張文燕 王翠英 趙寶帥

膠質(zhì)母細胞瘤是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性惡性腫瘤。在臨床上，對此病患者通常進行手術(shù)治療，在術(shù)后對其進行放療，并使用替莫唑胺對其進行同步化療及放療后的輔助治療。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在進行上述治療的基礎上，為此病患者使用貝伐株單抗進行治療的效果不錯。為了進一步探討此治療方法的臨床效果，筆者進行了本次研究。現(xiàn)將研究結(jié)果報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象是2011年1月～2013年6月期間在我院進行治療的38例GBM患者。按照隨機數(shù)表法將這38例患者分為BEV組（20例）和TMZ組（18例）。在BEV組中，有男性患者15例，女性患者5例。他們的年齡在18～70歲之間，平均年齡為（48.5±6.4）歲。在這些患者中，腫瘤病灶位于左額葉的患者有8例，位于右顳葉的患者有10例，位于左頂葉的患者有2例。在TMZ組中，有男性患者12例，女性患者6例。他們的年齡在20～68歲之間，平均年齡為（49.6±5.6）歲。在這些患者中，腫瘤病灶位于右額葉的患者有6例，位于左顳葉的患者有8例，位于左頂葉的患者有4例。這些患者均簽署了自愿參加本次研究的知情同意書。兩組患者在性別、年齡、病灶部位等一般資料方面相比無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

本次研究的納入標準是：①經(jīng)術(shù)后病理明確的新診斷膠質(zhì)母細胞瘤（WHO IV級）患者。②腫瘤位于幕上，且經(jīng)術(shù)后MRI檢查證實有腫瘤組織殘留，但殘存腫瘤組織的體積小于術(shù)前腫瘤體積 25%的患者。③年齡 ≥18歲的患者。④KPS（Karnofsky功能狀態(tài)評分標準）評分 ≥ 70分的患者。⑤術(shù)后生命體征平穩(wěn)，已從術(shù)后感染或其他并發(fā)癥中完全恢復的患者。本次研究的排除標準是：①在3年內(nèi)有惡性腫瘤病史（排除非黑色素瘤的皮膚癌）、復發(fā)或多病灶的惡性膠質(zhì)瘤、幕下或顱頂存在腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的患者。②接受過化療或頭頸部腫瘤增敏放療的患者。③存在嚴重肝腎功能異常、心肺疾病的患者。

1.3 治療方法

在手術(shù)結(jié)束后的3～5周，分別使用直線加速器對兩組患者腫瘤病灶周圍2～3cm的范圍進行放療，進行放療的總劑量為60Gy，每次放療的劑量為2Gy，每日對患者進行1次放療，每周對其進行5次放療，共治療6周。從進行放療的第1天開始，對兩組患者均進行同期化療。進行同期化療的具體方法是：按照75mg/m2的劑量讓患者口服TMZ，一直服用到進行放療的最后一天，TMZ最長的使用時間為49天。自進行放療的第4周起，為BEV組患者加用BEV進行治療，治療28天為1個周期。在每個治療周期的第1天及第15天，分別按照10mg/kg的劑量為患者靜脈滴注BEV。在治療間歇期的第4周，進入輔助治療階段。在進行輔助治療的第1～第5天，每日按照150mg/m2的劑量讓兩組患者口服TMZ，治療28天為1個周期。在后續(xù)的治療周期中，患者若沒有出現(xiàn)與治療相關的大于2級的不良反應，應將TMZ的每日給藥劑量增至200 mg/m2（口服給藥）。在此基礎上，為BEV組患者加用BEV進行治療，治療28天為1個周期。在每個治療周期的第1天和第15天，分別按照10 mg/kg的劑量為BEV組患者靜脈滴注BEV。對兩組患者均進行6個周期的輔助治療。在此期間，患者的病情如果進一步發(fā)展或出現(xiàn)與治療相關的不可耐受的毒副反應，應為其停藥。

1.4 觀察指標

在進行治療期間，觀察兩組患者不良反應的發(fā)生情況。在放化療結(jié)束的28d后，對兩組患者均進行隨訪。在隨訪期間，每2個月對患者進行一次頭顱MRI增強掃描檢查，按照新RANO標準[1]評估其治療的效果。觀察記錄兩組患者的生存期。

1.5 評定標準

治療效果的評定標準是：①完全緩解（CR）：治療結(jié)束后，對患者進行頭顱MRI增強掃描的結(jié)果顯示，其腫瘤病灶消失，且沒有出現(xiàn)新的病灶。②部分緩解（PR）：治療結(jié)束后，對患者進行頭顱MRI增強掃描的結(jié)果顯示，其腫瘤病灶截面面積總和的減少幅度≥50%。③疾病進展（PD）：治療結(jié)束后，對患者進行頭顱MRI增強掃描的結(jié)果顯示，其腫瘤病灶最大徑總和的增加幅度≥25%，或出現(xiàn)新的病灶。④疾病穩(wěn)定（SD）：治療結(jié)束后，對患者進行頭顱MRI增強掃描的結(jié)果顯示，其腫瘤病灶截面面積總和的減少幅度＜50%或病灶最大徑總和的增加幅度＞25%。客觀緩解率（ORR）=完全緩解率+部分緩解率?；颊叩纳嫫?無進展生存期（PFS）+總體生存期（OS）。在進行治療期間，使用CTCAE（常見不良反應事件評價標準）對這些患者發(fā)生的不良反應進行分級。

1.6 統(tǒng)計學方法

我們采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件包對本研究中的數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的比較

這38例患者均順利完成6個周期的治療。在治療結(jié)束后的6個月、12個月及24個月，BEV組患者進行治療的ORR均明顯高于TMZ組患者，二者相比差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳情見表1：

表1 兩組患者治療效果的比較（例，%）

2.2 兩組患者生存期的比較

治療結(jié)束后，BEV組患者的中位PFS為13.8個月[95%可信區(qū)間（CI）：11.8～15.6個月]，中位OS為15.9個月（95%CI：12.5～19.8個月）。TMZ組患者的中位PFS為8.2個月（95%CI：6.8～10.2個月），中位OS為16.2個月（95%CI：14.5～16.8個月）。BEV組患者的中位PFS明顯長于TMZ組患者，二者相比差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者的中位OS相比差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較

在進行治療期間，在BEV組中，有5例（占25%）患者出現(xiàn)胃腸道的不良反應，其不良反應的分級為1級；有4例（占20.0%）患者出現(xiàn)白細胞下降的不良反應，其不良反應的分級為2級；有2例（占10.0%）患者出現(xiàn)手術(shù)切口愈合不良的不良反應，其不良反應的分級為2級；有1例（占5.0%）患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血的不良反應，其不良反應的分級為1級；有8例(占40.0%)患者出現(xiàn)血壓升高的不良反應，其不良反應的分級為3級；有3例（占15.0%)患者出現(xiàn)下肢深靜脈血栓的不良反應，其不良反應的分級為3級。對這些患者的不良反應進行對癥處理后，其不良反應均有所緩解。在TMZ組中，有6例（占33.3%）患者出現(xiàn)胃腸道的不良反應，其不良反應的分級為1級；有5例（占27.8%）患者出現(xiàn)白細胞下降的不良反應，其不良反應的分級為2級。本組患者沒有出現(xiàn)3級或4級的不良反應。TMZ組患者不良反應的發(fā)生情況明顯好于BEV組患者，二者相比差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

惡性膠質(zhì)瘤是臨床上最為常見的腦部惡性腫瘤。臨床上對此病患者通常進行手術(shù)治療。手術(shù)結(jié)束后，為患者進行同步放化療。放療結(jié)束后，對患者進行輔助化療，但其預后仍不理想，其病情的復發(fā)率較高。據(jù)報道，GBM患者最長的中位生存期(median survival time，MST)僅為14.6個月，而病情復發(fā)的GBM患者其MST＜6個月，其在治療結(jié)束后5年內(nèi)的總生存率不足10%。如何有效地延長此病患者的生存期一直是臨床研究的熱門課題[2-3]。研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，惡性膠質(zhì)瘤是一種高度血管化的腫瘤。VEGF（血管內(nèi)皮細胞生長因子）在膠質(zhì)瘤及腫瘤周圍的組織中均有表達，其活性隨著腫瘤惡性程度的增強而增強，但其在正常的腦組織中幾乎不表達。

貝伐珠單抗是一種作用于VEGF的重組人源化單克隆抗體，可有效地阻斷腫瘤血管芽生的過程，破壞依賴VEGF的腫瘤血管，使不依賴VEGF的血管正?；M而使腫瘤血管退化，使腫瘤細胞缺氧、饑餓，最終導致腫瘤病灶的體積縮小[6]。在本次研究中，在BEV組中，出現(xiàn)不良反應患者的人數(shù)較多，但其不良反應大多可耐受，因此不會對其治療的效果產(chǎn)生影響。

本次研究的結(jié)果證實，聯(lián)用貝伐株單抗和標準療法對新診斷膠質(zhì)母細胞瘤的患者效果顯著。此治療方法值得在臨床上推廣應用。

[1] Wen PY,Macdonald DR，Reardon DA；et al.Updated Response Assessment Criteria for High-Grade Gliomas;Response Ass essment in Neuro-Oncology Working Group[J]. J Clin Onco l,2010,10:1963.

[2] Stupp R，ltegi ME，Mason WP，et a1.Effects of radioth erapy with concomitant and adjuvant temozolomide versu s radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a ran domised phase m study：5-year analysis of the EORTC—NCIC trial[J].Lancet Oncol，2009，10(5)：459-466.

[3] Pichler l，Marosi c，Drug therapy of patients with recu rrent glioblastoma：is there any evidence?[J].Wien Med Wochensehr，2011，161(1_2)：26-31.

[4] OnislIi M，Ichikawa T，Kurozumi K，et a1.Angiogenesis and invasion in glioma[J].Brain Tumor Pathol，201l，28(1)：13-24.

[5] Maimi F，Del Basso De Caco M，Sieiliano A，et a1.Expr ession of growth factors in brain tumol8：correlation wi tII tumor grade，recurfence and survival[J].Clin Neump athol，2010，29(2)：109—114.

[6] Vaziri SA,Kim J,Ganapathi MK,et al.Vascular endothelial growth factor polymorphisms:role in response and toxi city of tyrosine kinase inhibitors [J].Curr Oncol Rep,2010,12（2）：102-108.