周霞 劉鴻凌

●述 評(píng)

歐洲肝病研究學(xué)會(huì)《2015年肝移植臨床實(shí)踐指南》解讀

周霞 劉鴻凌

2015年11月，歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）發(fā)布了《2015年肝移植臨床實(shí)踐指南》（全文鏈接為http∶//www. journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278（15）00677-7/fulltext）。新指南大量引用近年來肝病、腫瘤、免疫等領(lǐng)域的診治新進(jìn)展，從患者選擇、器官捐獻(xiàn)、肝移植手術(shù)、免疫抑制劑、并發(fā)癥、長(zhǎng)期隨訪等方面，全面闡述了肝移植（LT）過程中可能出現(xiàn)的情況，并推薦157條意見，對(duì)我國(guó)肝移植臨床研究具有重要指導(dǎo)意義。

■指南要點(diǎn)摘登

移植前相關(guān)肝病處理

·對(duì)乙肝肝硬化失代償期、肝衰竭等患者，建議使用恩替卡韋或替諾福韋（Ⅱ-2）。

·病毒復(fù)制、肝癌、單乙肝免疫球蛋白（HBIG）預(yù)防是移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（Ⅱ-2/3）

·為減少肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)，移植前應(yīng)接受直接抗病毒藥物治療（I）。

·移植前戒酒6個(gè)月能改善肝功能，并避免不必要肝移植（LT），也可提高患者依從性（Ⅱ-3）。

·激素治療無效的急性酒精性肝炎患者可接受LT手術(shù)（Ⅱ）。

·合并肥胖、高血壓、糖尿病和血脂異?？稍黾硬l(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（Ⅲ）。

·對(duì)于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，肝移植效果良好（Ⅰ）。

·對(duì)膽管癌或混合性肝細(xì)胞/膽管癌患者，通常不推薦進(jìn)行LT（Ⅱ-3）。

移植前主要臟器功能及感染評(píng)估管理

·等待患者沒有年齡限制（Ⅲ）。

·應(yīng)行心電圖和心臟超聲檢查，必要時(shí)進(jìn)行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（Ⅱ-3）

·需評(píng)估肺功能，特別是合并肝肺綜合征和門脈性肺動(dòng)脈高壓的患者（Ⅱ-3）。

·肝肺綜合征是LT的適應(yīng)證（Ⅱ-2/3）。

·肝移植前必須篩查細(xì)菌、病毒和真菌感染，活動(dòng)性感染是手術(shù)禁忌證（Ⅲ）。

·控制穩(wěn)定、美沙酮維持的吸毒患者不應(yīng)被排除在LT評(píng)估之外（Ⅱ-2）。

·受者必須接受腹部CT增強(qiáng)掃描的解剖學(xué)評(píng)估（Ⅱ-3）。

捐獻(xiàn)器官方面

·老年供者的肝臟利用與死亡率和移植失敗風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)（Ⅱ-2）。

·可以選擇無丙肝的糖尿病捐獻(xiàn)者肝臟（Ⅱ-3）。

·可以使用有輕度大泡性脂肪變的肝臟，但不應(yīng)使用有嚴(yán)重大泡性脂肪變的肝臟（Ⅱ-2）。

·抗丙肝病毒（HCV）陽(yáng)性供肝對(duì)HCV陽(yáng)性受體相對(duì)安全，應(yīng)避免用于HCV陰性者（Ⅱ-2）。

·可以使用普通細(xì)菌、輕度真菌感染供體的肝臟，但在供體獲得前和受者移植后應(yīng)適當(dāng)治療（Ⅱ-3）

肝移植建議

·建議使用保留下腔靜脈的背駝式肝移植（Ⅱ-3）。

·輔助肝移植適用于急性肝衰竭或影響正常肝臟的功能性、先天性或代謝性疾?。á?3）。

·兒童LT可選擇劈離式LT（Ⅱ-2）

·成人劈離式LT可作為器官短缺的替代，但移植左肝受者必須為低體重（Ⅱ-2）。

·與首次移植相比，二次移植的患者預(yù)后較差，在急性或慢性移植物衰竭情況下應(yīng)該考慮（Ⅱ-2）。

免疫抑制標(biāo)準(zhǔn)方案

·鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）仍是免疫抑制方案的主體。他克莫司（TAC）相較于環(huán)孢素，移植物和患者生存期更長(zhǎng)。相較CNI、類固醇或硫唑嘌呤，無證據(jù)表明CNI聯(lián)合霉酚酸酯（MMF）能提高移植物或患者生存期。使用白介素-2受體（IL-2R）抗體延遲和減少TAC+ MMF和類固醇劑量顯著改善LT患者腎功能（I）。

·不應(yīng)單獨(dú)使用MMF，因明顯高的急性細(xì)胞排斥反應(yīng)（I）。

肝移植后乙肝、丙肝、H C C復(fù)發(fā)管理

·HBIG聯(lián)合核苷酸類似物（NUC）是預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的有效策略（I）?？挂腋伪砻婵乖℉BsAg）陰性患者接受抗乙肝核心抗體（HBc）陽(yáng)性供肝時(shí)，術(shù)后應(yīng)立刻預(yù)防治療（Ⅱ-2）。

·對(duì)所有丙肝復(fù)發(fā)患者，建議采用直接抗病毒藥物，持續(xù)病毒應(yīng)答（SVR）與患者預(yù)后相關(guān)（Ⅱ-1）。

·西羅莫司（SRL）不能提高超過5年、無復(fù)發(fā)的存活率，米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)患者3～5年內(nèi)獲益明顯（I）。

感染、代謝綜合征、骨病等預(yù)防和治療

·在巨細(xì)胞病毒（CMV）高感染風(fēng)險(xiǎn)患者中至少進(jìn)行CMV預(yù)防治療3個(gè)月（Ⅱ-2）。

·肝移植患者可給予復(fù)方磺胺甲基異唑預(yù)防卡氏肺孢菌感染6～12個(gè)月（Ⅱ-2）。

·盡快使用藥物控制動(dòng)脈高血壓，高脂血癥，糖尿病和肥胖（Ⅱ-3）。

·對(duì)移植前有骨質(zhì)疏松和骨量減少者，應(yīng)每年檢查骨密度（Ⅱ-3）。

·對(duì)骨質(zhì)疏松癥或復(fù)發(fā)性骨折者，應(yīng)予鈣、維生素D和雙膦酸鹽治療（Ⅱ-2）。

青少年及育齡期患者的管理

·青少年患者術(shù)前需接受身體和心理評(píng)估，移植后需注意免疫抑制劑使用情況（Ⅱ-2）。

·移植后頭12個(gè)月應(yīng)避免懷孕，也有部分中心提議等待24個(gè)月（Ⅱ-3）。

·懷孕期間應(yīng)繼續(xù)使用免疫抑制劑，尚無類固醇、CNI和硫唑嘌呤安全等級(jí)的研究報(bào)道（Ⅱ-3）。

·霉酚酸酯和硫唑嘌呤通常不推薦使用（Ⅱ-3）。

注：EASL臨床實(shí)踐指南中使用的分級(jí)系統(tǒng)按照GRADE系統(tǒng)進(jìn)行。

Ⅰ為隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)。

Ⅱ-1為非隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn)；Ⅱ-2為隊(duì)列或病例對(duì)照分析研究；Ⅱ-3為多時(shí)間點(diǎn)、無對(duì)照試驗(yàn)。

Ⅲ為尊重權(quán)威的觀點(diǎn)，流行病學(xué)描述。

■專家解讀

解析新指南六大亮點(diǎn)

重視對(duì)移植前患者重要臟器功能的評(píng)估終末期肝病模型（MELD）評(píng)分可有效反映移植前患者病情并可用于器官分配，大于15分的終末期肝病患者推薦進(jìn)行肝移植。

指南也強(qiáng)調(diào)了MELD評(píng)分有時(shí)不能反映病情，如肝硬化只合并一項(xiàng)嚴(yán)重并發(fā)癥（頑固性腹水、反復(fù)消化道出血、肝性腦?。?，血管性疾病、遺傳性肝病、肝癌等，需專家重新評(píng)估。

強(qiáng)調(diào)移植前基礎(chǔ)疾病的治療基礎(chǔ)疾病的治療對(duì)移植及預(yù)后至關(guān)重要。乙肝肝硬化、肝衰竭時(shí)首選恩替卡韋和替諾福韋治療。丙肝患者推薦使用sofosbuvir、daclatasvir等直接作用抗病毒藥物。對(duì)酒精性肝病患者需要戒酒6個(gè)月，并接受精神和心理評(píng)估。

捐獻(xiàn)器官范圍擴(kuò)大新指南強(qiáng)調(diào)了利用老年供者肝臟的風(fēng)險(xiǎn)，輕度大泡性脂肪變供肝可適合移植?？笻CV陽(yáng)性供肝可提供給HCV陽(yáng)性者。曾有惡性腫瘤病史供肝可據(jù)腫瘤部位和階段在特定情況下使用。普通細(xì)菌、輕度真菌感染供體可以安全使用，但供體獲得前和受者移植后需接受治療。

細(xì)化肝移植及再次移植的推薦建議新指南推薦使用保留下腔靜脈的背駝式肝移植術(shù)式，輔助肝移植適用于急性肝衰竭患者，兒童可選擇劈離式肝移植。門靜脈血栓形成不是移植絕對(duì)禁忌證。

如果移植后發(fā)生膽道吻合口瘺，建議行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）。二次移植預(yù)后較差，急性或慢性移植物衰竭情況下應(yīng)該考慮。

明確免疫抑制標(biāo)準(zhǔn)方案以他克莫司（TAC）為代表的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）仍然是方案的主體。沒有證據(jù)表明CNI與MMF的組合能提高移植物或患者生存期。

使用IL-2R抗體延遲和減少TAC+MMF和類固醇劑量，能顯著改善LT患者腎功能。西羅莫司（SRL）不能改善超過5年的無復(fù)發(fā)生存期。

對(duì)移植后相關(guān)并發(fā)癥處理更加深入HBIG聯(lián)合核苷類似物（NUC）是預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的有效策略，HBVDNA陰性和無耐藥史可選擇低劑量或短療程HBIG，隨后可核苷類似物單藥治療。SRL不能提高無復(fù)發(fā)的5年存活率。

對(duì)合并CMV、曲霉菌、卡氏肺孢菌感染患者提出有效的方案和療程，最后還特別強(qiáng)調(diào)了肝移植對(duì)青少年患者的身心健康影響，注意綜合預(yù)防，以保障患者長(zhǎng)期治療的依從性。

（本文轉(zhuǎn)載自2016年1月《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》）

100039 北京，解放軍第302醫(yī)院肝移植研究中心