彭暉，吳永全，沈潞華

· 綜述 ·

交感神經(jīng)與特發(fā)性右室流出道室性心律失常相關(guān)性的研究進展

彭暉1，吳永全1，沈潞華1

長期以來人們對特發(fā)性右室流出道（RVOT）室性心律失常的機制研究不僅集中在電生理學(xué)方面，也更多的開始關(guān)注自主神經(jīng)作用。隨著臨床數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)實驗結(jié)果的累積，人們越來越意識到自主神經(jīng)異常是一個誘發(fā)特發(fā)性RVOT室性心律失常并使其維持的因素[1]，其中交感神經(jīng)分布及其功能異常與心室肌細胞密切的相互作用，構(gòu)成了觸發(fā)室性心律失常的潛在基質(zhì)[2]。

1 右室流出道交感神經(jīng)的分布

心臟同時受到交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的支配。支配心臟的節(jié)前交感神經(jīng)發(fā)自脊髓的胸4或胸5段，終止于脊椎旁的頸上神經(jīng)節(jié)、頸中神經(jīng)節(jié)和星狀神經(jīng)節(jié)，其中頸中神經(jīng)節(jié)和星狀神經(jīng)節(jié)發(fā)出的腹正中和腹外側(cè)心臟交感神經(jīng)從肺動脈主干穿行，分支支配鄰近肺動脈和ROVT的心肌組織[3]。心室肌神經(jīng)分布主要為交感神經(jīng)，且心底部多于心尖部。右室流出道與右室其他部位不同，其交感神經(jīng)更多分布在室壁內(nèi)。研究證實[4]，與刺激右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)比較，刺激左側(cè)交感神經(jīng)或左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)可以降低室顫閾值，增加對心律失常的易感性。

2 交感神經(jīng)參與特發(fā)性右室流出道室性心律失常發(fā)生和維持

的證據(jù)

特發(fā)性室性心律失常是指不伴有明顯的器質(zhì)性心臟病，排除了其他原因如代謝或電解質(zhì)異常，以及離子通道病的室性心動過速（室速）和/或室性早搏（室早）。在全部室速患者中，特發(fā)性室速約占10%左右，其中RVOT室速占全部特發(fā)性室速的60%～70%[5]。近年來，針對交感神經(jīng)和特發(fā)性RVOT室性心律失常的相關(guān)性進行了有意義的探索。

在動物實驗中，最早的研究是Schwartz在40年前進行的缺血誘發(fā)實驗，心臟交感輸出活性的增加，直接導(dǎo)致室速的發(fā)生。之后Chen研究證實，清醒犬在發(fā)生室性快速性心律失常前常伴有交感神經(jīng)活性的增加。Zhou等[6,7]通過刺激交感神經(jīng)成功構(gòu)建了ROVT室速的動物模型，研究者自犬股靜脈穿刺將籃狀電極導(dǎo)管送入RVOT近肺動脈根部，在心室絕對不應(yīng)期內(nèi)，對鄰近肺動脈的交感神經(jīng)給予50 ms、200 Hz高頻刺激，誘發(fā)出室早和室速，形態(tài)為左束支傳導(dǎo)阻滯和電軸右偏，酷似臨床上ROVT室速波形。而給予β受體阻滯劑則可抑制或減少室性心律失常的發(fā)生。有學(xué)者觀察發(fā)現(xiàn)[8]，腎去交感神經(jīng)可抑制長期右室起搏犬RVOT室性心律失常的誘發(fā)，并發(fā)現(xiàn)腎去交感神經(jīng)前，犬RVOT縫隙連接蛋白（Cx43）表達的異質(zhì)性明顯升高，而去交感神經(jīng)后，其表達明顯改善，已證實Cx43表達的異質(zhì)性可增加沖動傳導(dǎo)的異向性和室性心律失常的易感性，考慮其降低室性心律失常發(fā)生率可能與Cx43表達在RVOT異質(zhì)性改善密切相關(guān)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，電生理檢查中常用靜脈滴注異丙腎上腺素誘發(fā)RVOT室速，應(yīng)用β受體阻滯劑后室早和室速的發(fā)生率明顯減少，說明流出道異位灶的放電與交感神經(jīng)活動相關(guān)。Can等[9]在9例無室速病史的成人身上通過刺激交感神經(jīng)，成功誘發(fā)出了ROVT心動過速。對于臨床中應(yīng)用異丙腎上腺素都難以誘發(fā)的RVOT源性室早或室速，有研究者應(yīng)用環(huán)狀電極在肺動脈近端進行高頻起搏，誘發(fā)出與臨床一致的RVOT室速，并且成功消融，研究者認為可能與肺動脈近端接受交感神經(jīng)發(fā)放神經(jīng)沖動支配的解剖特點有關(guān)[10]。

臨床心率變異性分析也提示，反映交感及迷走神經(jīng)張力平衡狀態(tài)的指數(shù)在室速發(fā)作前增高[11]。Zimmermann等[12]觀察了14例RVOT室速患者自主神經(jīng)變化，發(fā)現(xiàn)在室速發(fā)作前25 min內(nèi)RR間期縮短，而低頻/高頻比呈現(xiàn)增加趨勢；進一步分析室速發(fā)作前8 min內(nèi)，這種變化更加顯著，而高頻成分沒有變化。這一結(jié)果顯示，RVOT室速發(fā)作前存在時間依賴性的交感神經(jīng)張力改變，而迷走神經(jīng)張力無明顯變化。Watanabe等[13]對78例特發(fā)性室速患者進行研究，分析室速記錄前1000個RR間期的心率震蕩，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生室速前震蕩斜率均值及其標準差均較無室速發(fā)生者減低。Michael等[14]給予21例志愿者不同比例的心室早搏刺激，每種室早刺激持續(xù)6 min，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頻發(fā)室早增加交感神經(jīng)的興奮性和冠狀竇血液中的兒茶酚胺水平。研究者認為交感神經(jīng)活性與室性心律失常之間是相互作用和影響的。

3 局部交感神經(jīng)重構(gòu)與特發(fā)性右室流出道室性心律失常

123I-間位碘芐胍是一種能被交感神經(jīng)末梢攝取的去甲腎上腺素類似物，其攝取和儲存的機制同去甲腎上腺素，因此心肌123I-間位碘芐胍顯像常用于研究心臟的交感神經(jīng)系統(tǒng)分布和功能狀態(tài)。既往針對交感神經(jīng)重構(gòu)的研究，更多集中在心肌梗死方面，近年來研究證實，在特發(fā)性室性心律失常患者中，也可觀察到類似的交感神經(jīng)形態(tài)和功能重構(gòu)，并與患者發(fā)生的室性心律失常明顯相關(guān)。

Zhou等發(fā)現(xiàn)刺激星狀神經(jīng)節(jié)可增加心肌交感神經(jīng)密度及室性心律失常發(fā)生；另有研究者將神經(jīng)生長因子注射到犬的星狀神經(jīng)節(jié)后，交感神經(jīng)出現(xiàn)重構(gòu)，并導(dǎo)致QT間期延長，發(fā)生猝死和室性心律失常增加。同樣，臨床研究中，一項針對特發(fā)性室速患者進行123I間位碘芐胍掃描的觀察發(fā)現(xiàn)，區(qū)域性123I間位碘芐胍攝取異常，提示心肌存在區(qū)域性交感神經(jīng)重構(gòu)[15]。Sch?fers等[16]研究了特發(fā)性ROVT室速患者的交感神經(jīng)支配情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生ROVT室速時，心臟突觸前兒茶酚胺的再攝取和突觸后β腎上腺受體的密度在ROVT均顯著降低，由此表明發(fā)生ROVT室速時，兒茶酚胺再攝取受損引起局部水平升高，導(dǎo)致局部心肌對去甲腎上腺素的興奮性增強，使其支配的心肌交感興奮性離散度增加。Akutsu等[17]對50例無器質(zhì)性心臟病的特發(fā)性室速患者進行123I-間位碘芐胍心臟交感神經(jīng)成像，發(fā)現(xiàn)20例交感神經(jīng)成像異常的患者中，有9例（45%）出現(xiàn)持續(xù)性室速，而30例交感神經(jīng)成像正常的患者，僅3例（10%）猝死。123I-間位碘芐胍攝取異常，提示心臟交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)之間的神經(jīng)支配失衡。另外，在RVOT室性心律失常的消融靶點區(qū)域，?？捎涗浀礁哳l“前電位”或碎裂電位，這種特殊電位可能反映了連接室性心律失常起源點和突破口間的心肌纖維的激動，并推測其受到自主神經(jīng)的調(diào)控；消融過程中患者可有迷走神經(jīng)反射，也提示成功的消融可能有局部去神經(jīng)的作用[18,19]。這些研究結(jié)果均為心臟交感神經(jīng)不均衡重構(gòu)與RVOT室性心律失常事件的相關(guān)性提供證據(jù)支持。但引起RVOT交感神經(jīng)支配及功能異常的機制目前尚不清楚，推測其可能與特定的血流動力學(xué)激活流出道局部的內(nèi)分泌系統(tǒng)，或者局部炎癥組織合成并釋放促進神經(jīng)生長因子及其他神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達增加有關(guān)，這仍有待深入研究。

4 交感神經(jīng)參與特發(fā)性右室流出道室性心律失常發(fā)生發(fā)展的潛在機制

交感神經(jīng)系統(tǒng)參與特發(fā)性室性心律失常的機制未完全闡明，基于目前心臟神經(jīng)和心律失常關(guān)系的理論，推測其主要可能機制包括：①交感神經(jīng)重構(gòu)可導(dǎo)致其活性增加，兒茶酚胺釋放增多，通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）刺激介導(dǎo)心肌細胞內(nèi)鈣內(nèi)流增加，以及鈣從肌漿網(wǎng)中釋放，Na+-Ca2+交換產(chǎn)生的內(nèi)向電流，誘發(fā)這些細胞相應(yīng)的以延遲后除極為特征的細胞膜電位振蕩，使心肌異常自律性增高，誘發(fā)室性心律失常[20]。兒茶酚胺類的釋放還能啟動RVOT心肌的異位活動，誘發(fā)局部折返；②交感神經(jīng)重構(gòu)引起局部心肌組織中兒茶酚胺水平不均一，心肌復(fù)極離散度增大。但不管交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生何種結(jié)構(gòu)或功能變化，由于心臟同時接受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的支配，最終仍表現(xiàn)為交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)張力的消長，即自主神經(jīng)功能的協(xié)調(diào)與平衡被破壞，構(gòu)成觸發(fā)和維持室性心律失常的重要因素；③交感神經(jīng)興奮，可引起心臟電生理基質(zhì)的改變，影響Ca2+、K+、Cl-離子通道及Ca2+轉(zhuǎn)運體作用，增加心室復(fù)極的異質(zhì)性，易化室性心律失常。而局部細胞電生理異常也會影響自主神經(jīng)，二者相互作用，成為心律失常反復(fù)發(fā)作的基礎(chǔ)。

5 總結(jié)與展望

交感神經(jīng)系統(tǒng)在特發(fā)性RVOT室性心律失常的發(fā)生和發(fā)展中起重要調(diào)節(jié)作用，交感神經(jīng)重構(gòu)及活性異常可引起心室肌電生理特性改變，通過觸發(fā)活動等機制介導(dǎo)室性心律失常的發(fā)生和維持。因此，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能在有效控制室性心律失常中有重要意義。心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)體系在特發(fā)性RVOT室性心律失常的作用仍有待更深入的研究，并為藥物以及介入治療手段、或者干預(yù)致心律失常的中間環(huán)節(jié)提供理論基礎(chǔ)。

[1] Wenbo H,Zhibing L,Mingwei B,et al. Autonomic involvement in idiopathic premature ventricular contractions[J]. Clin Res Cardiol, 2013,102(5):361-70.

[2] Shen MJ,Zipes DP. Role of the Autonomic Nervous System in Modulating Cardiac Arrhythmias[J]. Circ Res,2014,114(9):1004-21.

[3] Armour JA. Functional anatomy of intrathoracic neurons innervating the atria and ventricles[J]. Heart Rhythm,2010,7(7):994-6.

[4] Vaseghi M,Zhou W,Shi J,et al. Sympathetic innervation of the anterior left ventricular wall by the right and left stellate ganglia[J]. Heart Rhythm,2012,9(8):1303-9.

[5] Lerman BB. Outflow tract ventricular arrhythmias: An update[J]. Trends Cardiovasc Med, 2015,25(6):550-8.

[6] Zhou J,Scherlag BJ,Yamanashi W,et al. Experimental model simulating right ventricular outflow tract tachycardia: a novel technique to initiate RVOT-VT[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2006,17(7):771-5.

[7] Hasdemir C,Alp A,Aydin M,et al. Human model simulating right ventricular outflow tract tachycardia by high-frequency stimulation in the left pulmonary artery: autonomics and idiopathic ventricular arrhythmias[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2009,20(7):759-63.

[8] 趙慶彥,郭宗文,代子玄,等. 腎去交感神經(jīng)對長期右室起搏犬室性心律失常誘發(fā)的影響及機制[J]. 中國心臟起搏與心電生理雜志,2015,29(5):474-8.

[9] Can H,Alp A,Aydin M,et al. Human model simulating right ventricular out flow tract tachycardia by high frequency stimulation in the left pulmonary artery: autonomics and idiopathic ventricular arrhythmias[J]. Cardio Vasc Electrophysiol,2009,20(7):759-63.

[10] Jesuraj ML,Rao BH,Sharada K,et al. Idiopathic right ventricular tract outflow tachycardia induced by high-frequency stimulation[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2013,24(2):221-3.

[11] Metelka R. Heart rate variability--current diagnosis of the cardiac autonomic neuropathy[J]. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2014,158(3):327-33.

[12] Zimmermann M. Sympathovagal balance prior to onset of repetitive monomorphic idiopathic ventricular tachycardia[J]. Pacing Clin Electrophysiol,2005,28(Suppl 1):S163-7.

[13] Watanabe MA. Heart rate turbulence slope reduction in imminent ventricular tachyarrhythmia and its implications[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2006,17(7):735-40.

[14] Smith ML,Hamdan MH,Wasmund SL,et al. High-frequency ventricular ectopy can increase sympathetic neural activity in humans[J]. Heart Rhythm,2010,7(4):497-503.

[15] Sch?fers M,Lerch H,Wichter T,et al. Cardiac sympathetic innervation in patients with idiopathic right ventricular outflow tract tachycardia[J]. J Am Coll Cardiol,1998,32(1):181-6.

[16] Sch?fers MA,Wichter T,Sch?fers KP,et al. Pulmonary beta adrenoceptor density in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and idiopathic tachycardia[J]. Basic Res Cardiol, 2001,96(1):91-7.

[17] Akutsu Y,Kaneko K,Kodama Y,et al. Cardiac sympathetic nerve abnormality predicts ventricular tachyarrhythmic events in patients without conventional risk of sudden death[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2008,35(11):2066-73.

[18] Liu E,Xu G,Liu T,et al. Discrete potentials guided radiofrequency ablation for idiopathic outflow tract ventricular arrhythmias[J]. Europ ace,2015,17(3):453-60.

[19] Furushima H,Chinushi M,Iijima K,et al. Relationship between electroanatomical voltage mapping characteristics and breakout site of ventricular activation in idiopathic ventricular tachyarrhythmia originating from the right ventricular outflow tract septum[J]. J Interv Card Electrophysiol,2012,33(2):135-41.

[20] Katra RP,Laurita KR. Cellular mechanism of calcium-mediated triggered activity in the heart[J]. Circ Res,2005,96(5):535-42.

本文編輯：姚雪莉

R541.7

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