(xì)胞內(nèi)應(yīng)力纖維形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，能夠在不引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下阻礙CMFs對(duì)力學(xué)刺激的感應(yīng)和活化[43]。在心臟和肺纖維化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，ROCK抑制劑被認(rèn)為是非常有前景的抗纖維化藥物。另外長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用能直接、特異性地抑制α-SMA的多肽由于能夠減小細(xì)胞內(nèi)應(yīng)力，也有望取得良好的療效。因此，以CMFs收縮為靶目標(biāo)的抗纖維化治療具有雙重作用，一方面抑制組織攣縮，另一方面干擾促使CMFs活化的力學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)。

最近，有人提出了干擾與轉(zhuǎn)錄因子Yorkie同源的Yes相關(guān)蛋白(YAP)和PDZ結(jié)合域轉(zhuǎn)錄共激活蛋白(TAZ)的治療方案。YAP和TAZ對(duì)機(jī)械應(yīng)力的感應(yīng)至關(guān)重要，ECM力學(xué)線索、細(xì)胞黏附位點(diǎn)、細(xì)胞形狀和肌動(dòng)球蛋白骨架等信號(hào)都被整合到細(xì)胞核YAP/ TAZ復(fù)合體，后者向核仁轉(zhuǎn)位從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)[44]。YAP / TAZ活性升高被證明能促進(jìn)多種細(xì)胞向CMFs活化。另一個(gè)參與力學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)的因子是巨核細(xì)胞白血病因子1，也叫心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(myocardinrelated transcription factor，MRTF)，通過肌動(dòng)蛋白的聚合狀態(tài)將機(jī)械應(yīng)力與各種CMFs祖細(xì)胞內(nèi)α-SMA基因的轉(zhuǎn)錄活性相關(guān)聯(lián)。MRTF在剛性基底上以RhoA/ROCK依賴的方式易位到細(xì)胞核，加速纖維化進(jìn)程[45]。MRTF-A基因敲除可使成纖維細(xì)胞耐受剛性基底誘導(dǎo)的CMFs活化，而MRTF-A基因過表達(dá)或持續(xù)性活化可使成纖維細(xì)胞在柔性基底上發(fā)生CMFs活化[46]。

4 小結(jié)

前面主要綜述了力學(xué)刺激活化CMFs的機(jī)制，也討論了不同基質(zhì)剛度和外界載荷對(duì)體外培養(yǎng)的CFs向CMFs活化的影響，但通過改變心肌ECM剛度和循環(huán)應(yīng)變以抑制CMFs活化的方法在心肌纖維化的臨床治療中很難實(shí)踐。雖然成纖維細(xì)胞對(duì)力學(xué)刺激的感應(yīng)易受藥物干預(yù)，但許多涉及該過程的信號(hào)途徑和蛋白質(zhì)也參與了細(xì)胞收縮的調(diào)節(jié)，所以靶向作用于CMFs的抗心肌纖維化藥物將是不妨礙心肌細(xì)胞正常功能的關(guān)鍵。隨著能夠產(chǎn)生特定力學(xué)條件的小型化系統(tǒng)的開發(fā)，具有更高效率且更接近生理?xiàng)l件的裝置將使CFs的研究更為方便。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

Mechanical regulation of cardiac myofibroblast activation

ZhangBeibei，CaiHui

DepartmentofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine，NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand，Nanjing210002，China

CaiHui，Email：njzy_caihui@163.com

In the process of myocardial repair or fibrosis，cardiac myofibroblasts (CMFs) based precursor cells are activated.CMFs synthesize large amounts of extracellular matrix (ECM) components and persist staying in the myocardial scar.CMFs activation is regulated by pro-fibrogenic cytokines and mechanical factors.The increased stiffness of ECM and change of cyclic strain can aggravate myocardial fibrosis by maintaining CMFs activation.Inhibition of CMFs activation by regulating sensitivity of CMFs to mechanical stress may be a new choice of myocardial fibrosis treatment.

Fibroblasts； Mechanical force； Cardiac fibrosis； Extracellular matrix

蔡輝，電子信箱：njzy_caihui@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.017

2016-03- 07)