米吉提·吾普爾，熱孜萬(wàn)古麗·烏買(mǎi)爾（.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊8300；.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)院，烏魯木齊830049）

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白癜風(fēng)免疫機(jī)制研究進(jìn)展

米吉提·吾普爾1，熱孜萬(wàn)古麗·烏買(mǎi)爾2
（1.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊830011；2.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)院，烏魯木齊830049）

摘要：白癜風(fēng)是常見(jiàn)的色素脫失性皮膚病，其病因尚不明確。主要特點(diǎn)表皮局限型或泛發(fā)型出現(xiàn)白斑。近年來(lái)提出多種假說(shuō)來(lái)解釋該病的發(fā)病機(jī)制，其中自身免疫學(xué)說(shuō)最被認(rèn)可。本文從細(xì)胞免疫、體液免疫、細(xì)胞因子等方面總結(jié)了白癜風(fēng)發(fā)病的免疫機(jī)制。

關(guān)鍵詞：白癜風(fēng)；自身免疫；T細(xì)胞；Treg細(xì)胞

白癜風(fēng)是一種獲得性、漸進(jìn)性、多因素有關(guān)的脫色性疾病，由于黑色素細(xì)胞功能的逐漸喪失［1］，表皮上出現(xiàn)局限型白斑為特征。白癜風(fēng)影響1%～2%左右的世界人口，50%左右白癜風(fēng)在20歲前發(fā)病，25%在14歲前發(fā)?。?］。白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但很多學(xué)者公認(rèn)白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病。

1　白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病

文獻(xiàn)報(bào)道自身免疫性疾病在白癜風(fēng)患者及近親屬中的發(fā)生率明顯高于正常人［3］。常見(jiàn)的自身免疫疾病包括愛(ài)迪生病、施密特綜合征、自身免疫性多腺體綜合征（Autoimmune po1yg1andu1ar syndromes，APS）、自身免疫性甲狀腺病、惡性貧血、Ⅰ型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。10%～15%白癜風(fēng)患者常伴發(fā)一種或多種自身免疫性疾?。?-5］，其中自身免疫性甲狀腺病最常見(jiàn)。這些結(jié)果表明白癜風(fēng)患者及近親屬與自身免疫性具有共同的易感基因［6］，致病因素激發(fā)這些易感基因引起白癜風(fēng)和自身免疫性疾病或個(gè)別疾病。

2　細(xì)胞免疫

2.1T細(xì)胞免疫白癜風(fēng)患者皮膚活檢顯示白斑周?chē)砂l(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)T細(xì)胞，這表明細(xì)胞免疫參與白癜風(fēng)的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道黑色素丟失區(qū)常浸潤(rùn)C(jī)D4+，CD8+T淋巴細(xì)胞，而且CD4+/CD8+細(xì)胞比例升高［7］。有研究發(fā)現(xiàn)［8］白癜風(fēng)患者皮損和皮損邊緣活檢時(shí)，皮損邊緣浸潤(rùn)的CD4+，CD8+細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF）-α和干擾素（IFN）-γ增加，IFN-γ通過(guò)提高細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)皮膚。另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是由CD8+淋巴細(xì)胞中表達(dá)的皮膚歸巢受體（CLA）招募外周循環(huán)的T細(xì)胞影響皮膚［9］。自身免疫性疾病常與CD4+細(xì)胞功能障礙有關(guān)，故CD4+細(xì)胞在白癜風(fēng)的發(fā)生有重要作用。白癜風(fēng)發(fā)展更加嚴(yán)重，可能是由于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞4 （CTLA-4）被遺傳因素影響減少的緣故。CTLA-4在T細(xì)胞表達(dá)CD8+，CD4+細(xì)胞中起重要免疫調(diào)制作用［10］。此外，文獻(xiàn)報(bào)道特發(fā)性CD4+細(xì)胞減少癥（ICTL）和白癜風(fēng)相關(guān)，說(shuō)明CD4+細(xì)胞參與白癜風(fēng)的發(fā)生［11］。有研究證實(shí)MHCⅡ類(lèi)抗原的異常表達(dá)損害黑素細(xì)胞及增加ICAM-1的表達(dá)，從而發(fā)揮抗原呈遞和CD4+細(xì)胞活化重要作用。有很多文獻(xiàn)報(bào)道，白癜風(fēng)外周血T細(xì)胞異常，但差異較大，有T細(xì)胞增加，也有較少甚至有正常的。這可能是研究方法、研究人群及疾病特點(diǎn)而不同。

2.2B細(xì)胞免疫B細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)生中的作用尚不清楚，有文獻(xiàn)報(bào)道白癜風(fēng)皮損處沒(méi)找到浸潤(rùn)的B細(xì)胞［12］。但還有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞浸潤(rùn)在白斑區(qū)，但支持這個(gè)想法的研究較少［13］。

另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)黑色素濃集激素受體（MCHR1）是白癜風(fēng)患者中B細(xì)胞自身抗原，可產(chǎn)生MCHR1抗體［14］，因此阻斷MCHR1受體可以改變信號(hào)通路及對(duì)黑素細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能，從而影響黑素細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)［15］。

2.3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）文獻(xiàn)報(bào)道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的缺陷可能是皮膚色素脫失的重要原因［16］，對(duì)小鼠黑色素瘤研究顯示，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的耗盡激活抗黑色素瘤細(xì)胞，破壞黑色素瘤細(xì)胞，但與此同時(shí)引起白癜風(fēng)。研究發(fā)現(xiàn)表皮色素脫失的小鼠模型中隨著表皮復(fù)色，Treg細(xì)胞的浸潤(rùn)增加，提示Treg細(xì)胞防止黑素細(xì)胞自身免疫反應(yīng)中起重要作用［17］。白癜風(fēng)患者外周血Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能改變會(huì)更高水平的活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞［18］。很多研究已證實(shí)白癜風(fēng)患者外周血Treg細(xì)胞的數(shù)量比對(duì)照組明顯減少［19-20］，而且年齡越小的白癜風(fēng)患者外周血Treg細(xì)胞數(shù)量的減少越明顯，進(jìn)展期白癜風(fēng)比穩(wěn)定期明顯［19］。白斑邊緣Treg細(xì)胞的數(shù)量也明顯減少［21］。

Treg細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)生中的機(jī)制較復(fù)雜，可能是基因上的缺陷或胸腺發(fā)育不良等引起Treg細(xì)胞數(shù)量和功能上的異常，異常的Treg細(xì)胞無(wú)法抑制CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞的增殖。CD8+淋巴細(xì)胞的增加通過(guò)顆粒酶B和穿孔素途徑或通過(guò)幫助細(xì)胞因子破壞黑色素細(xì)胞。Treg細(xì)胞功能的抑制通過(guò)Treg細(xì)胞有關(guān)蛋白FoxP3，白細(xì)胞介素（IL）-10，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β，CTLA-4等蛋白質(zhì)的表達(dá)減少有關(guān)。CD4+和CD8+細(xì)胞的增殖不能被Treg細(xì)胞抑制，從而導(dǎo)致自身免疫性T細(xì)胞破壞黑色素細(xì)胞。很多未知的因素可能產(chǎn)生黑色素抗原或其他新的抗原，這些抗原刺激T細(xì)胞或B細(xì)胞分泌破壞黑色素細(xì)胞的催化劑，并且自身免疫反應(yīng)不能被異常的Treg抑制，最終黑素細(xì)胞的大量流失引起白癜風(fēng)。

3　細(xì)胞因子

細(xì)胞因子也參與白癜風(fēng)脫色素的過(guò)程，血清可溶性IL-2R與白癜風(fēng)的活動(dòng)性有關(guān)，而且病程長(zhǎng)的白癜風(fēng)患者血清可溶性IL-2R水平比短者高。在白癜風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)IL-6產(chǎn)生升高，是激發(fā)ICAM-1的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞和黑素細(xì)胞的相互作用。Basak等［22］證實(shí)血清TGF-β水平的降低引起Treg細(xì)胞成熟的減少。同時(shí)，IL-17與白癜風(fēng)的擴(kuò)散有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者皮損及皮損周?chē)难仔约?xì)胞因子的表達(dá)明顯，這些細(xì)胞因子對(duì)黑色素形成有抑制作用，如IL-6和TNF-α等［23-24］。而黑色素形成介質(zhì)的表達(dá)降低，如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF），干細(xì)胞因子（SCF），內(nèi)皮素-1（ET-1）等。TNF-α可能有助于角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡［25］，從而減少黑色素細(xì)胞顆粒的釋放。

4　體液免疫

文獻(xiàn)報(bào)道白癜風(fēng)患者血清中發(fā)現(xiàn)黑色素抗原抗體，而且黑色素抗體水平和疾病的活動(dòng)性相關(guān)［26］。酪氨酸酶是這些抗體識(shí)別的主要抗原，研究發(fā)現(xiàn)75%白癜風(fēng)患者外周血可以檢測(cè)到抗黑色素抗體，23%非節(jié)段型白癜風(fēng)患者抗酪氨酸抗體陽(yáng)性［27］。白癜風(fēng)自身抗體通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)或抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性反應(yīng)來(lái)破壞黑色素細(xì)胞。黑色素細(xì)胞選擇性的損失可能是白癜風(fēng)抗體反應(yīng)優(yōu)先表達(dá)在色素細(xì)胞抗原，也可能是遺傳易感性通過(guò)T細(xì)胞的失調(diào)引起免疫紊亂的結(jié)果。白癜風(fēng)皮損及皮損邊緣B細(xì)胞的浸潤(rùn)，支持體液免疫也參與白癜風(fēng)發(fā)生的觀點(diǎn)。

4　總結(jié)

白癜風(fēng)免疫機(jī)制尚不清楚，細(xì)胞免疫由CD4+、CD8+浸潤(rùn)白癜風(fēng)皮損及皮損邊緣，黑色素細(xì)胞特異性CD8+細(xì)胞和T細(xì)胞亞群的改變而影響色素代謝，在這過(guò)程中CD4+細(xì)胞可能增強(qiáng)自身免疫反應(yīng)，而Treg細(xì)胞抑制CD4+、CD8+細(xì)胞的增殖和活躍。細(xì)胞因子起著中間的免疫介導(dǎo)，傳遞細(xì)胞信號(hào)等作用。白癜風(fēng)患者外周血黑色素抗體的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)白癜風(fēng)的自身免疫機(jī)制。雖然這些抗體缺乏特異性，但這些抗體誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞毒性和凋亡作用已被證實(shí)。白癜風(fēng)患者外周血和皮損上研究的深入可能為黑色素細(xì)胞破壞的免疫機(jī)制提供充分科學(xué)依據(jù)。

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收稿日期：（2015-09-06）

通信作者：米吉提·吾普爾，E-mail：157759273@qq.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R758.4+1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-0709（2016）02-0130-03