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        精子發(fā)生相關(guān)的鋅指蛋白的研究

        2016-01-24 22:51:02尤新國樊姝彤綜述潘智芳馮衛(wèi)國審校
        中國男科學(xué)雜志 2016年10期
        關(guān)鍵詞:精子發(fā)生鋅指睪丸

        尤新國 樊姝彤 滿 怡 綜述 潘智芳 馮衛(wèi)國 審校

        濰坊醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教研室(山東濰坊 261053)

        ·綜 述·

        精子發(fā)生相關(guān)的鋅指蛋白的研究

        尤新國 樊姝彤 滿 怡 綜述 潘智芳 馮衛(wèi)國 審校

        濰坊醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教研室(山東濰坊 261053)

        鋅指蛋白(zinc finger protein,ZNF)是一類廣泛存在于生物體內(nèi)的具有“指狀”結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子,可以與DNA、RNA、鋅指蛋白等結(jié)合,完成各項生物學(xué)功能,如細(xì)胞的增殖凋亡、胚胎的發(fā)育、腫瘤的發(fā)生與抑制等。近年來研究發(fā)現(xiàn),部分鋅指蛋白參與精子的發(fā)生,并在精子生成的過程中發(fā)揮重要的作用。本文對與精子發(fā)生相關(guān)的鋅指蛋白的背景知識及與精子發(fā)生的關(guān)系做簡單闡述。

        一、鋅指蛋白的概述

        (一)鋅指蛋白的結(jié)構(gòu)及分類

        1983年,Miller等首次在非洲爪蟾卵母細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子TFⅢA中發(fā)現(xiàn)了呈“手指”狀的鋅指蛋白[1]。隨后,上千種鋅指蛋白被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。鋅指蛋白是目前所知真核生物基因組中分布最廣的蛋白。1989年,Lee等通過磁共振的方法證實,每個鋅指結(jié)構(gòu)都是由2個反向平行的β折疊片和1個α螺旋組成的獨立的包含Zn2+的小結(jié)構(gòu)域[2],由組氨酸His和(或)多個半胱氨酸Cys通過Zn2+形成緊密的ββα四面體結(jié)構(gòu)。Zn2+穩(wěn)定了鋅指蛋白的螺旋構(gòu)象,是鋅指蛋白發(fā)揮調(diào)控功能的關(guān)鍵。

        根據(jù)鋅指蛋白保守結(jié)構(gòu)域的特征,可以分為C2H2型、C4型、C6 型三類。其中 C4型又包括GATA蛋白,LIM蛋白和核激素受體蛋白[3]。

        (二)鋅指蛋白的作用方式

        鋅指蛋白具有可以識別DNA的結(jié)合域,是最大的 DNA 結(jié)合蛋白家族。通過自身的DNA結(jié)合域進(jìn)入DNA雙螺旋反應(yīng)溝內(nèi),與DNA 堿基發(fā)生特異性結(jié)合,識別特定的DNA 序列[4]。其次,某些鋅指蛋白也可以結(jié)合RNA。Searles等第一次詳細(xì)研究了TFⅢA中的鋅指與5s RNA結(jié)合的特性[5]。同時,Mackay證明,鋅指蛋白與鋅指蛋白之間,也能夠通過相互作用調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄水平,完成相應(yīng)的生物學(xué)功能[6]。

        二、鋅指蛋白與精子發(fā)生

        精子發(fā)生是精原細(xì)胞經(jīng)過分裂分化發(fā)育為精子的過程,包括生殖細(xì)胞發(fā)育為精原細(xì)胞,精原細(xì)胞增殖再發(fā)育為精母細(xì)胞,精母細(xì)胞減數(shù)分裂形成圓形精子,圓形精子變形為精子等階段。該過程涉及眾多基因和蛋白的調(diào)控[7,8]。

        (一)鋅指蛋白313

        ZNF313基因定位于20q13,編碼288個氨基酸,屬于C2H2類鋅指蛋白[9]。ZNF313基因具有2個轉(zhuǎn)錄本,較短的為753bp,較長的為24Kb,兩者開放閱讀框架完全一致。較短的轉(zhuǎn)錄本在睪丸組織中高表達(dá)[10]。RT-PCR分析顯示,與正常男性睪丸比較,ZNF313基因在無精子癥患者及胎兒睪丸中的表達(dá)明顯降低;通過免疫組化檢測及亞細(xì)胞定位發(fā)現(xiàn),ZNF313定位于精原細(xì)胞、初級精母細(xì)胞和次級精母細(xì)胞的細(xì)胞核中。該基因主要是核蛋白,可能參與了睪丸組織的發(fā)育過程并調(diào)控精子發(fā)生,主要在精原細(xì)胞增殖,精母細(xì)胞減數(shù)分裂形成圓形精子的過程中發(fā)揮作用。

        ZNF313同時含有C3HC4的RNIG鋅指結(jié)構(gòu)域和C2H2的鋅指結(jié)構(gòu)域[9]。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)[11,12]:不同生物ZNF313的兩種鋅指結(jié)構(gòu)域及其周圍的氨基酸序列均十分保守。預(yù)測這兩個結(jié)構(gòu)域在ZNF313功能研究方面發(fā)揮重大作用。ZNF313的RING鋅指結(jié)構(gòu)域有兩個β折疊片(β1和β2),一個α螺旋。C2H2鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)域有一個較長的α螺旋。這個區(qū)域與泛素結(jié)構(gòu)域(UIM domain)有一定的同源性[11]。推測ZNF313蛋白對精子生成過程的調(diào)控是通過泛素途徑實現(xiàn)的。

        Proscan軟件分析發(fā)現(xiàn),ZNF313基因缺乏TATAbox和CAATbox啟動子序列,但檢測到 AP-2、T-Ag 和 SP-1結(jié)合位點等保守序列[13]。 轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白-1(SP-1)結(jié)合于保守性序列GGGCGG的GC豐富序列,并發(fā)揮重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[14]。研究發(fā)現(xiàn),SP-1可在多種組織中表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)。深入探究SP-1在ZNF313基因的表達(dá)調(diào)控中所起的重要作用,將有助于分析ZNF313基因在生精過程中的具體作用,為無精子癥疾病的治療提供好的解決方案。

        (二)鋅指蛋白265

        ZNF265首先由Karginova等[15-17]在大鼠腎球旁細(xì)胞中克隆,具有兩個C4型鋅指蛋白,一個Ser-Are(SR)富集區(qū),一個谷氨酸富集區(qū),一個核定位信號(NLS)。ZNF265在組織中普遍表達(dá),具有典型的RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域,可以推測ZNF265通過與目的基因的mRNA結(jié)合調(diào)控目的基因,在基因調(diào)控,細(xì)胞分化,個體發(fā)育、疾病發(fā)生等方面發(fā)揮重要作用。

        ZNF265在大鼠睪丸組織中的表達(dá)具有特異性,主要表達(dá)在睪丸支持細(xì)胞細(xì)胞核核周胞質(zhì),精子的尾部前端、血-睪屏障、血-附睪屏障。目前ZNF265與精子發(fā)生相關(guān)的實驗研究重點集中在其表達(dá)對睪丸支持細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制[18]。研究已證實,支持細(xì)胞通過分泌TGF-β1、表達(dá)FasL,抑制炎癥因子IL-lα和IL-6 的表達(dá),發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[19]。干擾ZNF265表達(dá)后,IL-lα和 IL-6 的表達(dá)升高。而炎癥晚期高表達(dá)的ZNF265則下調(diào)了炎癥因子的表達(dá),推斷ZNF265作為調(diào)控因子,可能通過作用于TGF-β1在支持細(xì)胞炎癥反應(yīng)中發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。明確ZNF265在支持細(xì)胞中的調(diào)控機(jī)制,對于深入研究精子發(fā)生的調(diào)節(jié)等過程具有重要意義。

        (三) 鋅指蛋白185

        1997年,Heiss等[20]通過外顯子捕獲的方法獲得ZNF185。該基因定位于X 染色體長臂2區(qū)8帶(Xq28)DXS52 區(qū)域。ZNF185cDNA編碼一個452個氨基酸的蛋白,其鋅指結(jié)構(gòu)中富含Cys,結(jié)構(gòu)單體為Cys2HisCys5,C端有一個LIM(Lin-1,Isl-1 and Mc-e 3)結(jié)構(gòu)域,是LIM型鋅指蛋白。LIM結(jié)構(gòu)域和多種蛋白質(zhì),如蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等發(fā)生相互作用,調(diào)控某些基因的表達(dá)、細(xì)胞分化和細(xì)胞骨架形成等過程[21]。ZNF185在前列腺、骨髓、外周血、腦、肺、腎等組織也有較高表達(dá)[22]。

        提取小鼠肝、睪丸與卵巢組織進(jìn)行Westernbloting及免疫熒光技術(shù)分析發(fā)現(xiàn),睪丸組織中ZNF185含量最多,在睪丸支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和成熟精子中都有表達(dá),成熟精子中表達(dá)量最高[23,24],明確了ZNF185在生殖細(xì)胞中的定位。支持細(xì)胞的主要作用是為各級生精細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持,形成血-睪屏障,提供營養(yǎng)物質(zhì),調(diào)節(jié)精子發(fā)生等。間質(zhì)細(xì)胞的主要作用是合成并分泌雄性激素(主要是睪酮),ZNF185在小鼠支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)高表達(dá),推測ZNF185與精子發(fā)生過程中免疫屏障結(jié)構(gòu)的形成及雄性激素的合成、分泌及運輸相關(guān)[25-28]。

        前期研究發(fā)現(xiàn),ZNF185在性成熟前小鼠睪丸中的表達(dá)低于性成熟組和老年組,在精原細(xì)胞和精母細(xì)胞中無表達(dá),精子中高表達(dá)。提示ZNF185在精子發(fā)生過程中主要作用于精子形成及釋放過程。有研究報道表明,ZNF185參與了肌動蛋白(actin)共定位[29]。2012年鄭全輝等證明ZNF185 與細(xì)胞骨架的結(jié)合是其發(fā)揮抑癌作用的關(guān)鍵,ZNF185通過與肌動蛋白纖維的結(jié)合,抑制人膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移[30,31]。而精子發(fā)生包括有絲分裂期,減數(shù)分裂期和精子形成期,該過程涉及細(xì)胞的分裂,運動等生理過程,需要大量細(xì)胞骨架的參與。推測ZNF185和精子發(fā)生密切相關(guān),其發(fā)生機(jī)制與細(xì)胞骨架相關(guān)。分析其表達(dá)調(diào)控機(jī)制可以豐富精子發(fā)生的分子機(jī)理,為避孕藥的研發(fā)提供可靠的分子靶點,具有重要的臨床意義。

        三、結(jié)語

        雖然人類輔助生殖技術(shù)發(fā)展迅速,但對于導(dǎo)致男性不育的關(guān)鍵基因及作用機(jī)制知之甚少。發(fā)現(xiàn)并確定這些基因的作用機(jī)制才能為臨床治療提供理論支持,從根本上解決問題。鋅指蛋白基因家族作為哺乳動物最大的基因家族之一,近年來在癌癥的發(fā)生,機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)控等方面具有重要的研究前景。隨著研究的進(jìn)行,鋅指蛋白在精子發(fā)生過程中的作用日益受到重視。以上概述了與精子發(fā)生相關(guān)的部分鋅指蛋白的知識背景和研究進(jìn)展,為研究生精過程的作用機(jī)制提供了部分理論依據(jù)。鋅指蛋白具有的生物學(xué)功能是廣泛多樣的,如ZNF185不僅影響精子發(fā)生,同時在腫瘤發(fā)生和細(xì)胞骨架方面也起了至關(guān)重要的作用等。這啟發(fā)我們,研究鋅指蛋白和精子發(fā)生的作用機(jī)制,可以通過這些蛋白在其他領(lǐng)域的生物功能,進(jìn)行推測分析。

        近年來,隨著對鋅指蛋白作用方式的分析研究,根據(jù)人類需要,設(shè)計相應(yīng)功能的人工鋅指蛋白調(diào)控目的基因等技術(shù)有了很大發(fā)展,因此對鋅指蛋白功能的研究尤為重要。目前所了解的鋅指蛋白在精子發(fā)生方面的研究尚處于起步階段,其具體的生殖調(diào)控機(jī)制尚待探討和完善。相信隨著進(jìn)一步的研究,更多與精子發(fā)生相關(guān)的鋅指蛋白被發(fā)現(xiàn)??梢源_定,鋅指蛋白的研究與應(yīng)用,在精子發(fā)生方面有重大的前景,對男性不育等問題具有重要的理論和臨床意義。

        致謝:本課題受山東省科技發(fā)展計劃(2 0 1 5 G S F 1 1 8 1 7 8);山東省自然科學(xué)基金(ZR2013CM032);山東省衛(wèi)計委科技項目(201411);濰坊醫(yī)學(xué)院科技創(chuàng)新基金(K1302001)資助

        鋅指蛋白; 精子發(fā)生; 基因

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        (2016-08-30收稿)

        10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.016

        R 321.1; R 349.64

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