劉馨蔚　綜述,谷元廷　審校

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劑量密集化療方案在乳腺癌中的應(yīng)用

劉馨蔚綜述,谷元廷審校

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，河南 鄭州 450052)

[關(guān)鍵詞]乳腺癌；劑量；化療

自20世紀(jì)70年代以來，關(guān)于乳腺癌化療的研究報道逐漸增多[1]，各國學(xué)者們不斷探索，通過不同藥物間的組合、改變給藥順序、增加藥物劑量、延長或縮短給藥時間等方式，力求使更多患者從化療中獲益。劑量密集方案是指單次用藥劑量不變的情況下，縮短每次化療之間的時間間隔，以期獲得更好的治療效果。本文就劑量密集方案在乳腺癌治療方面的進(jìn)展綜述如下。

1劑量密集方案的理論基礎(chǔ)

研究[2]證實，腫瘤的生長符合Gompertzian曲線模型，即腫瘤生長早期呈指數(shù)生長，隨著腫瘤體積的增大，腫瘤體積倍增時間不斷延長。20世紀(jì)70年代有學(xué)者基于Gompertzian曲線，結(jié)合對數(shù)殺傷理論，提出了劑量密集假說[3]。該假說認(rèn)為:化療后，腫瘤體積的縮小程度與腫瘤再生長的速度成正比。當(dāng)腫瘤體積較小時，化療對腫瘤的對數(shù)殺傷作用較強(qiáng)；但如果腫瘤細(xì)胞未被完全殺滅，化療間歇期殘余的腫瘤組織體積倍增時間更短，即殘余腫瘤細(xì)胞增殖速度較化療前更快。如果在腫瘤細(xì)胞再生長的早期給予化療藥物，可以取得更大的殺傷作用，并且使腫瘤細(xì)胞更頻繁暴露在細(xì)胞毒藥物中，降低抗藥性基因產(chǎn)生的機(jī)會，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗血管生成，從而最大程度殺滅腫瘤細(xì)胞。此外，有文獻(xiàn)[4]報道，劑量密集方案中使用的粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)能使乳腺癌干細(xì)胞活化，提升其對化療藥物的敏感性，并促使其重新分布。乳腺癌細(xì)胞自身表達(dá)趨化因子受體CXCR4，雌激素可以刺激其配體CXCL12的高表達(dá)，G-CSF通過趨化因子的趨化作用動員骨髓中的中性粒細(xì)胞系，促進(jìn)該系細(xì)胞成熟并增強(qiáng)其殺傷作用，改善患者免疫狀態(tài)。因此，含有G-CSF的密集方案能在一定程度上減少CXCR4介導(dǎo)的微小浸潤[5]。

2劑量密集方案在術(shù)后輔助化療中的應(yīng)用

近年來劑量密集方案逐漸成為乳腺癌術(shù)后輔助化療方面的研究熱點，大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)證實密集方案安全、有效[6-8]。其中最為著名的CALGB9741試驗[9]改變了人們對于傳統(tǒng)化療間歇3周的觀點。該試驗入組了2 005例淋巴結(jié)陽性的Ⅱ~Ⅲa期乳腺癌患者，比較了劑量密集方案(間隔2周)與傳統(tǒng)化療方案(間隔3周)的療效，同時比較序貫方案與聯(lián)合方案的療效。試驗隨機(jī)分為4組：傳統(tǒng)阿霉素、紫杉醇和環(huán)磷酰胺序貫組、密集阿霉素、紫杉醇和環(huán)磷酰胺序貫組、傳統(tǒng)阿霉素、紫杉醇和環(huán)磷酰胺聯(lián)合組、密集阿霉素、紫杉醇和環(huán)磷酰胺聯(lián)合組，其中密集方案組接受G-CSF支持治療。結(jié)果表明：1)劑量密集方案組的無病生存期(RR=0.74，P=0.010)和總生存期(RR=0.69，P=0.013)均優(yōu)于傳統(tǒng)化療組,而序貫方案與聯(lián)合方案的無病生存期和總生存期相近(P=0.650)；2)密集方案可使復(fù)發(fā)風(fēng)險降低26%，使死亡風(fēng)險降低31%；3)化療相關(guān)的心臟、血液毒性未見增加；且由于G-CSF的支持，密集組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率反較傳統(tǒng)組低(6%vs33%)。由此可見,聯(lián)合或序貫方案的療效是一樣的，而無論是聯(lián)合給藥還是序貫給藥,含紫杉醇的劑量密集方案的療效均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案，且密集化療的毒副反應(yīng)是可以接受的。該研究證實了劑量密集方案在乳腺癌輔助化療中的作用，動搖了乳腺癌患者術(shù)后輔助化療3周方案的觀點。有關(guān)比較多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫不同劑量密集紫杉醇方案的ECOG1199試驗[10]的結(jié)果顯示，4 950例陽性或高危的淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者，中位隨訪時間為63.8個月。研究結(jié)果還顯示:2種方案的無病生存期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.54)，但密集紫杉醇方案顯示出改善無病生存期的趨勢(風(fēng)險比為1.20,P=0.060)。該試驗證實了劑量密集紫杉醇的療效。含紫杉醇的劑量密集化療不僅改善了患者的生存，而且縮短了治療周期，提高了患者的生活質(zhì)量[11]。在最新的美國NCCN指南中已明確推薦密集多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫密集紫杉醇周療或雙周療為浸潤性乳腺癌輔助或新輔助化療的優(yōu)選方案。然而也有部分研究得出陰性結(jié)論。CALGB8541試驗[12]比較了環(huán)磷酰胺+阿霉素+5-Fu方案的3種劑量密度和強(qiáng)度，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)劑量密度對總生存期產(chǎn)生影響。ECOG1199試驗中密集多西他賽較常規(guī)3周多西他賽也未體現(xiàn)出更好的療效。不含紫杉類方案的密集劑量似乎不能夠提高療效，是否只有含紫杉醇的劑量密集方案才能夠改善乳腺癌患者生存，還是也有其他方案，尚需進(jìn)一步研究。

3劑量密集方案在新輔助化療中的應(yīng)用

在治療高危乳腺癌方面，劑量密集新輔助化療方案比常規(guī)方案更能提高病理完全緩解率，病理完全緩解率的提高意味著患者無病生存期和總生存期的改善。Fornier等[13]報道將化療間期縮短可以使療效進(jìn)一步提高，使得原本處于平臺狀態(tài)的新輔助化療有所突破。一項Ⅲ期臨床研究[14]驗證了劑量密集方案在新輔助治療中的作用。密集組術(shù)前接受劑量密集表阿霉素序貫紫杉醇方案化療，常規(guī)組術(shù)前接受常規(guī)表阿霉素序貫紫杉醇方案化療。結(jié)果顯示，密集組病理完全緩解率為18%，高于常規(guī)組的10%(P=0.008)。密集組5 a無病生存率和總生存率均高于常規(guī)組(70%vs59%，83%vs77%，P=0.041)。由于G-CSF的使用，2組間中性粒細(xì)胞減少率無明顯差異，但是劑量密集方案顯示了相對嚴(yán)重的非血液毒性。劑量密集的新輔助化療方案較傳統(tǒng)方案在改善患者無病生存率與總生存率方面更有優(yōu)勢,毒副反應(yīng)也在可接受的范圍內(nèi)。有研究[15]報道了紫杉醇聯(lián)合卡鉑劑量密集方案在乳腺癌患者新輔助化療中的應(yīng)用情況，結(jié)果顯示：1)總有效率達(dá)80%，保乳率為37%；2)人表皮生長因子受體2(Her-2)過表達(dá)型、三陰性和Luminal B中的Her-2陰性型病理完全緩解率較高，分別達(dá)到了77%、57%和58%；3)多因素分析發(fā)現(xiàn)雌激素受體和Her-2可以作為預(yù)測病理完全緩解率的分子標(biāo)志。劑量密集方案在更短的時間內(nèi)獲得了較高的的病理完全緩解率，不僅使更多的患者獲得了保乳的機(jī)會，也改善了長期預(yù)后。有研究[14]比較了劑量密集的阿霉素聯(lián)合多西紫杉醇方案和常規(guī)化療間隔的阿霉素和環(huán)磷酰胺序貫多西紫杉醇方案，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)密集方案優(yōu)于傳統(tǒng)方案，這可能與環(huán)磷酰胺的加入，使得后者總化療劑量高于前者有關(guān)。

4劑量密集方案在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用

化療是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的主要手段，劑量密集化療方案在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌方面較傳統(tǒng)方案也顯示了其優(yōu)越性。CALGB9840試驗[16]比較了紫杉醇周療和3周療方案在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效，有效率(40%vs28%，P=0.017)以及總生存期(24個月vs16個月)、中位疾病無進(jìn)展時間(9個月vs5個月，P=0.008)的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；毒副反應(yīng)方面，患者對紫杉醇周療的耐受性好，血液毒性輕，神經(jīng)毒性較高。國內(nèi)也有文獻(xiàn)[17]報道，用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇劑量密集方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，總有效率為59.1%，主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和周圍神經(jīng)毒性，經(jīng)對癥治療后均可緩解。

5結(jié)語

劑量密集方案在乳腺癌的治療方面給了我們更多的思路，相較于傳統(tǒng)方案，其顯示除了改善預(yù)后的優(yōu)勢，同時縮短了治療周期，提高了患者的生活質(zhì)量，獲得了更好的依從性[8]。但是劑量密集方案更適合的藥物和受益的目標(biāo)人群需要更多的探索和研究。

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(收稿日期：2015-10-21)

[中圖分類號]R737.9;R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)01-0088-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.029

作者簡介：劉馨蔚(1991-)，女，碩士在讀，主要從事乳腺腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：619445598@qq.com通信作者：谷元廷(1965-)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，主要從事乳腺疾病的診治和臨床研究。E-mail：guyuanting2009@163.com