童霄娟翟 棟李俊偉

非酒精性脂肪肝病的管理研究

童霄娟1翟 棟2李俊偉1

非酒精性脂肪肝病；藥物干預(yù)；生活方式改變；腸道菌群調(diào)節(jié)

非酒精性脂肪性肝?。╪on－alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)為存在肝細(xì)胞脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)依據(jù)，并能除外過量飲酒、藥物或遺傳性疾病等可導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化和隱源性肝硬化[1]。非酒精性脂肪性肝病是全球第二位的肝臟疾病，西方國(guó)家成人NAFLD的發(fā)病率為15%～30%[2]。我國(guó)富裕地區(qū)，NAFLD的檢出率約為10%～30%，在肥胖者中NAFLD的發(fā)病率高達(dá)63%～85%[3－5]。史薇霞[6]對(duì)25 124例脂肪肝按年齡、職業(yè)、性別、血脂、體質(zhì)量等項(xiàng)目進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD患病率存在性別、年齡的差異，并且隨著年齡的增加呈現(xiàn)“駝峰樣”增長(zhǎng)。

1 NAFLD的危險(xiǎn)因素

高脂肪高熱量的膳食結(jié)構(gòu)、多坐少動(dòng)的生活方式、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、胰島素抵抗（IR）、高脂血癥、肥胖、2型糖尿病、高血壓等都是NAFLD的高危因素。飲食是NAFLD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，過多的能量攝入常導(dǎo)致肥胖，而肥胖增加了NAFLD的發(fā)病率。高飽和脂肪酸和膽固醇、低不飽和脂肪酸、低纖維和抗氧化劑維生素C和維生素E的飲食與脂肪性肝炎的發(fā)生密切相關(guān)，而且富含飽和脂肪酸的飲食與胰島素抵抗和肝臟炎癥也存在聯(lián)系[7]。王林[8]對(duì)28 896例健康體檢B超檢查確診脂肪肝的受檢者，根據(jù)高血壓、糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及體質(zhì)量指數(shù)的劃分，對(duì)其相關(guān)性分析研究結(jié)果顯示，脂肪肝患者中伴有高血壓、糖尿病的患病率分別為25．93%、42．16%，而非脂肪肝患者中兩者的患病率分別為11．61%、5．78%。因此，脂肪肝的發(fā)生與高血壓和糖尿病存在相關(guān)性。而且檢出的脂肪肝和非脂肪肝受檢者，體質(zhì)量超過正常范圍的患者分別是正常體質(zhì)量人數(shù)的2．7倍和0．25倍，因此脂肪肝與體質(zhì)量指數(shù)具有顯著相關(guān)性。

2 發(fā)病機(jī)制

FAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但是主要與以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）游離脂肪酸（FFA）增加。NAFLD是肝臟的慢性低度炎癥，轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟的FFA增加使肝臟合成脂肪含量增加，而增加的FFA超出了線粒體β氧化能力進(jìn)一步加重了肝臟的的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]。（2）胰島素抵抗（IR）。胰島素抵抗和高胰島素血癥能激活肝臟合成的相關(guān)酶，使肝臟合成的甘油三酯增多并增加其在肝內(nèi)儲(chǔ)存。NAFLD患者中脂肪合成導(dǎo)致肝臟甘油三酯含量高達(dá)26%，而正常人含量只有5%[10]。（3）炎癥因子的作用。促炎因子IL－6、TNF－α、瘦素主要由脂肪組織通過NF－Kβ通路產(chǎn)生，并通過干擾胰島素傳導(dǎo)信號(hào)產(chǎn)生胰島素抵抗。脂聯(lián)素可以降低FFA氧化和肝糖異生。NAFLD患者中促炎因子IL－6、TNF－α、瘦素增加，而脂聯(lián)素含量減少，從而加重了肝臟的炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)沉著。（4）活性氧（ROS）作用。脂肪肝時(shí)脂質(zhì)代謝失調(diào)，ROS在體內(nèi)一系列活性因子的作用下大量產(chǎn)生，當(dāng)其超過還原型谷胱甘肽（CSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、維生素E等組成的抗氧化系統(tǒng)的清除能力時(shí)，就會(huì)損傷蛋白及核酸，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[11]。（5）腸道菌群：近年來研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在NAFLD的發(fā)病中也起到一定作用。Raman[12]等通過比較30例肥胖的NAFLD患者和30例健康對(duì)照組的結(jié)腸微生物和揮發(fā)性有機(jī)化合物的代謝發(fā)現(xiàn)，乳桿菌和厚壁菌門中某些菌屬在肥胖的NAFLD患者糞便中過度表達(dá)，而且在肥胖的NAFLD患者的糞便中發(fā)現(xiàn)存在更多的酯化合物。

3 NAFLD管理

3.1 生活方式干預(yù) 肥胖相關(guān)疾病的主要治療方法是生活方式的干預(yù)。生活方式干預(yù)的核心是健康飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，而目的在于減輕體質(zhì)量。Promrat[13]和Harriso[14]分別通過飲食、運(yùn)動(dòng)和生活行為改變相結(jié)合的方法在干預(yù)NASH患者48周和36周后發(fā)現(xiàn)：至少減輕體質(zhì)量的5%，肝細(xì)胞脂肪變性和IR敏感性的才有改善，而只有當(dāng)體質(zhì)量下降至少7%～9%，才能明顯改善肝小葉炎癥，肝細(xì)胞氣球樣變和組織活動(dòng)評(píng)分（NAS）。但是減肥也要循序漸進(jìn)，1周控制在0．5kg內(nèi)，如＞1．6kg，則與門靜脈炎癥以及肝硬化進(jìn)展相關(guān)[15]。（1）飲食調(diào)節(jié)：NAFLD患者與正常人相比具有高脂肪和高碳水化合物的攝入。Ryan等[16]對(duì)12例無NAFLD患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)組給予地中海飲食（高不飽和脂肪酸飲食），對(duì)照組給予低脂肪高碳水化合物飲食，6周飲食干預(yù)結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組肝細(xì)胞脂肪變性水平和胰島素敏感性水平與對(duì)照組相比都有明顯的改善。ω－3多不飽和脂肪酸的膳食補(bǔ)充劑（n－3/n－6多不飽和脂肪酸）也被證明能降低肝脂肪，所以魚油可能是一個(gè)簡(jiǎn)單的治療方法，但需要進(jìn)一步的研究[17]。Volynets等[18]研究發(fā)現(xiàn)，富含果酸的飲食被認(rèn)為是NAFLD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，并且通過研究發(fā)現(xiàn)，降低果酸攝入的飲食干預(yù)，患者的肝脂含量、血轉(zhuǎn)氨酶濃度和體質(zhì)指數(shù)以及葡萄糖代謝參數(shù)（如空腹血胰島素水平）顯著降低。雖然NAFLD患者合理的飲食結(jié)構(gòu)尚沒有明確，對(duì)于飲食結(jié)構(gòu)不少研究都有推薦，NAFLD患者每天攝入的總能量應(yīng)控制在25～30kcal/kg，蛋白質(zhì)1～1．5（kg·d），碳水化合物應(yīng)占總能量的40%～45%，飽和脂肪應(yīng)限制在＜30%的總熱量，多吃蔬菜、水果，不吃富含果糖的食物，如飲料，應(yīng)戒酒，少喝咖啡[19]。（2）運(yùn)動(dòng)療法：?jiǎn)渭兊倪\(yùn)動(dòng)就能改善肝細(xì)胞炎癥、降低肝酶水平，無論體質(zhì)量是否下降。研究[20]發(fā)現(xiàn)，72 359名沒有糖尿病的健康者經(jīng)常運(yùn)動(dòng)（至少每周3次，每次30min）能夠降低NAFLD的危險(xiǎn)因素，減少腹部及肝內(nèi)脂肪，改善脂質(zhì)氧化，控制血糖和改善胰島素抵抗，但是體質(zhì)量沒有明顯改變[20]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，將152例肝酶升高、中心性肥胖以及一系列代謝危險(xiǎn)因素的患者隨機(jī)隨機(jī)分配到一個(gè)中等強(qiáng)度（6次/10周）低強(qiáng)度（3次/10周）生活輔導(dǎo)干預(yù)組和對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)[21－22]，中等強(qiáng)度和低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)患者比對(duì)照組患者肝酶水平降低明顯。質(zhì)量達(dá)到率中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)組66%，低強(qiáng)度干預(yù)組為39%（P＜0．05），對(duì)照組為29% （P＜0．001）。因此，推薦運(yùn)動(dòng)方式為30min中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)，例如：慢跑、騎自行車或游泳，每周5次，而對(duì)于不能按上所述方式運(yùn)動(dòng)的患者可以使用計(jì)步器，每天走10 000步。

3.2 肝靶向藥物療法 至今為止，NAFLD尚沒有明確的藥物治療，但對(duì)于肝活檢有NASH患者在生活方式干預(yù)失敗的情況下，可以考慮選擇肝靶向藥物，如噻唑烷二酮類和抗氧化劑。（1）噻唑烷二酮類：如吡格列酮和羅格列酮，是過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR－γ）的激動(dòng)劑，適用于肝活檢有NASH 的2型糖尿病和非糖尿病人群，它能夠提高肝臟、肌肉和脂肪組織胰島素的敏感性，促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化和減少肝臟脂肪合成[23]。最近一項(xiàng)數(shù)據(jù)分析表明，用吡格列酮治療的NASH患者，肝臟炎癥明顯改善，肝纖維化水平明顯也有所下降[24]。但是停止使用后容易導(dǎo)致NASH的復(fù)發(fā)，而且長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物容易引發(fā)多種并發(fā)癥，如水腫、充血性心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥和體質(zhì)量增加[25]。而且吡格列酮的最佳劑量和持續(xù)時(shí)間也沒有明確的研究，因此應(yīng)用吡格列酮治療NASH患者應(yīng)該綜合評(píng)估利弊和風(fēng)險(xiǎn)，慎重選用。（2）抗氧化劑：主要是維生素E，它能夠抑制脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激，因而能改善NASH患者的肝臟炎癥和纖維化水平。在PIVENS臨床試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組予（96周的維生素E，800IU/d），與安慰劑組相比，能明顯改善肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)（42%比19%，P＜0．001）[26]。但是長(zhǎng)期應(yīng)用維生素E（400IU/天）能引起出血性中風(fēng)和前列腺癌[27]。因此，應(yīng)用維生素E治療NAFLD短期運(yùn)用較為合適。

3.3 其他療法 NAFLD常伴隨其他代謝綜合征癥候群，而其他的治療方法如，ω－3多不飽和脂肪（N－3 PUFA），他汀類藥物，益生元和益生菌主要是針對(duì)如肥胖、血脂異常、心血管疾病、胰島素抵抗等NAFLD的危險(xiǎn)因素。（1）ω－3多不飽和脂肪酸（N－3 PUFA）：被廣泛用作抗氧化劑。Capanni等[28]將56名NAFLD患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予ω－3多不飽和脂肪酸補(bǔ)充劑1天1g，拒絕服藥者為對(duì)照組，12個(gè)月后，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組肝酶水平明顯下降，ALT（P=0．003），AST（P=0．002），γGT（P=0．03），肝臟血流增加（P=0.0001）和B超下肝回聲增強(qiáng)（P=0.001）。Masterton等[29]，動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸能減少肝細(xì)胞脂肪變性，改善胰島素敏感性和降低炎癥的生化指標(biāo)。臨床研究中ω-3多不飽和脂肪酸也有類似功效，因此，ω-3多不飽和脂肪酸是一類有應(yīng)用前景的治療NAFLD的藥物。（2）他汀類藥物：主要用于血脂異常和有心血管疾病患者，而NAFLD患者常常合并血脂異常和其他代謝綜合征，因此可有效地處理血脂異常，降低NAFLD患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究證實(shí)他汀類藥物能改善NAFLD合并血脂異常患者的肝功能，降低肝細(xì)胞炎癥[30]。但是尚缺乏他汀類藥物單獨(dú)應(yīng)用于無血脂異常的NAFLD患者的報(bào)道。（3）益生元和益生菌：人體腸道菌群具有代謝和保護(hù)功能，并能調(diào)節(jié)能量的平衡和脂肪的異位沉積。腸道菌群失調(diào)可以導(dǎo)致酒精產(chǎn)生和脂質(zhì)代謝異常從而促進(jìn)NAFLD和NASH的發(fā)展。益生元是不易消化的碳水化合物，它可以激活腸道內(nèi)細(xì)菌的生長(zhǎng)和活性。Daubioul等[31]研究發(fā)現(xiàn)，低聚果糖可以降低NASH患者ALT、AST水平并且改善胰島素抵抗。益生菌是活的微生物，它可以改善NAFLD患者的肝酶水平和肝臟組織學(xué)表現(xiàn)。Loguercio等[32]給予78名參與者（其中22名肝活檢為NAFLD，20名酒精性肝硬化患者和36名HCV陽性患者）口服益生菌3個(gè)月，結(jié)果顯示：NAFLD患者的血漿脂質(zhì)過氧化標(biāo)記物（丙二醛和4-4羥基壬烯醛）明顯改善。Aller[33]將28名NAFLD患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予含108保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌的片劑1天1片，對(duì)照組給予安慰劑1天1片。3個(gè)月后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組NAFLD患者的ALT、AST和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平都明顯下降，而對(duì)照組沒有明顯變化。因此益生元和益生菌治療NAFLD存在一定療效，但是益生菌的種類和有效劑量尚需要進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

降脂藥、胰島素增敏藥、抗氧化劑、多不飽和脂肪酸等是NAFLD治療的有效手段，但是生活方式干預(yù)仍然是NAFLD治療和管理的基石。

［1］De Alwis NM，Day CP.Non-alcoholic fatty liver disease:The mist gradually clears［J］.Journal of Hepatology，2008，48 （Suppl 1）：S104-S112.

［2］Bedogni G，Miglioli L，Masutti F，et al.Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease：the Dionysos nutrition and liver study［J］.Hepatology，2005，42（1）：44-52.

［3］Neuschwander-Tetri BA，Caldwell SH.Nonalcoholic steatohepatitis:summary of an AASLD Single Topic Conference ［J］.Hepatology，2003，37（5）：1202-1219.

［4］Fan JG，F(xiàn)arrell GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China［J］.Hepatology，2009，50（1）：204-210.

［5］張綿，胡亞蘭，宋艷.ICU危重病人的心理分析及護(hù)理［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（8）：93-93.

［6］史薇霞，蔣茵露，李繁.不同人群脂肪肝患病率分析［J］.醫(yī)院健康教育，2004，20（11）：1066-1068.

［7］Schwenger KJ，Allard JP.Clinical approaches to non-alcoholic fatty liver disease［J］.World J Gastroenterol，2014，20 （7）：1712-1723.

［8］王林，陳小鳳.脂肪肝與高血壓病、糖尿病、體重指數(shù)的相關(guān)性分析研究［J］.四川醫(yī)學(xué)，2012，33（1）：38-40.

［9］Schreuder TC，Verwer BJ，van Nieuwkerk CM,et al.Nonalcoholic fatty liver disease：An overview of current insights in pathogenesis，diagnosis and treatment［J］.World J Gastroenterol，2008，14（16）：2474-2486.

［10］Petta S，Muratore C，Craxì A，et al.Non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis：The present and the future［J］.Digestive and Liver Disease，2009，41（9）：615-625.

［11］裴強(qiáng)，王曉素，王憲波，等.非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24（4）：304-306.

［12］Raman M，Ahmed I，Gillevet PM，et al.Fecal Microbiome and Volatile Organic Compound Metabolome in Obese Humans With Nonalcoholic Fatty Liver Disease［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11（7）：868-875.

［13］Promrat K，Kleiner D，Heather M，et al.Niemeier.Randomized Controlled Trial Testing the Effects of Weight Loss on Nonalcoholic Steatohepatitis［J］.Hepatology，2010，51（1）：121-129.

［14］Harrison SA，F(xiàn)echt W，Brunt EM.Orlistat for Overweight Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis：A Randomized，Prospective Trial［J］.Hepatology，2009，49（1）：80-86.

［15］Andersen T，Gluud C，F(xiàn)ranzmann MB，et al.Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects［J］.Hepatology，1991，12（2）：224-229.

［16］Ryan C，Itsiopoulos C，Thodis T，et al.The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease［J］.Hepatology，2013，59（1）：138-143.

［17］Parker HM，Johnson NA，Burdon CA，et al.Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease：a systematic review and meta-analysis［J］.Hepatology，2012，56（4）：944－951．

［18］Volynets V，Machann J，Markus A，et al.A moderate weight reduction through dietary intervention decreases hepatic fat content in patients with non－alcoholic fatty liver disease（NAFLD）：a pilot study［J］．European Journal of Nutrition，2013，52（2）：527－535．

［19］Arab JP，Candia R，Zapata R，et al.Management of nonalcoholic fatty liver disease:An evidence－based clinical practice review［J］．World J Gastroenterol，2014，20（34）：12182－12201．

［20］Bae JC，Suh S，Park SE，et al.Regular exercise is associated with a reduction in the risk of NAFLD and decreased liver enzymes in individuals with NAFLD independent of obesity in Korean adults［J］．PloS One，2012，7（10）：e46819．

［21］George AS，Bauman A，Johnston A，et al.Effect of a lifestyle intervention in patients with abnormal liver enzymes and metabolic risk factors［J］．Hepatology，2009，24（3）：399－407．

［22］Nobili V，Manco M，Ciampalini P，et al.Metformin use in children with nonalcoholic fatty liver disease：an open－label，24－month,observational pilot study［J］．Clin Ther，2008，30（6）：1168－1176．

［23］Oh MK，Winn J，Poordad F.Review article:diagnosis and treatment of non－alcoholic fatty liver disease［J］．Aliment Pharmacol Ther，2008，28（5）：503－522．

［24］Boettcher E，Csako G，Pucino F，et al.Meta-analysis：pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non－alcoholic steatohepatitis［J］．Aliment Pharmacol Ther，2012，35（1）：66－75．

［25］Aithal GP，Thomas JA，Kaye PV，et al.Randomized，placebo－controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis［J］．Gastroenterology，2008，135（4）：1176－1184．

［26］Sanyal AJ，Chalasani N，Kowdley KV，et al.Pioglitazone,vitamin E，or placebo for nonalcoholic steatohepatitis［J］．N Engl J Med，2010，362（18）：1675－1685．

［27］Klein EA，Thompson IM Jr，Tangen CM，et al.Vitamin E and the risk of prostate cancer:the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial（SELECT）［J］．JAMA，2011，306 （14）：1549－1556．

［28］Capanni M，Calella F，Biagini MR，et al.Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non－alcoholic fatty liver disease:a pilot study［J］．Aliment Pharmacol Ther，2006，23 （8）：1143－1151．

［29］Masterton GS，Plevris JN，Hayes PC.Review article：omega －3 fatty acids－a promising novel therapy for non－alcoholic fatty liver disease［J］．Aliment Pharmacol Ther，2010，31 （7）：679－692．

［30］Ekstedt M，F(xiàn)ranzén LE，Mathiesen UL，et al.Statins in nonalcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes：a histopathological follow－up study［J］．Hepatology，2007，47（1）：135－141．

［31］Daubioul CA，Horsmans Y，Lambert P，et al.Effects of oligofructose on glucose and lipid metabolism in patients with nonalcoholic steatohepatitis:results of a pilot study ［J］．Eur J Clin Nutr，2005，59（5）：723－726．

［32］Loguercio C，F(xiàn)ederico A，Tuccillo C，et al.Benefiial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases［J］．J Clin Gastroenterol，2005，39 （6）：540－543．

［33］Aller R，De Luis DA，Izaola O，et al.Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients：a double blind randomized clinical trial［J］．Eur Rev Med Pharmacol Sci，2011，15（9）：1090－1095．

（收稿：2015-04-08 修回：2015-06-29）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院（杭州 310005）

李俊偉，Tel：15968808811；E－mail：lijunw@zju．edu．cn