糾永慧，孫　玲

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Richter綜合征1例并相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

糾永慧，孫玲

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

[關(guān)鍵詞]Richter綜合征；淋巴瘤；白血病

1病例資料

患者，男，61歲，以“發(fā)現(xiàn)多部位淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大2個月”為主訴于2014年11月1日入我院。患者于2個月前無意間捫及雙側(cè)腋窩及雙側(cè)頸部數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，黃豆大小，無觸痛，邊界清，活動度小，無融合。后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)較前明顯增大，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞137.6 ×109·L-1、紅細(xì)胞3.67 ×1012·L-1、血紅蛋白117 g·L-1、血小板94×109·L-1;彩超：雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)增大。既往乙型病毒性肝炎10 a余，口服拉米夫定片1片qd 10 a；余無特殊。陽性體征：雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝可觸及數(shù)枚腫大的淋巴結(jié)，最大者約鴿蛋大小，無觸痛，邊界清，活動度欠佳，無融合；脾臟肋下4 cm，無觸痛，邊界清，無結(jié)節(jié)。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞124.7×109·L-1、血紅蛋白108 g·L-1、血小板108×109·L-1、淋巴細(xì)胞比值91.8%、淋巴細(xì)胞114×109·L-1，外周血分類：淋巴細(xì)胞91%，未分類原始加幼稚細(xì)胞2%；骨髓圖片：骨髓增生明顯活躍,粒細(xì)胞明顯增生，占98%，以成熟小淋巴細(xì)胞為主，占89.2%，幼淋巴細(xì)胞占8.0%，偶見原淋巴細(xì)胞(0.8%)，骨髓免疫分型：淋巴細(xì)胞CD19(+)、CD23(+)、cCD79a(+)，部分CD5(+)，CD2(-)、CD3(-)、CD4(-)、CD8(-)、CD10(-)、CD20(-)、CD22(-)、cCD3c(-)、MPO(-)，提示為異常B淋巴細(xì)胞; FISH檢查：P53基因缺失陽性，t(11;14)基因缺失為陰性；染色體無分裂相。β2微球蛋白3.75 mg·L-1、乳酸脫氫酶643 u·L-1，乙肝五項檢查：HBsAg、HBeAb、HBcAb陽性，其余陰性，上腹部CT示：肝硬化，脾大，門脈高壓。診斷為：1)慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia；CLL)；2)乙肝肝硬化。于2014年11月予以氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案化療。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞12.7×109·L-1、血紅蛋白69 g·L-1、血小板85×109·L-1、淋巴細(xì)胞比值90.7%、淋巴細(xì)胞11.5×109·L-1；骨髓圖片：骨髓增生活躍，成熟淋巴細(xì)胞19.2% 異型淋巴細(xì)胞68%；患者多部位淋巴結(jié)較前明顯縮小。后相繼給予氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案2周期。2015年2月患者持續(xù)發(fā)熱，淋巴結(jié)進(jìn)行性增大，行左頸部淋巴結(jié)活檢示：淋巴結(jié)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)，活化B細(xì)胞來源；免疫組化：CD3(+)、CD20(弱+)、CD43(+)、CD79a(+)、CD10(-)、Bcl-2(+)、Bcl-6(-)、CD5(-)、Cyclin D1(-)、Ki-67(80%+)；EBER原位雜交：陰性。骨髓活檢：符合B淋巴細(xì)胞DLBCL累及骨髓。復(fù)查骨髓免疫分型：成熟淋巴細(xì)胞占全部細(xì)胞的72.25%，B淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的95.41%，其中36.24% 的B淋巴細(xì)胞為CD19(+)、CD5(+)，CD20表達(dá)強度弱于CD19，CD23(+)，F(xiàn)MC7(-)，符合CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)特征。B淋巴細(xì)胞Kappa輕鏈呈單克隆表達(dá)，CD45表達(dá)強度明顯減弱，部分細(xì)胞FSC值較高，提示有大體積B淋巴細(xì)胞。符合：DLBCL，診斷為：Richter綜合征(Richter syndrome，RS)。后相繼行依托泊苷、潑尼松、長春新堿、表柔比星方案化療2周期，改良吉西他濱、奧沙利鉑方案化療1周期，患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制和心功能不全，拒絕繼續(xù)治療，于2015年4月24日自動出院。

2討論

RS是指CLL/SLL患者發(fā)生向更高惡性程度的淋巴瘤轉(zhuǎn)化的過程。其中絕大多數(shù)是向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化。本病國內(nèi)發(fā)病率低，尚無大宗病例報道。國外幾項回顧性研究顯示CLL轉(zhuǎn)為RS的概率為1%~11%[1-5]；Molica[6]報道大部分CLL患者多于確診5~10 a后發(fā)展成為RS，且一般在晚期轉(zhuǎn)化；也有研究[7-9]表明其發(fā)展為RS的中位時間為1.8~5 a。

RS的DLBCL細(xì)胞來源分為2類：與CLL克隆相關(guān)的為80%，不相關(guān)為20%[10-11]。RS發(fā)病機制不清，可能與染色體異常，抑癌基因缺失，微衛(wèi)星不穩(wěn)定，EB病毒感染等有關(guān)。RS起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，早期不易發(fā)現(xiàn)。CLL患者Rai分期Ⅲ~Ⅳ期，淋巴結(jié)>3 cm是發(fā)展為RS惟一的高風(fēng)險臨床特征[7,9,12-14]。且需病理組織活檢確診，RS大多侵犯淋巴結(jié)，也可累結(jié)外組織，因此淋巴結(jié)活檢是診斷RS的金標(biāo)準(zhǔn)，不易活檢部位可穿刺針穿刺。PET-CT中SUV值>5也可考慮RS。RS確診后，需行骨髓穿刺活檢以分期，F(xiàn)ISH法檢測外周血或骨髓組織確定有無del(17p13.1)，該基因與后期治療有關(guān)。

目前RS尚無統(tǒng)一治療方案。最新研究發(fā)現(xiàn)RS患者中存在BRAFV600E基因突變，在RS患者中的表達(dá)率(7%)與在CLL患者中的表達(dá)率(1.5%)雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但可能是一種真實的現(xiàn)象，需進(jìn)一步大樣本研究去證實，已有特異性抗體檢測該基因的蛋白，及該基因突變的抑制劑，且抑制劑在黑色素瘤患者中的應(yīng)用延長了患者的生存期，也有報道[15]表明其在毛細(xì)胞白血病患者中的應(yīng)用優(yōu)于傳統(tǒng)的治療方案，可能使一部分患者得到靶向治療。傳統(tǒng)的治療方案包括CLL非同源的轉(zhuǎn)為DLBCL患者，推薦應(yīng)用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松標(biāo)準(zhǔn)化療方案，達(dá)CR者，可定期隨訪觀察；未達(dá)CR者應(yīng)用利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺和依托泊苷或利妥昔單抗、地塞米松、阿糖胞苷、順鉑方案搶救性治療，隨后行造血干細(xì)胞移植；同源者，常給予利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松方案，隨后移植。CLL的治療與RS關(guān)系不明確，Parikh等[7]對1 641例新診斷CLL患者的研究表明，其治療前轉(zhuǎn)為RS的比例為每年0.5%，治療后為1%；接受烷化劑聯(lián)合核苷酸類似物化療者轉(zhuǎn)為RS的比例較治療前增加了3倍，而單一應(yīng)用其中1類藥物者轉(zhuǎn)為RS的風(fēng)險未增加。其他研究[16]中氟達(dá)拉濱及瘤可寧單一或聯(lián)合應(yīng)用10 a轉(zhuǎn)化率無統(tǒng)計學(xué)差異。

RS患者的預(yù)后較差，Tsimberidou等[17]觀察了148例RS患者，發(fā)現(xiàn)生存期從幾星期到15 a不等。RS評分是目前惟一評價RS預(yù)后的指標(biāo)，包括體能狀況>l、乳酸脫氫酶升高1.5倍、血小板≤100×109·L-1、腫瘤直徑≥5 cm及治療的周期數(shù)，其中0~l為低危，2為低中危，3為中高危，4~5為高危。

本例患者在確診CLL 3個月后出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、淋巴結(jié)進(jìn)行性增大、脾大、β2-微球蛋白高、乳酸脫氫酶高，且P53(+)，這些提示RS的可能，接著被確診為RS，與文獻(xiàn)相比轉(zhuǎn)為RS的時間較短。本例患者骨髓CD5(+)，表明DLBCL細(xì)胞可能與CLL細(xì)胞克隆相關(guān)，該患者病情進(jìn)展快，化療效差，后出現(xiàn)心臟功能衰竭，化療不耐受，于確診RS 3月后自動出院，預(yù)后較差，與文獻(xiàn)報道相符。該病起病隱匿，本病例中患者第2次骨髓圖片中出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞，可能此時已有DLBCL細(xì)胞累及骨髓，但患者臨床表現(xiàn)不明顯，無發(fā)熱，且淋巴結(jié)較初診時明顯縮小，此時如進(jìn)行骨髓活檢及免疫組化，并行骨髓免疫分型可能早期診斷RS。

綜上所述，RS應(yīng)早發(fā)現(xiàn)早治療，必要時可行造血干細(xì)胞移植，爭取改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的生存期，由于其發(fā)病機制不清，目前尚無規(guī)范化治療方案。但RS患者中存在BRAFV600E基因突變可能使一部分患者得到靶向治療。

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(收稿日期：2015-12-20)

[中圖分類號]R733.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]D

[文章編號]1673-5412(2016)01-0078-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.025

作者簡介：糾永慧(1989-)，女，碩士在讀，主要從事血液病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：1342690731@qq.com通信作者：孫玲(1957-)，女，博士，主任醫(yī)師，主要從事血液病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：sunling6686@126.com