賀旭峰，丁佩軍，張慧敏（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203）

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銀屑病關(guān)節(jié)炎與MAPK信號通路

賀旭峰，丁佩軍，張慧敏
（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203）

摘要：銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）是與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，其臨床表現(xiàn)多為骨關(guān)節(jié)及皮損癥狀。雖然對其皮損多有研究，但相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀的治療及探討較少。近年研究顯示MAPK信號通路既可調(diào)控PsA皮損表現(xiàn)，也與骨關(guān)節(jié)癥狀密切相關(guān)。這為治療PsA提供了新的依據(jù)，也為研究工作開拓了新的思路。文章擬進行相關(guān)綜述，以為參考。

關(guān)鍵詞：銀屑病關(guān)節(jié)炎，銀屑病，MAPK信號通路

銀屑病關(guān)節(jié)炎（Psoriatic arthritis，PsA）是一種常見的與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，銀屑病患者約5%～7%發(fā)生關(guān)節(jié)炎［1］，文獻報道我國PsA發(fā)病率約為1.23‰［2］。PsA目前發(fā)病機制尚未完全闡明，預(yù)后也不如其他關(guān)節(jié)疾病明確［3］，治療比較棘手，進一步認識及防治銀屑病關(guān)節(jié)炎有著重要的意義。

銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)主要是皮損及骨關(guān)節(jié)癥狀，兩者可能先后出現(xiàn)，也有可能同時出現(xiàn)。關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎皮損及骨關(guān)節(jié)癥狀的機制目前尚不明確，有諸多通路細胞因子分別作用于皮膚及骨關(guān)節(jié)［4-5］。近年的研究顯示銀屑病關(guān)節(jié)炎中，絲裂原活化蛋白激酶信號通路（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）有著重要作用，該通路不僅對皮損作用，同時對骨關(guān)節(jié)炎癥及局部骨代謝也有重要的調(diào)控作用，現(xiàn)對其綜述如下。

1　MAPK信號通路是調(diào)控細胞代謝的重要途徑

MAPK是近年發(fā)現(xiàn)的一種重要的生長信號調(diào)節(jié)蛋白，是一種能夠接受來自于受體傳遞的信號并將其帶入核內(nèi)的重要分子。MAPK信號通路是真核細胞將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)引起細胞反應(yīng)的一類重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，各種外界刺激包括機械刺激、細胞因子、生長因子、激素、細胞應(yīng)激等均能引起MAPK信號通路的反應(yīng)，在細胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激、炎癥以及免疫反應(yīng)等多種生理和病理過程發(fā)揮著極其重要的作用［6］。

哺乳動物MAPK通路由4個亞族信號通路組成，整個通路通過保守的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)（MAPKKK-MAPKK-MAPK）激活轉(zhuǎn)錄因子。目前研究較為廣泛的通路為p38MAPK、ERK和JNK這3條通路見圖1。

圖1　MAPK信號通路圖

2　MAPK信號通路與PsA及骨關(guān)節(jié)代謝

骨并不是一種靜止的器官，而是通過成骨細胞與破骨細胞的相互作用在不斷進行調(diào)節(jié)。兩者由骨髓間充質(zhì)干細胞分化而來，成骨細胞分泌堿性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型膠原、骨鈣素、骨保護素等蛋白因子促進成骨［7-8］，而破骨細胞影響著骨質(zhì)溶解及破壞，兩者互相作用協(xié)調(diào)控制著骨的重建和吸收。當(dāng)成骨細胞分化及活性受到抑制時，兩者協(xié)調(diào)失衡便會出現(xiàn)病理性的骨質(zhì)缺損［9］。

MAPK信號通路在骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化過程中，調(diào)控發(fā)揮著重要作用，尤其對于PsA患者的骨破壞與骨重建異常有著密切的關(guān)系。

2.1p38信號通路多種局部細胞因子或激素可通過p38信號通路影響成骨細胞的功能活性。研究表明應(yīng)用p38抑制劑可以抑制異銀杏雙黃酮介導(dǎo)的ALP活性［10］；而p38基因缺失的6個月小鼠脛骨估量比正常小鼠低62%，并且Ⅰ型膠原以及ALP表達量均降低。這表明p38在調(diào)節(jié)成骨細胞功能以及成熟后骨量方面起重要作用［11］。Lories等［12］研究表明MAPK信號通路參與了PsA患者受累及關(guān)節(jié)滑液的炎癥破壞，激活的p38能在關(guān)節(jié)滑膜組織炎癥浸潤部位找到。Frey等［13］則認為PsA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-6及IL-8的產(chǎn)生與MAPK通路有關(guān)，其著作顯示，滑液中的成纖維細胞經(jīng)p38/NFkB激活，生成了更多的IL-6及IL-8，而且IL-36α的水平也會上升。

2.2ERK信號通路眾多細胞刺激因素激活ERK信號通路，對成骨作用產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)百里香醌可上調(diào)ERK的磷酸化水平，參與促成骨作用［14］。另有實驗以成骨細胞株為研究對象，發(fā)現(xiàn)機械力能激活ERK并且促進成骨細胞增殖，同時ERK抑制劑能夠抑制這種機械力帶來的促進作用，因此證明ERK通路在促進成骨細胞有重要作用［15］。在PsA患者參與的研究顯示，患者關(guān)節(jié)滑膜的被覆面單核細胞浸潤處出現(xiàn)激活的ERK，并認為關(guān)節(jié)處的炎癥很有可能與其相關(guān)［16］。

2.3JNK信號通路既往研究顯示如果抑制了JNK的活化，也就抑制了以基質(zhì)礦化為代表的成骨終末反應(yīng)，而使JNK過表達的細胞表現(xiàn)出了增加的礦化基質(zhì)狀況，提示JNK活性與成骨細胞分化的晚期過程密切相關(guān)［16］。通過對PsA患者關(guān)節(jié)的研究顯示在關(guān)節(jié)滑膜的內(nèi)面同樣可以找到激活的JNK［12］，這提示了MAPK通路對骨關(guān)節(jié)的直接影響。與此相呼應(yīng)，敲除了JNK底物（c-Jun及JunB）蛋白的小鼠最終表現(xiàn)出了銀屑病及PsA樣的癥狀［17］。

3　MAPK信號通路與銀屑病及PsA的皮損

銀屑病關(guān)節(jié)炎既有骨重建異常，骨代謝紊亂的癥狀，通常又有尋常銀屑病皮損的表現(xiàn)。MAPK信號通路與銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎的皮損息息相關(guān)。銀屑病的病程發(fā)展中有許多免疫細胞因子比如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1、IL-8等參與，MAPK信號傳導(dǎo)通路與這些免疫因子有相互調(diào)節(jié)的作用。Kim等［18］發(fā)現(xiàn)通過ERK途徑可誘導(dǎo)IL-8、VEGFmRNA的表達升高。角質(zhì)形成細胞能通過JNK的底物c-Jun、JunB轉(zhuǎn)錄因子刺激成纖維細胞分泌角質(zhì)形成細胞生長因子（KGF），KGF又可以通過旁分泌刺激角質(zhì)形成細胞的增殖分化［19］。而p38通路可促進TNFα等炎癥反應(yīng)蛋白的翻譯，阻斷p38MAPK可強烈抑制TNF蛋白的產(chǎn)生［20］，從而影響銀屑病的炎癥進程。

Zhang等［21］的研究表明銀屑病患者皮損中MAPK活性明顯增高，而非皮損區(qū)表皮與正常人表皮MAPK活性無明顯差異。磷酸化的ERK在銀屑病皮損基底層和棘層細胞核內(nèi)高表達，磷酸化的JNK在受累皮膚較非受累皮膚表達也出現(xiàn)升高［22］，而正常人皮膚和銀屑病患者未受累皮膚只表達于基底層。

綜上所述，現(xiàn)有研究表明MAPK信號通路的相關(guān)蛋白在銀屑病關(guān)節(jié)炎的皮損和骨關(guān)節(jié)中均有發(fā)現(xiàn)，并且蛋白活性與癥狀明顯相關(guān)。目前針對銀屑病皮損，應(yīng)用MAPK信號通路抑制劑進行治療已有初步報道［23］，但對于銀屑病關(guān)節(jié)炎的相關(guān)嘗試還不多?；趦烧哂兄瑯拥臋C制，這為進一步治療PsA提供了思路。

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收稿日期：（2015-11-01）

中圖分類號：R758.63

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1672-0709（2016）02-0128-03