李曉陽 王國亮 王李華

導管接觸性溶栓治療急性下肢深靜脈血栓形成的研究進展

李曉陽 王國亮 王李華

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）屬臨床常見病，包括下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1-2]。據(jù)統(tǒng)計，VTE發(fā)生率僅位于急性冠狀動脈綜合征和腦卒中之后,是第三大常見的血管疾病[3-4]。DVT急性期并發(fā)癥有PE及股青腫或股白腫,是導致DVT患者死亡或截肢的主要原因，慢性期將遺留血栓形成后綜合征（postthrombosis syndrome，PTS）使患肢處于失功狀態(tài)，嚴重影響患者的工作及生活質量[5]。

近年來導管接觸性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）在DVT治療中得到了快速發(fā)展及應用。與傳統(tǒng)治療方法相比，CDT不僅可以在急性期快速清除血栓，而且能有效保護靜脈瓣膜功能，減少PTS的發(fā)生[6-7]。本文就目前CDT治療DVT研究現(xiàn)狀及進展綜述如下。

1 CDT概述

CDT是指在DSA透視下將溶栓導管經(jīng)深靜脈直接插入髂股腘靜脈血栓中的一種介入性溶栓方法，能夠在增加血栓清除率的同時減少出血風險，快速開放阻塞的靜脈，提高深靜脈的遠期通暢率[8-9]。Okrent等[10]在1991年第一次報道成功運用CDT治療1例重度髂股靜脈血栓形成的患者。隨著介入器材和介入方法的不斷改進及循證醫(yī)學資料的逐漸積累，CDT逐步成為治療急性中央型或混合型DVT的首選[11]。2012年，Enden等[12]報道了一組多中心前瞻性RCT研究，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)CDT治療組靜脈通暢率（65.9%）高于對照組（47.4%），隨訪2年顯示CDT治療組PTS發(fā)生率（41.1%）低于對照組（55.6%）。2014年，瑞士一組前瞻性研究[7]報道了運用CDT治療87例髂股DVT患者，結果顯示隨訪1年靜脈通暢率高達87%，PTS發(fā)生率低至12%。鑒于以上結果，2016年美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會在其抗血栓治療指南[6]中，將以下情況作為CDT治療適應證：急性髂股DVT、良好的身體功能狀態(tài)、預期壽命≥1年及低出血風險。

目前，CDT所引起的并發(fā)癥受到了越來越多的重視，Bashir等[13]回顧性分析了90 618例DVT患者，其中3 649（4.1%）例運用了CDT治療，結果顯示CDT組與單獨抗凝組病死率無明顯差別（1.2%vs 0.9%），但明顯增加了顱內(nèi)出血風險（0.9%vs 0.3%）、血腫發(fā)生率（2.4%vs 0.4%）、PE發(fā)生率（17.9%vs 11.4%）、下腔靜脈濾器植入率（34.8%vs 15.6%）及住院時間（7.2d vs 5.0d）。CDT的其他常見并發(fā)癥還包括穿刺部位出血、胃腸道出血、感染及敗血癥等[14]。

2 CDT應用

2.1 溶栓藥物的選擇及使用 目前，臨床常用溶栓藥物主要有尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，t-PA）、鏈激酶、替耐替普酶、瑞替普酶等。尿激酶與t-PA因為具有溶栓療效可靠、出血發(fā)生率較低等優(yōu)點成為臨床治療DVT的首選，但因后者費用較高，目前我國臨床上尿激酶的使用更為普及[15]。

關于CDT的溶栓藥物劑量及使用療程，目前國際上沒有一個公認的統(tǒng)一標準，具體應根據(jù)患者的凝血功能和再次造影的結果進行使用及調(diào)整[11]。我國2011年中華醫(yī)學會放射學分會介入學組專家共識[16]推薦：尿激酶常用劑量（20～100）萬U/d，而國外有指南推薦連續(xù)灌注治療的參考劑量為[17]：尿激酶（12～18）萬U/h，t-PA 0.5～1.0mg/h。針對國內(nèi)外溶栓藥物劑量的明顯差異，Du等[15]指出這種差異可能是由體重及基因等人種差異引起的，具體溶栓藥物劑量使用應因人而異，不可盲目參照國外標準。

此外，對于溶栓灌注液中0.9%氯化鈉溶液量的選擇目前也無明確統(tǒng)一標準，國內(nèi)武貝等[18]報道在CDT治療65例DVT患者中，使用的液體灌注量平均為20ml/h。國外指南[17]推薦灌注液體量參考值：25～100ml/h，認為此時溶栓藥物能夠充分擴散至血栓中，但同時也指出具體使用應個體化。

為了提高CDT的溶栓療效，正確認識影響尿激酶溶栓療效的因素十分關鍵，有學者[19]認為主要有以下4個方面：給藥時間、給藥劑量、給藥速度和血栓中的水分含量。趙蘇鳴等[20]提出血栓中所含的水分是溶栓藥物產(chǎn)生療效的重要條件，其水分的多少直接影響溶栓效果。此外，譚晉韻等[14]認為在尿激酶劑量不增加的前提下，適當增加液體灌注量，可以提高溶栓療效。但目前暫未見關于溶栓灌注液液體量不同的RCT研究。

2.2 CDT的給藥方式 目前CDT的給藥方式主要有連續(xù)泵入、脈沖注射、間斷注射、先脈沖注射再連續(xù)泵入等方式[18]。但何種給藥方式更優(yōu)尚存爭議，徐琳等[21]研究顯示間斷沖擊溶栓組效率明顯優(yōu)于連續(xù)泵入溶栓組，且兩組并發(fā)癥無明顯差異，提出間斷沖擊溶栓可作為CDT可靠的給藥方式。而武貝等[18]認為先脈沖注射再連續(xù)泵入方法利用機械-藥物耦聯(lián)的沖刷作用崩解新鮮血栓能加快血栓流出道的開通，增加血栓與藥物的接觸面積，從而提高溶栓藥物療效并縮短溶栓時間，建議該方法作為CDT治療急性DVT首選的灌注方式。考慮到以上研究均未對影響溶栓效果的因素嚴格控制，具體何種給藥方式更優(yōu)尚有待進一步研究。

2.3 CDT置管入路的選擇 目前臨床上最常用的CDT入路為順行入路，包括經(jīng)腘靜脈、大隱靜脈、小隱靜脈、脛后靜脈和足背靜脈入路。（1）患側腘靜脈，適用于腘靜脈以上的主干靜脈血栓，此入路臨床開展早且最為常用[22]。Haig等[9]報道通過腘靜脈入口具有較高的安全性和有效性。（2）患側大隱靜脈，適用于治療急性髂股靜脈血栓形成，該入路穿刺插管成功率高，且置管期間無嚴格的制動要求，缺點是有引發(fā)淺靜脈炎可能，目前將此入路用于CDT治療DVT的方法已在國內(nèi)外廣泛開展[22-25]。（3）患側小隱靜脈，適用于蔓延至腘靜脈及以下深靜脈的血栓，該法對患者體位無特殊要求，治療的順應性較高，但伴有較高的并發(fā)癥發(fā)生率[25]。（4）脛后靜脈：適用于血栓范圍累及腘靜脈[26]。（5）足背靜脈：適用于混合型及周圍型血栓，臨床實際報道應用較少[26]。上述順行入路具有操作簡便、置管成功率高、路徑短、局部給藥充分、溶栓藥物濃度高等優(yōu)點，能最大限度減輕或避免損傷靜脈瓣，避免造成醫(yī)源性的瓣膜功能不全[26]。

逆行入路置管臨床目前應用相對較少，主要包括經(jīng)對側股總靜脈、頸內(nèi)靜脈和肘靜脈入路置管，因導管通過股腘靜脈時會導致靜脈瓣膜的損傷，故多用于髂靜脈血栓[26]?？傊?，CDT置管入路的選擇需根據(jù)患肢的血栓分布情況而定，同時還應綜合考慮患者的年齡、治療順應性、身體耐受能力及手術室條件等因素[22]。

2.4 下腔靜脈濾器的應用 目前，下腔靜脈濾器（inferior vena cava filter，IVCF）在DVT治療中置入的絕對適應證已取得共識[6]。但針對CDT治療時是否需要置入IVCF預防PE尚存爭議[6，22，27]。我國2012年指南[11]認為在下肢DVT患者行CDT治療中可考慮行IVCF置入，但2014年歐洲介入放射學會（society of interventional radiology，SIR）指南[1]指出CDT與單純抗凝相比，不增加有癥狀PE的發(fā)生率，并不推薦CDT治療常規(guī)置入IVCF。國內(nèi)肖樂等[28]研究也表明對于無漂浮血栓和下腔靜脈血栓的DVT患者，在CDT治療中沒有預防性植入濾器也是安全的，并不增加PE的發(fā)生率。

盡管如此，多數(shù)專家認為，在CDT治療過程中，導管導絲的物理性刺激、高壓造影對血栓穩(wěn)定性的改變、血栓的崩解等，均可能導致血栓脫落而發(fā)生致死性PE[22]。多項研究[29-30]報道在導管溶栓治療結束后取出的濾器中發(fā)現(xiàn)了被攔截的血栓，進一步說明了在CDT治療中置入IVCF的必要性。但IVCF進一步的置入指征仍有待于循證醫(yī)學證據(jù)的支持。

2.5 髂靜脈狹窄的處理 目前髂靜脈狹窄病變在DVT發(fā)病和復發(fā)中的作用越來越引起重視，髂靜脈狹窄導致低靜脈再通率、高血栓復發(fā)率和高PTS發(fā)生率[16]。研究表明，在DVT患者中髂靜脈病變的發(fā)生率高達71.7%～100%，血栓發(fā)生風險隨著髂靜脈狹窄程度增高而明顯增高，當髂靜脈狹窄＞50%時，血栓的發(fā)生率將增加2倍以上[22，31]。Meng等[32]在對CDT治療后髂靜脈處理組與未處理組的隨訪中發(fā)現(xiàn)，隨訪1年處理組的靜脈通暢率為87.5%，是未處理組的3倍。我國2012年指南明確肯定了在DVT發(fā)病中髂靜脈狹窄或閉塞的重要作用，同時指出手術取栓或導管溶栓后同時矯正髂靜脈狹窄或閉塞可以提高靜脈通暢率，降低PTS發(fā)生率，改善治療效果，推薦成功施行導管溶栓后如髂靜脈狹窄＞50%，首選球囊擴張（PTA）和（或）支架置入術，必要時采用外科手術解除髂靜脈阻塞[11]。

盡管目前處理髂靜脈病變在提高靜脈通暢率和降低PTS發(fā)生率方面有顯著效果已被廣泛認可，但其對深靜脈瓣膜功能的中遠期影響目前尚處于初步探索中，缺乏前瞻性大宗病例的研究試驗的支持[22]。

2.6 CDT與經(jīng)皮機械血栓消融術（percutaneous pharmacomechanical thrombectomy，PMT）的聯(lián)合應用 近年來，PMT的應用成為治療DVT的研究熱點。PMT是指使用經(jīng)皮穿刺技術將特殊的血栓消融導管插入血管腔內(nèi)通過物理性機械溶栓直接祛除血栓，這些導管通常是具有浸漬、切碎、溶解和去除血栓等功能的自動機械裝置[33]。相比較CDT，PMT能迅速清除血栓，快速開放阻塞靜脈，減少靜脈造影次數(shù)和溶栓藥物劑量，縮短溶栓時間及住院時間等優(yōu)點[34]。目前常見的PMT器械主要有超聲消融式（Acolysis，EKOS）、流體動力式（Angio－Jet，Oasis）和旋轉渦輪式（Amplatz，trellis-8）等裝置[35]。多項回顧性研究[36-38]表明單獨使用PMT并不能完全清除血栓，結合使用CDT能增加血栓清除率，減少PTS的發(fā)生率。Dietzek等[36]收集分析了使用Trellis裝置治療2 024例DVT患者，其中60%的患者PMT后輔助加以CDT治療，靜脈通暢率＞50%達95.5%，且并不增加并發(fā)癥的發(fā)生率，降低了PTS的發(fā)生率。但在Hager等[39]回顧性分析79例DVT患者中，單獨PMT組相比PMT聯(lián)合CDT或單獨CDT組，顯著縮短了治療時間（7d VS 16d），且隨訪2年兩組靜脈通暢率差異無統(tǒng)計學意義，認為單獨運用PMT治療DVT更值得推薦。

盡管PMT具有諸多優(yōu)點，各國學者也進行了大量研究，但仍是一個未完全成熟的技術，缺乏大宗病例的研究報道和遠期的隨訪結果，且其價格昂貴，大大限制了其在臨床上的推廣應用[35]。但在特殊情況下，如對于部分溶栓禁忌證患者，PMT可作為CDT的一種有效替代治療手段[34]。

總之，PMT聯(lián)合CDT能更高效地清除血栓，且減少了溶栓藥物劑量、出血風險、溶栓時間及住院時間，適合那些不宜長時間溶栓的患者。PMT被認為充分體現(xiàn)了醫(yī)學與工程技術學的緊密結合，可能成為未來DVT治療的主要研究方向[34]。

3 小結

目前CDT提高血栓清除率和降低PTS發(fā)生率的療效已經(jīng)被人們普遍認可，但是仍存在以下問題[6，13]：（1）患者獲益與風險比尚不確定；（2）溶栓藥物的使用及給藥方式無明確規(guī)范；（3）CDT中濾器的使用是否合理；（4）PMT是否比CDT更安全有效。因此，我們有必要繼續(xù)進行CDT治療的各項研究和長期隨訪，在治療中嚴格把握適應證，進一步探尋、規(guī)范CDT的治療方法，使其在DVT治療中得到更好的應用。

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2016-06-20）

（本文編輯：田云鵬）

324000 浙江中醫(yī)藥大學附屬衢州中心醫(yī)院血管外科