徐楚韻 申力 張光霽?

中藥藤梨根與消化系統(tǒng)腫瘤治療相關(guān)研究進展

徐楚韻 申力 張光霽?

消化系統(tǒng)腫瘤主要是指發(fā)生在食管、胃、腸、肝、膽囊、胰腺等消化器官部位的腫瘤，我國胃癌發(fā)病率13.08%、肝癌發(fā)病率11.6%、食管癌發(fā)病率9.3%、大腸癌發(fā)病率8.89%［1］，消化系統(tǒng)腫瘤占全部癌癥發(fā)病率43.3%。中藥作為天然化合物，毒副作用小，近年來在抗腫瘤藥物研究中受到重視。中藥藤梨根作為臨床治療胃癌的常用藥物，具有清熱解毒，軟堅消腫之功效，其提取的主要成分為黃酮、三萜、甾體、蒽醌、酚酸、糖類以及其他多種類型化合物。研究發(fā)現(xiàn)藤梨根具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用，可用于治療消化系統(tǒng)癌癥［2］。本文對藤梨根用于消化系統(tǒng)腫瘤的治療綜述如下。

1 藤梨根概況

中藥獼猴桃根，為獼猴桃科植物獼猴桃（藤梨）的根，又稱藤梨根；性平，味甘、微酸，主要分布在中國的陜西、江西、湖南、湖北、福建、浙江、河南、安徽等省，具有健胃、清熱、利濕的功效，可用于治療肝炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痢疾、絲蟲病、胃癌、乳腺癌等病癥［3，4］。關(guān)于其抗消化系統(tǒng)腫瘤的記載，在《河北中草藥》已有描述，其言： “能清濕熱 、利黃疸 、且有促進食欲，暢通乳絡(luò)之功。適用于濕熱黃疸、消化不良及乳汁不下等癥。能祛風(fēng)除濕、消癰醫(yī)瘍，適用于風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫痛，以及疔瘡、癰瘡，跌打損傷等癥。有抗癌作用，尤對胃腸道癌腫療效較佳”。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，藤梨根主要成分有黃酮、三萜、甾體、蒽醌、酚酸、糖類和其他多種類型化合物，其中以三萜類成分為主。三萜類成分有烏蘇烷型、齊墩果烷型；黃酮類成分主要為黃烷類、雙黃烷類、黃酮醇類及二氫查耳酮類；甾體及其苷類成分有豆甾烷、麥角甾、谷甾醇、胡蘿卜苷，其所含的醌類成分以大黃素型為主。目前從中華獼猴桃根中分離出的酚酸類成分有8種，而其揮發(fā)油成分有41種。此外，中華獼猴桃根中含有的多糖是一種具有抗細(xì)菌感染作用的免疫調(diào)節(jié)劑［5］。

2 藤梨根抗消化系統(tǒng)腫瘤機制

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 大量實驗研究已證明藤梨根對消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞有顯著抑制作用。Zheng GY等通過實驗證明，藤梨根提取物總皂苷能夠抑制肝癌細(xì)胞Bel-7402和MHCC-97增殖，又通過transwell實驗證明藤梨根提取物具有抑制肝癌細(xì)胞Bel-7402和MHCC-97粘附，入侵、流動和遷移的能力［6］。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是機體維持正常生理活動所必需的一種細(xì)胞的程序性死亡，其能夠主動清除對機體無用及有威脅的細(xì)胞。宋文瑛等［7］通過CCK-8實驗證明藤梨根提取物能抑制SGC-7901細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)凋亡的機制可能是通過激活p38MAPK路徑和進一步激活Caspase9和PARP，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。阮善明等［8］通過裂解蛋白、聚丙烯酞胺凝膠電泳等一系列實驗發(fā)現(xiàn)，以藤梨根為主要作用成分的解毒三根湯含藥血清作用于結(jié)腸癌CT-26細(xì)胞后，凋亡抑制蛋白Bcl-2 存在明顯的降低，同時Bax、Caspase-3、P53等促凋亡蛋白表達(dá)顯著升高，表明解毒三根湯對細(xì)胞的抑制作用可能與通過改變凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax、Capase-3、P53的表達(dá)相關(guān)。

2.3 增強免疫作用 機體免疫功能失調(diào)是腫瘤發(fā)展的必要條件，因此激發(fā)和增強機體的免疫功能，控制和殺滅腫瘤細(xì)胞，能夠?qū)δ[瘤治療產(chǎn)生積極作用。白新鵬等［9］研究發(fā)現(xiàn)美味獼猴桃根中三萜化合物具有保肝降酶，提高免疫功能的作用，能夠顯著提高單核巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)，提高免疫力低下小鼠溶血素含量。

2.4 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用 多藥耐藥性是目前造成化療效果不佳的主要原因，其不僅會使腫瘤細(xì)胞對一種藥物產(chǎn)生耐藥性，同時也會對作用機制完全不同的藥物產(chǎn)生耐藥性。因而，探索逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的機制具有十分重要的意義。姚慶華等［10］通過對復(fù)方藤梨根制劑的研究發(fā)現(xiàn)，藤梨根制劑具有部分逆轉(zhuǎn)荷瘤裸鼠的多藥耐藥性的作用，其逆轉(zhuǎn)效果與劑量相關(guān)；其作用機制是抑制腫瘤組織細(xì)胞膜上P - gp的活性或下調(diào)P - gp的表達(dá)，以此增加腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)抗腫瘤藥物的蓄積濃度，從而起到逆轉(zhuǎn)耐藥作用。

2.5 抑制腫瘤血管生長 腫瘤的生長依賴于血管的生成，腫瘤從最初的無血管狀態(tài)發(fā)展至后期擁有豐富血管的快速增殖階段，均離不開新生血管的作用。新生的血管為腫瘤提供充足的營養(yǎng)，在腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等各個環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用。探索有效抑制腫瘤血管生長的途徑是抗腫瘤研究的關(guān)鍵問題之一。李昊等［11］應(yīng)用基因芯片研究發(fā)現(xiàn)藤梨根能下調(diào)uPA、 uPAR 、FGFR2基因表達(dá)，表明其對腫瘤新生血管有抑制作用，能在一定程度上阻斷腫瘤的侵襲和遷移。Zheng GY等［12］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，獼猴桃根總皂苷可以有效地抑制肝癌生長和轉(zhuǎn)移，抑制微脈管的形成，下調(diào)bFGF 和VEGF的表達(dá)，從而影響肝癌血管的生成，最終抑制腫瘤生長。

3 對消化系統(tǒng)腫瘤的治療作用

3.1 對食管癌的治療作用 藤梨根對食管癌的治療作用，主要通過誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡來實現(xiàn)。國宏莉等研究發(fā)現(xiàn)將藤梨根不同藥物濃度作用于食管癌細(xì)胞Eca-109 細(xì)胞后，能觀察到明顯的凋亡特征。其研究結(jié)果顯示藤梨根能明顯抑制 Eca-109細(xì)胞的生長；同時應(yīng)用免疫組化SP法檢測后，用藥組Bax蛋白表達(dá)增強，Bcl-2表達(dá)減弱；且同時伴有Caspase-3 及Caspase-9 蛋白表達(dá)明顯增強。這充分說明由Eca-109線粒體介導(dǎo)的內(nèi)部凋亡通路中與細(xì)胞凋亡相關(guān)的因子均被藤梨根誘導(dǎo)激活，從而實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［13］。孫雪飛等［14］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)藤梨根乙酸乙酯提取物可明顯誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞EC109細(xì)胞凋亡，并呈現(xiàn)出濃度與時間相關(guān)趨勢。在細(xì)胞內(nèi)［Ca2+］i變化的激光共聚焦顯微技術(shù)測定結(jié)果中，各干預(yù)組在用藥后12h，細(xì)胞內(nèi)［Ca2+］i明顯升高，且具有劑量依賴性。實驗結(jié)果表明藤梨根乙酸乙酯提取物可以通過升高食管癌細(xì)胞內(nèi)［Ca2+］i實現(xiàn)誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡。

3.2 對胃癌的治療作用 藤梨根對胃癌的治療作用主要與抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)。李昊等［11］經(jīng)基因芯片研究發(fā)現(xiàn)藤梨根作用于胃癌細(xì)胞后，多條與胃癌轉(zhuǎn)化相關(guān)的基因隨即出現(xiàn)差異性改變，其中包括上調(diào)腫瘤壞死因子、TRAILR2基因，下調(diào)生長因子受體CerB2基因的表達(dá)，誘導(dǎo)和促進細(xì)胞凋亡；下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)控的調(diào)節(jié)因子CyclinE和上調(diào)TP53的表達(dá)，抑制腫瘤增殖。郭潔等［15］研究發(fā)現(xiàn)藤梨根作用于BGC-823時，在實驗濃度范圍內(nèi)呈濃度依賴性促進細(xì)胞凋亡；同時，藤梨根提取物在實驗范圍濃度內(nèi)均能上調(diào)細(xì)胞中Bax表達(dá)水平，實驗證明，藤梨根促進胃癌細(xì)胞凋亡的細(xì)胞機制與Bax、P53和 Bcl-2的表達(dá)密切相關(guān)。饒敏等以MTT比色法和集落形成法觀察細(xì)胞生長增殖情況，結(jié)果顯示野生獼猴桃根水煎液對人胃癌細(xì)胞的生長、增殖均有較好抑制作用，且有一定的濃度依賴性；通過Westernblotting檢測顯示，隨著藥物濃度的增加，Caspase-3活性片段蛋白的表達(dá)水平也在增加，由此表明該藥抗腫瘤作用的機理之一是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［16］。

3.3 對大腸癌的治療作用 藤梨根對大腸癌的治療作用，由促進腫瘤細(xì)胞凋亡、 抑制增殖來共同完成。陳永杰等［17］采用MTT法檢測發(fā)現(xiàn)藤梨根提取物對人大腸癌LoVo細(xì)胞有顯著抑制作用，其抑制作用與藥物濃度和作用時間呈依賴性；瓊脂糖凝膠電泳法觀察實驗結(jié)果表明藤梨根提取物有誘導(dǎo)LoVo細(xì)胞凋亡的作用，凋亡的程度與藥物濃度呈正相關(guān)；經(jīng)免疫化學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)藤梨根提取物能通過下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，促進 Bax、Caspase-3的表達(dá)來實現(xiàn)其對腫瘤細(xì)胞的抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡。

3.4 對肝癌的治療作用 張虹等［18］在復(fù)方壁虎藤梨根抗肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)壁虎粉和藤梨根之間具有協(xié)同作用，兩者組合能夠在在較低的濃度下，對肝癌細(xì)胞產(chǎn)生明顯的抑制作用。Ku CY等［19］在研究中發(fā)現(xiàn)藤梨根提取物對肝癌細(xì)胞具有顯著的抗癌作用，其能夠抑制VEGFR2激酶活動，通過VEGFR2-Src-FAK途徑抑制肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲。

4 展望

腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病之一，中醫(yī)藥作為腫瘤現(xiàn)代綜合治療的重要組成部分，具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點，能夠在抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞、改善癥狀與體征，及減輕放化療不良反應(yīng)、延長患者生存期等方面發(fā)揮重要作用，應(yīng)用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)腫瘤防治，研制治療腫瘤的高效低毒中藥新制劑，已經(jīng)成為公認(rèn)的提高腫瘤綜合防治水平的新突破口。

1 中國醫(yī)學(xué)論壇.2013最新研究解析中國腫瘤流行病譜.中國醫(yī)學(xué)論壇報.2013.

2 Guan D，Zhang Z， Yang Y，et al.Antioxidant and antitumor activities of water extracts from the root of Actinidia kolomikta.EXP THER MED.2011， 2（1）：33～39.

3 江蘇新醫(yī)學(xué)院.中藥大辭典（下冊）.上海：上海人民出版社，1977.

4 全國中草藥匯編編寫組.全國中草藥匯編（上冊）.北京：科學(xué)出版社，1975.

5 王鑫杰，繆瀏萍，吳彤.中華獼猴桃根化學(xué)成分與藥理活性研究進展.中草藥，2012，43（6）：1233～1240.

6 Zheng GY， Xin HL， Li B， et al.Total saponin from root of Actinidia valvata Dunn prevents the metastasis of human hepatocellular carcinoma cells.Chin J Integr Med.2012， Mar；18（3）：197～202.

7 宋文瑛，許冠華，張光霽.獼猴桃根多糖對人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖、凋亡及p-p38表達(dá)的影響.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34（3）：329～333.

8 阮善明，沈敏鶴，李夢婷，等.清熱解毒法基于Bcl-2/Bax等凋亡信號通路調(diào)控結(jié)腸癌的研究.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（7）：1531～1534.

9 白新鵬，裘愛泳，楊艷杰.美味獼猴桃根中富含三萜化合物部位的保肝作用研究.中國食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會第五屆年會暨第四屆東西方食品業(yè)高層論壇論文摘要集，2007：150.

10 姚慶華，金 霞，郭 勇.復(fù)方藤梨根制劑對K562/ADM多藥耐藥作用的體內(nèi)實驗研究.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28（3）：635～637.

11 李昊，楊慧萍，魯小青.應(yīng)用基因芯片研究藤梨根對胃癌細(xì)胞的作用.同濟大學(xué)學(xué)（醫(yī)學(xué)版），2010，31（1）：45～48，52.

12 Zheng GY， Xin HL， Xu YF，et al.Total Saponin from Root of Actinidia valvata Dunn Inhibits Hepatoma 22 Growth and Metastasis In Vivo by Suppression Angiogenesis.Evid Based Complement AlternatMed，2012：432814.

13 國宏莉，李江華，李 斌，等. 藤梨根誘導(dǎo)人食管癌Eca-109細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)機制.實用癌癥雜志， 2011，26（2）：120～123.

14 孫雪飛，裴艷濤，楊國濤，等.藤梨根提取物對食管癌EC109細(xì)胞抑制作用.中國公共衛(wèi)生，2011，27（12）：1601～1603.

15 郭潔，王小平，白吉慶.藤梨根提取物對人胃癌BGC細(xì)胞凋亡及Bax蛋白表達(dá)的影響.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014，10（13）：12～13.

16 饒 敏，吳寧，李紅梅，等.野生獼猴桃根水煎液對人胃癌細(xì)胞的抑制作用及機制.山東醫(yī)藥，2012，52（1）：37～38.

17 陳永杰，史仁杰.藤梨根提取物對大腸癌LoVo細(xì)胞增殖的抑制作用及誘導(dǎo)凋亡的影.世界華人消化雜志，2012，20（18）： 165～1661.

18 張虹，向俊鋒，戴瑋，等.復(fù)方壁虎藤梨根對肝癌細(xì)胞的抑制作用研究.中藥新藥與臨床藥理，2010，21（2）：130～133.

19 Ku CY，Wang YR， Lin HY， et al.Corosolic Acid Inhibits Hepatocellular Carcinoma Cell Migration by Targeting the VEGFR2/Src/FAK Pathway.PLoS One，2015，10（5）：e0126725.

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