李開云　(重慶市萬州區(qū)婦幼保健院，重慶 萬州 404000)

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·綜述·

肺表面活性物質(zhì)在新生兒危急重癥的應(yīng)用

李開云(重慶市萬州區(qū)婦幼保健院，重慶 萬州 404000)

【摘要】肺表面活性物質(zhì)是位于肺泡上皮細胞表面，由脂質(zhì)和表面活性蛋白組成的復(fù)合物，其最早的臨床應(yīng)用是在上世紀90年代對新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的有效治療. 隨著肺活性物質(zhì)研究的深入和功能的揭示，以及相關(guān)制劑的改進，肺活性物質(zhì)的臨床應(yīng)用范圍越來越廣泛，已被廣泛應(yīng)用于胎糞吸入綜合征(MAS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、早產(chǎn)兒NRDS的預(yù)防、重癥肺炎、肺出血、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)和先天性膈疝等領(lǐng)域.

【關(guān)鍵詞】肺表面活性物質(zhì)；新生兒；呼吸窘迫綜合征

0引言

肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)是上世紀50年代初Macklin發(fā)現(xiàn)并由Pattle于1955年首次從動物肺中分離的分布于肺泡上皮細胞表面的一層薄膜[1]. 1959年，Avery和Mead首次發(fā)現(xiàn)新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是由肺表面活性物質(zhì)缺乏所致. 1980年Fujiwara首次將牛肺表面活性物質(zhì)用于治療NRDS[2]. 1989年誕生了第一個肺表面活性物質(zhì)藥品-Surfactant，第二年獲得了美國食品與藥品管理局(FDA)批準，應(yīng)用于NRDS治療. 進入21世紀，肺表面活性物質(zhì)制劑開始在我國應(yīng)用于NRDS患兒的治療，常用藥品為固爾蘇，由意大利凱西制藥公司生產(chǎn)[3].

近年來的臨床研究表明，肺表面活性物質(zhì)不僅可以用于治療新生兒呼吸窘迫綜合征，而且可用于治療繼發(fā)性PS缺乏疾病如胎糞吸入綜合征(meconium aspiration syndrome，MAS)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、早產(chǎn)兒NRDS的預(yù)防、重癥肺炎、肺出血、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)和先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)等. 本研究對肺表面活性物質(zhì)在新生兒危急重癥方面的應(yīng)用進行綜述.

1肺表面活性物質(zhì)成分、功能及制劑

肺表面活性物質(zhì)是由肺泡上皮II型細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，通過高爾基體運送到多泡體，最后在分泌前被板層小體包裹，并通過細胞外分泌作用將其分泌到肺泡表面的一種磷脂衍生物，其主要成分是二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)和表面活性蛋白，其構(gòu)成包括磷脂(80%以上)，蛋白(約10%)、中性脂肪(6%)和無機鹽. 磷脂又可細分為二棕櫚酰卵磷脂，不飽和磷脂酰膽堿和其他磷脂. 肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)包含肺表面活性蛋白A(surfactant protein A, SP-A)、SP-B、SP-C、SP-D 4種輔酶蛋白，其中SP-A、SP-B、SP-C對PS發(fā)揮最佳功能起到至關(guān)重要的作用[4-5].

肺表面活性物質(zhì)的主要功能是降低肺泡表面的兩相張力、維持肺泡容積、減少液體向肺泡的滲出以及減低肺毛細血管張力的作用，防止肺泡萎陷和肺水腫. PS中的SP-A和SP-D能刺激免疫系統(tǒng)的活化，因此PS還具有增強免疫功能、減輕炎癥反應(yīng)、提高肺抗感染能力的作用[6-8].

肺表面活性物質(zhì)主要分為天然PS制劑、半合成型PS制劑和合成PS制劑三大類. 天然PS制劑是從人羊水和牛、豬等動物的肺組織及支氣管肺灌洗液中提取制備，純化時去除其中的親水蛋白，該天然PS制劑生物活性高，但產(chǎn)量少. 半合成制劑是在天然PS制劑的基礎(chǔ)上進行加工，除去無關(guān)成分，并添加人工組分，既保持了天然PS制劑的活性，同時降低了副作用. 合成PS制劑主要成分是DPPC，添加少量SP-B和SP-C，并加入一些其他成分，如四丁酚醛、乳化劑等，促進DPPC的吸附和擴展. 與天然PS制劑相比，合成PS制劑不含表面活性蛋白，起效慢，臨床療效不如天然PS[9-10].

2肺表面活性物質(zhì)在臨床的應(yīng)用

2.1新生兒呼吸窘迫綜合征NRDS主要發(fā)生在新生兒時期，死亡率高. 研究證實PS能修復(fù)新生兒因肺部發(fā)育不成熟導(dǎo)致的肺功能不足，顯著提高患兒的正常呼吸[11-12]. 多中心臨床試驗和藥物試驗表明，PS能夠彌補肺泡細胞合成的缺陷，通過提高新生兒肺部擴張，改善新生兒呼吸狀況，輔以主動吸氧和機械輔助，能夠顯著減少諸多并發(fā)癥的發(fā)生，如肺出血、腸炎、視網(wǎng)膜病、感染、顱腦壞死等[13]. 歐洲多中心合作研究組的研究也表明與機械通氣相比較，PS制劑可有效降低新生兒的死亡率和肺部并發(fā)癥的發(fā)生[14-15]. Khammash等[16]使用天然PS制劑治療對9例NRDS新生兒進行治療，結(jié)果顯示，患兒的氧合指數(shù)從用藥前的30+/-17降至用藥后的12+/-6(P=0.0001)，其中3例患兒獲得體外膜肺氧合. 黃艷等[17]對72例NRDS患兒在給予相同綜合治療的基礎(chǔ)上，對其中36例患兒使用固爾蘇，另外36例不使用固爾蘇，經(jīng)比較，使用固爾蘇的觀察組臨床有效率達到100%，并且相對于不使用固爾蘇的對照組，觀察組患兒的死亡率、呼吸機通氣參數(shù)、機械通氣時間和胸部X線嚴重性明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05). 大規(guī)模臨床對比試驗均證明PS能夠顯著提高NRDS療效，使用安全.

2.2胎糞吸入綜合征MAS是指新生兒在宮內(nèi)或娩出過程中吸入胎糞導(dǎo)致的嚴重疾病，危害極大. 胎糞是指新生兒的第一次大便，成分復(fù)雜. 胎糞的吸入會導(dǎo)致化學(xué)性肺炎和支氣管的機械性阻塞. 由于新生兒的胎糞不能有效稀釋，顆粒粘稠，很容易引起呼吸道梗塞. 并且胎糞吸入可造成肺組織多方面損傷，肺不張、肺氣腫，化學(xué)性炎癥及肺動脈高壓，反復(fù)炎癥進而導(dǎo)致肺纖維化[18]. Findlay等[19]對20例MAS患兒進行PS治療，相對于對照組20例MAS患兒，PS多次治療顯著提高了患兒肺功能，加強了呼吸功能，治療組患兒的機械通氣、氧療及住院時間均明顯縮短，尤其是第3次治療后6 h平均血氧分壓/肺泡氧分壓(a/APO2)增加至0.31，而氧合指數(shù)降至5.9. Lam等[20]對6例MAS患兒進行氣管支氣管PS灌洗，同時使用呼吸機或人工氣囊保持血氧飽和度>90%，48 h后，PS治療組的MAS患兒吸入氧指數(shù)、平均氣道壓、氧合指數(shù)，動脈/肺泡分壓比值與對照組有明顯差異(P<0.05). Halliday等[21]應(yīng)用PS治療54例嚴重MAS新生兒，對其中18例患兒接受重復(fù)劑量. 治療前吸入氧濃度為100%，治療后1～2 h a/APO2平均增加50%，并保持極高存活率(44例存活，存活率81%). 大量證據(jù)表明，大劑量重復(fù)給藥或PS溶液肺灌洗效果更好，顯著降低MAS患兒的治療痛苦和周期.

2.3急性呼吸窘迫綜合征ARDS是在1989年由Faix首先報道的. ARDS以頑固性低氧血癥為顯著特征，臨床表現(xiàn)多呈急性起病、呼吸窘迫、以及難以用常規(guī)氧療糾正的低氧血癥，因50%的高病死率受到醫(yī)學(xué)界高度重視. 先天性或繼發(fā)性肺表面活性物質(zhì)或量的異常是ARDS主要的原因. 急性呼吸窘迫綜合征的誘因包括肺內(nèi)原因和肺外原因兩大類. 肺內(nèi)誘因包括：肺炎、誤吸、肺挫傷、淹溺和有毒物質(zhì)吸入；肺外誘因包括：全身嚴重感染、嚴重多發(fā)傷、休克、高危手術(shù)、胰腺炎和心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后等. 研究表明，外源性PS是治療ARDS的有效制劑. 美國在2005年進行了一項多中心隨機雙盲對照研究，將152例ARDS患兒隨機分配到PS治療組和無PS治療組，結(jié)果顯示PS治療組患兒的氧合改善明顯提高，并且病死率顯著低于無PS治療組[22]. Moller等報道，使用100 mg/kg的PS治療39例ARDS患兒，患兒的血氣分析、呼吸機參數(shù)、病死率顯著好轉(zhuǎn). 2001年Gunther等[23]也報道使用PS可以治療ARDS，對于特殊患兒，如嚴重缺氧和感染，需盡早給藥，PS對新生兒ARDS的療效好于兒童和成人.

2.4早產(chǎn)兒NRDS的預(yù)防NRDS多見于早產(chǎn)兒，胎齡28周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率>80%，28～34周者約30%發(fā)病，>34周者約為5%，其發(fā)病率及病死率均居新生兒期疾病首位. 2008年歐洲新生兒NRDS防治共識指出，預(yù)防性應(yīng)用PS是對早產(chǎn)兒的有效保護. 初桂蘭等[25]對100例出生體重<1500 g，胎齡<32周，無NRDS臨床及胸片表現(xiàn)，出生后0.5 h內(nèi)高危早產(chǎn)兒應(yīng)用PS預(yù)防NRDS. 與給藥前相比，50例早產(chǎn)兒在給藥后1 h PaO2、a/APO2、pH、PaO2/FiO2明顯上升，而PaCO2明顯下降；給藥后6 h胸部X線片表現(xiàn)也有明顯改善. 接受機械通氣的患兒在給藥后FiO2及平均氣道壓均較用藥前明顯下降. 預(yù)防組發(fā)生NRDS的發(fā)生率(30%)較非預(yù)防組(64%)明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01). 預(yù)防組早產(chǎn)兒的總機械通氣時間、需氧時間及住院時間也均明顯短于非預(yù)防組. 所以，PS可顯著預(yù)防早產(chǎn)兒NRDS發(fā)生率、減輕NRDS的嚴重程度，降低死亡率，減少并發(fā)癥.

2.5重癥肺炎肺炎是指終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥. 肺炎過程中的3大因素會導(dǎo)致PS分泌障礙或降解，分別為血漿蛋白、缺氧和炎癥、細菌感染，從而導(dǎo)致PS不足. 而重癥肺炎伴隨的呼吸衰竭進一步導(dǎo)致低氧、高碳酸，極大的抑制了PS的合成. 余衛(wèi)紅等[26]報告對32例新生兒大量羊水吸入所致重癥肺炎合并呼吸衰竭病例應(yīng)用氣管插管、機械通氣及常規(guī)治療. 對其中16例，在對照治療基礎(chǔ)上加用PS輔助治療. 治療組給予PS氣管滴入后，呼吸機參數(shù)明顯下調(diào)，OI明顯降低，a/APO2明顯升高，肺氧合功能明顯改善(P<0.05). 治療組上機時間、用氧時間、住院天數(shù)均少于對照組(P<0.05). Herting等[27]回顧分析118例給予PS治療的非NRDS重癥肺炎早產(chǎn)兒，PS治療顯著降低了FiO2. 宋國維等用PS治療6例重癥肺炎合并呼吸衰竭的新生兒. 治療后低氧血癥明顯改善，15 min內(nèi)血氧分壓、血氧分壓與吸入氧濃度比值及動脈肺泡氧分壓比值均較治療前有顯著升高[28].

2.6肺出血肺出血時肺泡Ⅱ型上皮細胞部分絨毛功能缺陷，并且其中部分成分如紅細胞、血紅蛋白和細胞脂質(zhì)引起PS分泌和活性時常導(dǎo)致肺泡體積縮小，影響呼吸功能. 孫玲玲等[29]針對6例新生兒肺出血病例，應(yīng)用正壓呼吸配合氣管內(nèi)滴入PS和腎上腺素治療方法. 5例肺出血停止，2 h后皮測SaO2回升至85%以上，其他各項檢測指標均有明顯好轉(zhuǎn). Pandit[30]和Neumayr[31]也相繼報道使用PS成功治愈肺出血新生兒，肺氧合功能得到明顯改善. 這些證據(jù)表明PS可治療肺出血患兒，提高肺順應(yīng)性，提高挽救成功率.

2.7支氣管肺發(fā)育不良BPD常見于患呼吸窘迫綜合征或肺透明膜病變且長期高壓機械通氣及高濃度用氧治療的早產(chǎn)兒. BPD患兒的抗氧化能力差，如果給與長時間高氧條件，會導(dǎo)致患兒肺泡損傷，抑制PS合成，并導(dǎo)致肺部有害物質(zhì)滲出，進一步導(dǎo)致PS活性時常，形成負反饋，繼而導(dǎo)致嚴重的呼吸障礙[32]. Laughon等[33]通過多中心、多國、隨機、對照試驗研究表明，外源性PS可減少BPD發(fā)病率或降低嚴重程度. 王煥煥等[34]對20例胎齡32周，體重1500 g，出院診斷為BPD的早產(chǎn)兒應(yīng)用PS治療. 動態(tài)監(jiān)測結(jié)果顯示，使用PS治療的患兒相對于無使用PS治療的患兒，2歲及3歲時的各項肺功能參數(shù)、身高、體重均明顯改善(P<0.05).

2.8先天性膈疝CDH患兒PS合成分泌障礙，導(dǎo)致肺水腫，呼吸功能異常. Zurawski等[35]的研究表明，PS治療可有效降低肺泡氣液兩相表面張力，促進肺部血液流動和呼吸功能. 張坤堯等[36]對8例重癥新生兒先天性膈疝病例術(shù)前給予PS，以其他11例急診手術(shù)作為對照. PS治療組在應(yīng)用PS后，血氣都有明顯改善，術(shù)后治療組恢復(fù)理想. PS治療組6例存活，2例死亡，而對照組5例存活，5例死亡，1例因無法離開呼吸機而放棄，說明PS能顯著降低先天性膈疝的病死率.

3結(jié)語

肺表面活性物質(zhì)作為治療新生兒NRDS的有效藥物，取得了巨大成功. 隨著PS認識的深入和臨床的探索，其對各種繼發(fā)性PS缺乏相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用也逐步揭示，擴大了臨床應(yīng)用范圍，確立了PS替代療法在新生兒重癥治療中的重要地位，是過去30年里新生兒用藥的一個主要突破. 由于不同疾病間的差異性和復(fù)雜性，PS針對不同疾病的使用劑量、使用時機、給藥方法、投藥次數(shù)、使用效果及其是否存在副作用尚需進一步的臨床研究.

【參考文獻】

[1] Pattle RE. Properties, function and origin of the alveolar lining layer[J]. Nature,1955,175(4469):1125-1126.

[2] Fujiwara T, Maeta H, Chida S, et al. Artificial surfactant therapy in hyaline-membrane disease[J]. Lancet,1980,1(8159):55-59.

[3] 汪麗平. 肺表面活性物質(zhì)在新生兒疾病中的應(yīng)用研究進展[J]. 全科護理,2011,9(10A):2616-2617.

[4] 李正紅. 肺表面活性物質(zhì)的研究進展[J]. 新生兒科雜志, 2003,18(1):42-44.

[5] Veldhuizen R, Nag K, Orgeig S, et al. The role of lipids in pulmonary surfactant[J]. Biochim Biophys Acta,1998,1408(2-3):90-108.

[6] 張琪,宋國維. 肺表面活性物質(zhì)在新生兒疾病的應(yīng)用[J]. 小兒急救醫(yī)學(xué),2003,10(4):202-204.

[7] Goerke J. Pulmonary surfactant: functions and molecular composition[J]. Biochim Biophys Acta,1998,1408(2-3):79-89.

[8] Gortner L, Pohlandt F, Disse B, et al. Effects of bovine surfactant in premature lambs after intra-tracheal application[J]. Eur J Pediatr,1990,149(4):280-283.

[9] 季穎,馬遠鳴,裴元英. 肺表面活性物質(zhì)的研究進展及應(yīng)用[J]. 中國藥學(xué)雜志,2005,40(19):1449-1453.

[10] 方鳳. 肺表面活性物質(zhì)在新生兒呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用[J]. 中華實用兒科臨床雜志,2003,18(5):333-335.

[11] Bae CW, Hahn WH. Surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome: a review of Korean experiences over 17 years[J]. J Korean Med Sci,2009,24(6):1110-1118.

[12] Walti H, Monset-Couchard M. A Risk-Benefit Assessment of Natural and Synthetic Exogenous Surfactants in the Management of Neonatal Respiratory Distress Syndrome[J]. Drug Saf,1998,18(5):321-337.

[13] 李杰,樊尋梅,宋國維,等. 肺表面活性制劑治療新生兒呼吸窘迫綜合征多中心臨床觀察[J]. 中華兒科雜志,2000,38(6):344-347.

[14] Engle WA. Surfactant-replacement therapy for respiratory distress in the preterm and term neonate[J]. Pediatrics,2008,121(2):419-432.

[15] Group CEMS. Surfactant Replacement Therapy for Severe Neonatal Respiratory Distress Syndrome: An International Randomized Clinical Trial[J]. Pediatrics,1988,82(5):683-691.

[16] Khammash H, Perlman M, Wojtulewicz J, et al. Surfactant therapy in full-term neonates with severe respiratory failure[J]. Pediatrics,1993,92(1):135-139.

[17] 黃艷,萬勝明,肖巨慶,等. 固爾蘇治療72例新生兒呼吸窘迫綜合征療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2008,5(20):80-81.

[18] Kobayashi T, Nitta K, Ganzuka M, et al. Inactivation of exogenous surfactant by pulmonary edema fluid[J]. Pediatr Res,1991,29(4):353-356.

[19] Findlay RD, Taeusch HW, Walther FJ. Surfactant replacement therapy for meconium aspiration syndrome[J]. Pediatrics,1996,97(1):48-52.

[20] Lam BC, Yeung CY, Fu KH, et al. Surfactant tracheobronchial lavage for the management of a rabbit model of meconium aspiration syndrome[J]. Biol Neonate, 2000, 78(2): 129-138.

[21] Halliday HL, Speer CP, Robertson B. Treatment of severe meconium aspiration syndrome with porcine surfactant[J]. Eur J Pediatr,1996,155(12):1047-1051.

[22] Willson DF, Thomas NJ, Markovitz BP, et al. Effect of exogenous surfactant (calfactant) in pediatric acute lung injury: a randomized controlled trial[J]. JAMA,2005,293(4):470-476.

[23] M?ller JC, Schaible T, Roll C, et al. Treatment with bovine surfactant in severe acute respiratory distress syndrome in children: a randomized multicenter study[J]. Intensive Care Med,2003,29(3):437-446.

[24] Günther A, Ruppert C, Schmidt R, et al. Surfactant alteration and replacement in acute respiratory distress syndrome[J]. Respir Res,2001,2(6):353-364.

[25] 初桂蘭,王靜,辛玥,等. 預(yù)防性應(yīng)用表面活性劑對新生兒呼吸窘迫綜合征防治的研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86(13):876-880.

[26] 余衛(wèi)紅,王計,黃會菊,等. 肺表面活性物質(zhì)治療新生兒重癥肺炎合并呼吸衰竭的效果觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南,2014,12(6):131.

[27] Herting E, Gefeller O, Land M, et al. Surfactant treatment of neonates with respiratory failure and group B streptococcal infection[J]. Pediatrics,2000,106(5):957-964.

[28] 宋國維,甘小莊,張艷玲, 等. 肺表面活性物質(zhì)對重癥新生兒肺炎肺氧合功能的影響[J]. 中華兒科雜志,1995,33(6):336-338.

[29] 孫玲玲,陳運生. 肺泡表面活性物質(zhì)與腎上腺素氣管內(nèi)滴入治療肺出血[J]. 小兒急救醫(yī)學(xué),2001,8(4):237-238.

[30] Pandit PB, Courtney SE, Pyon KH, et al. Work of breathing during constant-and variable-flow nasal continuous positive airway pressure in preterm neonates[J]. Pediatrics,2001,108(3):682-685.

[31] Neumayr TM, Watson AM, Wylam ME, et al. Surfactant treatment of an infant with acute idiopathic pulmonary hemorrhage[J]. Pediatr Crit Care Med,2008,9(1):e4-e6.

[32] Abman SH, Groothius JR. Pathophysiology and treatment of bronchopulmonary dysplasia[J]. Pediatr Clin North Am,1994,41(2):277-315.

[33] Laughon MM, Langer JC, Bose CL, et al. Prediction of bronchopulmonary dysplasia by postnatal age in extremely premature infants[J]. Am J Respir Crit Care Med,2011,183(12):1715-1722.

[34] 王煥煥,聶川,黃水清. 肺表面活性物質(zhì)對支氣管肺發(fā)育不良嬰幼兒的肺功能評價研究[J]. 中國婦幼保健,2013,28(20):3273-3276.

[35] Zurawski J. Effect of exogenous pulmonary surfactant preparations on the structure of pulmonary alveoli in newborn rats[J]. Folia Histochem Cytobiol,2002,40(3):285-295.

[36] 張坤堯,曾國志,嚴文康,等. 新生兒先天性高危膈疝術(shù)前應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)的臨床療效評價[J]. 國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報,2006,12(8):15-17.

Application of pulmonary surfactant in treatment of neonatal critical illness

LIKai-Yun

Maternal and Child Health Care Hospital of Chongqing Wanzhou District, Chongqing 404000, China

【Abstract】Pulmonary surfactant is a complex composed of lipids and surfactant protein that is found in the alveolar surface of the lung. More than 30 years ago, pulmonary surfactant was first used to treat newborn with neonatal respiratory distress syndrome (NRDS) and it made a great success. With the in-depth study on lung active substances and its functions, and also the improvement of manufacturing process, pulmonary surfactant plays an important part in a wide range of neonatal critical illness, including meconium aspiration syndrome (MAS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), prevention of neonatal respiratory distress syndrome(NRDS), severe pneumonia, pulmonary hemorrhage, bronchial lung development adverse (BPD) and congenital diaphragmatic hernia.

【Keywords】pulmonary surfactant; neonatal; respiratory distress syndrome

【中圖分類號】R720.597

【文獻標識碼】A

作者簡介：李開云. 本科，副主任醫(yī)師. 研究方向：兒童重癥搶救、新生兒急救. Tel：023-58122693E-mail：lkytxt@sina.com

收稿日期：2015-09-07；接受日期：2015-09-25

文章編號：2095-6894(2016)01-68-04