孟珂君 范一宏 姜寧 呂賓

●病例報告

潰瘍性結(jié)腸炎合并自身免疫性溶血性貧血1例報道

孟珂君 范一宏 姜寧 呂賓

患者男，82歲。10余年前無明顯誘因下出現(xiàn)大便次數(shù)增多，伴黏液血便，行腸鏡等檢查，診斷為“潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）”，予美沙拉嗪抗炎治療，癥狀有緩解，大便次數(shù)減少，血便消失，少量黏液。10年來癥狀時有反復(fù)，曾先后予強的松、硫唑嘌呤免疫抑制，柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪抗炎，地塞米松局部保留灌腸等對癥治療，可緩解。1個月前患者大便出現(xiàn)暗紅色血塊及團狀黏液，伴頭暈、乏力，上兩層樓梯即覺費力。2015年9月11日擬“UC”收住浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科?；颊呒韧?0年前行肛瘺切開引流術(shù)；3年前行雙側(cè)腹股溝疝無張力修補手術(shù)；3年前在其他醫(yī)院曾診斷為“自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia,AIHA）”，曾行激素治療（具體不詳）。否認(rèn)高血壓、糖尿病等重大內(nèi)科疾病，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史，否認(rèn)其他手術(shù)史，否認(rèn)外傷、中毒、輸血史，否認(rèn)藥物、食物過敏史，注射疫苗史不詳。

入院查體：體溫36.9℃，脈搏68次/min，呼吸18次/min，血壓101/53mmHg，體重57.7kg。神志清，精神可，貧血貌，皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心肺聽診無明顯異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，未及包塊，墨菲征陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音不亢，雙下肢無水腫，病理反射未引出。

入院后輔助檢查：血常規(guī)：紅細胞1.82×1012/L，血紅蛋白68g/L，平均紅細胞體積113.6fL，網(wǎng)織紅細胞4.13%；尿常規(guī)：尿膽原（+）；大便常規(guī)：白細胞（++）/HP，隱血（+）；生化：總膽紅素46.6μmol/L，間接膽 紅 素 34.2μmol/L， 直 接 膽 紅 素12.4μmol/L，乳酸脫氫酶304U/L；血沉：101mm/h；腫瘤類：鐵蛋白653.3ng/ml，轉(zhuǎn)鐵蛋白3.9g/L，葉酸4.5ng/ml，維生素B12137pmol/L。

2013年4月22日腸鏡檢查：UC（左半結(jié)腸）。病理檢查：乙狀結(jié)腸黏膜慢性活動性炎伴隱窩膿腫形成。

2015年9月18日腸鏡檢查：UC（左半結(jié)腸）；病理檢查：直腸黏膜中度慢性活動性炎伴炎性滲出、壞死及肉芽組織形成，符合潰瘍性病變；乙狀結(jié)腸黏膜重度慢性活動性炎；抗酸染色未找到抗酸桿菌、PAS染色（-）、PAS-M染色（-）。考慮UC（左半結(jié)腸，活動期）。

Coomb試驗：直接抗人球蛋白IgG（+），直接抗人球蛋白C3（-），間接抗人球蛋白（-）。抗核抗體（ANA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、葉酸、維生素B12、CD55/CD59均未見異常。

骨髓常規(guī)：有核細胞增生活躍，粒細胞:有核紅細胞=1.2∶1，粒系增生活躍占50.5%，各階段粒細胞比例及形態(tài)大致正常；紅系增生活躍占41%，以中晚幼紅細胞為主，形態(tài)未見明顯異常；考慮溶血性貧血。

結(jié)合患者既往AIHA病史，診斷考慮UC（慢性復(fù)發(fā)型，左半結(jié)腸，活動期，輕度）；AIHA。給予硫唑嘌呤50mg，1次/d免疫抑制，美沙拉嗪1.5g，2次/d口服抗炎，蔗糖鐵100mg，1次/d靜脈補鐵，局部中藥灌腸5d后患者血便消失，但血紅蛋白降至54g/L。后予甲強龍120mg，1次/d聯(lián)合硫唑嘌呤50mg，1次/d免疫抑制，10d后血紅蛋白升至70g/L，激素緩慢減量。出院前復(fù)查膽紅素正常，血紅蛋白升至88g/L，乳酸脫氫酶降至280U/L，網(wǎng)織紅細胞降至2.58%；轉(zhuǎn)鐵蛋白2.7g/L；葉酸＞20ng/ml，維生素B12472pmol/L。予美卓樂8mg，2次/d及硫唑嘌呤 25mg，1次 /d帶藥出院。后予門診隨訪，溶血性貧血控制穩(wěn)定，現(xiàn)予美卓樂4mg，1次/d及硫唑嘌呤25mg，1次/d治療。

討論UC是一種累及結(jié)腸和直腸的慢性炎癥性自身免疫性疾病。貧血被認(rèn)為是炎癥性腸病的最常見腸外表現(xiàn)，影響患者生活質(zhì)量以及增加病死率[1]。由于統(tǒng)計人口、地區(qū)，診斷標(biāo)準(zhǔn)不同等原因，現(xiàn)有報道貧血在炎癥性腸病中患病率在6%～74%不等[2]。UC患者發(fā)生貧血是由多重因素導(dǎo)致的，缺鐵性貧血和慢性病性貧血被認(rèn)為是導(dǎo)致貧血的最主要原因，同時，藥物介導(dǎo)，葉酸，維生素B12缺乏，溶血性貧血，骨髓抑制，胃腸道急、慢性失血等均可參與貧血的發(fā)生、發(fā)展，在臨床上?？梢姷蕉喾N因素重疊發(fā)生[3]。缺鐵性貧血、炎癥因子導(dǎo)致的慢性病性貧血多表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血，葉酸及維生素B12缺乏導(dǎo)致的貧血多表現(xiàn)為大細胞性貧血。

該患者入院后查血常規(guī)表現(xiàn)為大細胞性貧血，予美沙拉嗪抗炎、硫唑嘌呤免疫抑制及靜脈鐵劑補充后，血紅蛋白進行性下降（68g/L→54g/L）；復(fù)查大便隱血消失，排除腸道失血；葉酸、維生素B12在正常范圍內(nèi)，排除巨幼細胞性貧血；同時伴有膽紅素升高，以間接膽紅素為主，尿膽原陽性，網(wǎng)織紅細胞升高，考慮溶血性貧血。鑒于柳氮磺胺吡啶有導(dǎo)致溶血性貧血的報道[4]，患者現(xiàn)未服用，不考慮藥物性溶血性貧血；同時ANA、ANCA、CD55/CD59正常，排除結(jié)締組織病導(dǎo)致的溶血性貧血及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥；結(jié)合患者3年前曾因嚴(yán)重貧血診斷“AIHA”，查直接抗人球蛋白IgG（+），直接抗人球蛋白C3（-），間接抗人球蛋白（-）；骨髓常規(guī)見紅系代償增生，也符合溶血性貧血的診斷，同時排除其他骨髓異常增生性疾病及骨髓抑制。硫唑嘌呤有導(dǎo)致骨髓抑制的作用，大多表現(xiàn)為白細胞減少及血三系的減少[5]，尚未見到導(dǎo)致溶血性貧血的病例報道。美沙拉嗪有導(dǎo)致貧血、血細胞減少，骨髓抑制甚至再生障礙性貧血的報道[6]，但該患者血象及骨髓象不符，暫不考慮藥物性貧血。診斷考慮UC合并溫抗體型AIHA（warm AIHA，wAIHA）。

AIHA是一種針對紅細胞的自身抗體導(dǎo)致紅細胞過度破壞的自身免疫性疾病。臨床上較為罕見，報道年發(fā)病率約（1～3）/100 000[7]。常見4種類型，溫抗體型、冷凝集素綜合征、陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥和混合型。其中wAIHA占成人AIHA的70%～80%[8]。wAIHA可進一步分為原發(fā)型和繼發(fā)型。繼發(fā)型常見于淋巴增殖性疾?。ㄈ绶腔羝娼鹆馨土?、慢性淋巴細胞白血?。?、結(jié)締組織?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）、實體腫瘤（如卵巢癌）、慢性炎癥性疾?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎）、藥物誘發(fā)（如青霉素、頭孢菌素類）。臨床上需要在排除繼發(fā)性的基礎(chǔ)上診斷原發(fā)性。

UC伴AIHA較為罕見，報道AIHA在UC中發(fā)病率為0.2%～1.7%[9]。最早報道于1955年，到現(xiàn)在為止大多為個案報道。由于UC患者體內(nèi)存在著多種循環(huán)自身抗體，腸黏膜免疫功能紊亂。同時AIHA也是因免疫功能紊亂產(chǎn)生某種抗體，與自身正常紅細胞抗原結(jié)合或激活補體促使紅細胞過早破壞而發(fā)生的。兩者具有共同的病理生理基礎(chǔ)。所以現(xiàn)在主要認(rèn)為可能與抗原交叉反應(yīng)有關(guān)。Yates等[10]的實驗表明，將UC合并溶血性貧血患者結(jié)腸上皮細胞種植在免疫缺陷大鼠身上，可以產(chǎn)生針對紅細胞的抗原，導(dǎo)致紅細胞凝集，證實了這一理論。但臨床上AIHA可發(fā)生于UC之前、之中或之后，甚至發(fā)生在結(jié)腸切除術(shù)后，則表明還存在其他發(fā)病機制，可能與免疫系統(tǒng)非特異性的激活，產(chǎn)生針對紅細胞的免疫活性物質(zhì)有關(guān)?；赨C和AIHA的共同發(fā)病機制，兩者均可應(yīng)用針對免疫系統(tǒng)紊亂的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及手術(shù)治療等。

氨基水楊酸制劑是輕中度UC的基礎(chǔ)治療，治療無效可改用口服激素，常用強的松0.75～1mg/（kg·d），重癥患者可靜脈給藥。而AIHA首選激素為一線治療，常用強的松1～2mg/（kg·d）。故臨床上兩者合并時可予強的松1～2mg/（kg·d）免疫抑制治療。另外，脾臟切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)消除了紅細胞破壞場所及抗體產(chǎn)生源頭，可作為激素和免疫抑制劑無效后的選擇。

綜上所述，貧血是UC的常見并發(fā)癥，出現(xiàn)不易糾正的中重度貧血，伴黃疸時需要考慮溶血性貧血可能。同時，硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪有引起貧血的可能，需排除藥物性貧血可能。AIHA分為原發(fā)性與繼發(fā)性，繼發(fā)性需要積極控制原發(fā)疾病。當(dāng)UC合并AIHA時，往往需要大劑量激素治療，或者聯(lián)合免疫抑制劑，病情緩解后可酌情撤減激素，根據(jù)疾病活動度酌情使用，必要時行脾臟切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)。

[1] Antunes C V,Hallack Neto A E,Nascimento C R,et al.Anemia in inflammatory bowel disease outpatients:prevalence, risk factors,and etiology[J].BioMed research international,2015(2015):728925.

[2] Gisbert J P,Gomollon F.Common misconceptions in the diagnosis and managementofanemia in inflammatory bowel disease[J].The American journal ofgastroenterology,2008,103(5):1299-1307.

[3] Guagnozzi D,Lucendo A J.Anemia in inflammatory boweldisease:a neglected issue with relevant effects[J].World journal of gastroenterology,2014,20(13): 3542-3551.

[4] Teplitsky V,Virag I,Halabe A.Immune complex haemolytic anaemia associated with sulfasalazine[J].BMJ(Clinical research ed),2000,320(7242):1113.

[5] Sahasranaman S,Howard D,Roy S. Clinical pharmacology and pharmacogenetics ofthiopurines[J].European journalofclinicalpharmacology,2008,64(8): 753-767.

[6] Wiesen A,Wiesen J,Limaye S,et al. Mesalazine-induced aplastic anemia [J].The American journal of gastroenterology,2009,104(4):1063.

[7] Barros M M,Blajchman M A,Bordin J O. Warm autoimmunehemolyticanemia: recent progress in understanding the immunobiology and thetreatment[J]. Transfusion medicine reviews,2010,24 (3):195-210.

[8] Michel M.Warm autoimmune hemolytic anemia:advances in pathophysiology and treatment[J].Presse medicale,2014, 43(4 Pt 2):e97-e104.

[9] Onur T,Erdem S H,Firat K,et al.Treatment of steroid resistant ulcerative colitis with severe autoimmune haemolytic anaemia[J].Transfusion and apheresis science,2014,51(1):81-82.

[10] Yates P,Macht L M,Williams N A,et al. Red cell autoantibody production by colonic mononuclear cells from a patient with ulcerative colitis and autoimmune haemolytic anaemia[J].British journal of haematology,1992,82(4): 753-756.

（本文編輯：陳麗）

《浙江醫(yī)學(xué)》對醫(yī)學(xué)論文中有關(guān)實驗動物描述的要求

在醫(yī)學(xué)論文的描述中，凡涉及實驗動物者，在描述中應(yīng)符合以下要求：（1）品種、品系描述清楚；（2）強調(diào)來源；（3）遺傳背景；（4）微生物學(xué)質(zhì)量；（5）明確等級；（6）明確飼養(yǎng)環(huán)境和實驗環(huán)境；（7）明確性別；（8）有無質(zhì)量合格證；（9）有對飼養(yǎng)的描述（如飼料型、營養(yǎng)水平、照明方式、溫度、溫度要求）；（10）所有動物數(shù)量準(zhǔn)確；（11）詳細描述動物的健康狀況；（12）對動物實驗的處理方式有單獨清楚的交代；（13）全部有對照，部分可采用雙因素方差分析。

本刊編輯部

2016-03-03）

310006 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科（孟珂君系浦江縣中醫(yī)院腎內(nèi)科醫(yī)師，目前在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院規(guī)范化培訓(xùn)）

范一宏，E-mail：yhfansjr@ 163.com