李維玲綜述， 袁志平審校

(四川省宜賓市第二人民醫(yī)院腫瘤科， 四川 宜賓 644000)

非霍奇金淋巴瘤鞘內(nèi)化療的研究進(jìn)展

李維玲綜述， 袁志平△審校

(四川省宜賓市第二人民醫(yī)院腫瘤科， 四川 宜賓 644000)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)侵犯是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的嚴(yán)重并發(fā)癥，使患者的病情進(jìn)展迅速，預(yù)后不良。由于鞘內(nèi)注射能使藥物透過血腦屏障，因此，鞘內(nèi)化療在臨床防治NHL的CNS侵犯中發(fā)揮了重要的作用。本文將從幾種臨床上常見的結(jié)內(nèi)和結(jié)外淋巴瘤入手探討鞘內(nèi)化療可能的最適用藥方案，希望為臨床通過鞘內(nèi)化療來(lái)防治NHL的CNS侵犯提供理論依據(jù)。

霍奇金淋巴瘤； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯； 預(yù)防治療； 鞘內(nèi)化療

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)是一種常見的起源于淋巴結(jié)或結(jié)外部位的惡性腫瘤，占我國(guó)淋巴瘤發(fā)病的80%，早期易發(fā)生跳躍性擴(kuò)散。NHL對(duì)化療敏感，化療是治療NHL的主要手段。CHOP方案治療NHL的完全緩解率接近70%，但依然有50%的侵襲性NHL患者在初始治療完全緩解后復(fù)發(fā)，其中又以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的復(fù)發(fā)最為常見[1]。NHL一旦出現(xiàn)CNS侵犯，將嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，在半年內(nèi)呈現(xiàn)致死性結(jié)局。資料[2]顯示近年來(lái)NHL發(fā)生CNS侵犯的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)。防治NHL的CNS侵犯也就成為了目前腫瘤學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。

由于血腦屏障及血腦脊液屏障的存在，傳統(tǒng)的全身化療方法中所使用的藥物很難透過血腦屏障及血腦脊液屏障，在腦脊液中不能達(dá)到有效的藥物濃度。相反，鞘內(nèi)注射可以使藥物避開血腦屏障直接地作用于腫瘤病灶，大大增加了腦脊液中的藥物濃度，延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間[3]。因而，鞘內(nèi)化療在臨床防治NHL的CNS侵犯中發(fā)揮了重要的作用。但是，近年來(lái)的眾多研究[4-5]表明鞘內(nèi)化療并不能防治所有類型的NHL的CNS侵犯。同時(shí)，目前尚缺乏鞘內(nèi)化療實(shí)施的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

本文將從幾種臨床上常見的結(jié)內(nèi)和結(jié)外淋巴瘤入手探討鞘內(nèi)化療可能的最適用藥方案，希望為臨床通過鞘內(nèi)化療來(lái)防治NHL的CNS侵犯提供理論依據(jù)。

1 結(jié)內(nèi)淋巴瘤治療

1.1 T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤

淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)屬于高度侵襲性的NHL，好發(fā)于兒童。根據(jù)起源的前體淋巴細(xì)胞的不同，LBL可以分為T細(xì)胞來(lái)源的T-LBL和B細(xì)胞來(lái)源的B-LBL，其中T-LBL占LBL的80%～90%，T-LBL的患者病情進(jìn)展快、預(yù)后差。大約有22%的患者在治療完全緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[6]。其中，以CNS的復(fù)發(fā)較為常見，尤其是在未進(jìn)行鞘內(nèi)化療的情況下，患者CNS的復(fù)發(fā)率將高達(dá)33.3%，經(jīng)過鞘內(nèi)化療后的患者CNS復(fù)發(fā)率降低到2%～7%[7]。目前鞘內(nèi)化療經(jīng)常被作為防治T-LBL的CNS侵犯的常規(guī)手段。

美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(COG-A5971)公布的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，對(duì)于I期或Ⅱ期的T-LBL患者，鞘內(nèi)注射氨甲喋呤(intrathecal methotrexate，IT-MTX)或全身大劑量輸注氨甲喋呤(high-dose methotrexate，HDMTX)均可以明顯減少CNS的復(fù)發(fā)率[8]。研究表明，單獨(dú)IT-MTX和單獨(dú)HDMTX在降低CNS的復(fù)發(fā)率的功效上沒有明顯的差異[8]。而對(duì)于Ⅲ期或Ⅳ期的T-LBL患者，通過顱腦放療來(lái)預(yù)防腫瘤的CNS復(fù)發(fā)是無(wú)效的，有效的預(yù)防措施還是大劑量的全身化療和鞘內(nèi)化療的聯(lián)合應(yīng)用[9]。因此，對(duì)于預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的化療方案可以是IT-MTX，也可以是HDMTX。

Matloub等研究[10]發(fā)現(xiàn)單獨(dú)IT-MTX的CNS復(fù)發(fā)率是5.9%，鞘內(nèi)注射三聯(lián)藥物(氨甲喋呤、阿糖胞苷、氫化可的松或地塞米松)的CNS復(fù)發(fā)率將降低到3.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明鞘內(nèi)注射三聯(lián)藥物比單獨(dú)鞘內(nèi)注射氨甲喋呤預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的療效更顯著。然而，可能是因?yàn)樗幬锒拘缘脑黾訉?dǎo)致了患者的總體生存期并沒有延長(zhǎng)。綜上所述，雖然多數(shù)學(xué)者認(rèn)同鞘內(nèi)化療可以在防治T-LBL的CNS復(fù)發(fā)上具有一定的療效，但是要形成意見較統(tǒng)一的鞘內(nèi)化療用藥方案，時(shí)間間隔和周期數(shù)還需大量的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)探索。

1.2 Burkitt淋巴瘤

Burkitt淋巴瘤是一種主要來(lái)源于濾泡生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞的惡性程度極高的NHL。其在人群中的年齡分布特點(diǎn)為：14歲以下占比38%， 14～19歲占比21%， 20歲以上占比5%[11]。Burkitt淋巴瘤常常侵犯骨髓和CNS，其中CNS的復(fù)發(fā)率大約為30%[12]。由于Burkitt淋巴瘤的CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如此高，因此尋找一個(gè)療效較好，毒性較低的鞘內(nèi)化療方案是目前治療和預(yù)防Burkitt淋巴瘤CNS復(fù)發(fā)的重點(diǎn)。

Wilson等學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)在隱匿性腦脊液受累的Burkitt淋巴瘤患者中，除了1位患者未接受預(yù)防性鞘內(nèi)化療之外，有21%患者接受單獨(dú)IT-MTX，有24%患者接受單獨(dú)鞘內(nèi)注射阿糖胞苷(intrathecal administration of cytosine arabinoside，IT-Ara-C)，有52%患者接受鞘內(nèi)注射三聯(lián)藥物。他們還發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射次數(shù)與患者生存率相關(guān)，鞘內(nèi)注射6～24次的3年生存率是76%，3～5次是75%，0～2次是57%。這些結(jié)果表明存在中樞神經(jīng)侵犯風(fēng)險(xiǎn)的Burkitt淋巴瘤患者可以從鞘內(nèi)化療中獲益，但最佳治療方案仍未明確。

Corazzelli等學(xué)者[14]對(duì)50名Burkitt淋巴瘤患者進(jìn)行前瞻性分析，發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用利妥昔單抗和鞘內(nèi)注射脂質(zhì)體阿糖胞苷的實(shí)驗(yàn)組患者的CNS復(fù)發(fā)率為3.4%，而沒有靜脈應(yīng)用利妥昔單抗和沒有鞘內(nèi)注射脂質(zhì)體阿糖胞苷的對(duì)照組為11.1%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.29)。但是實(shí)驗(yàn)組CNS復(fù)發(fā)率較對(duì)照組減小，且用藥后實(shí)驗(yàn)組的患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)。因此，我們認(rèn)為鞘內(nèi)注射脂質(zhì)體阿糖胞苷對(duì)預(yù)防CNS復(fù)發(fā)可能還是有效的，只是還需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)加以論證。Jiang等[15]的研究表明雖然鞘內(nèi)化療對(duì)于軟腦膜侵犯的Burkitt淋巴瘤患者是有效的，但對(duì)于腦實(shí)質(zhì)侵犯的患者，藥物在腫瘤病灶中不能達(dá)到有效的濃度，因而，鞘內(nèi)化療對(duì)腦實(shí)質(zhì)侵犯的患者是無(wú)效的。綜上所述，目前認(rèn)為鞘內(nèi)化療預(yù)防Burkitt淋巴瘤的軟腦膜侵犯有一定療效，其用藥方案還需要更大樣本量的臨床實(shí)驗(yàn)加以探索。

1.3 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是NHL最常見的病理類型，它在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等多個(gè)方面具有很大的異質(zhì)性。近年來(lái)，在利妥昔單抗聯(lián)合治療下，DLBCL患者的總體生存率有所提高。但是， CNS的侵犯仍然是目前治療DLBCL的難點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)DLBCL的CNS總侵犯率是2.8～25%[16]。發(fā)生CNS侵犯后的患者往往預(yù)后較差，其中位生存時(shí)間大約為半年。

Tomita[17]等人對(duì)322例經(jīng)過一線化療方案R-CHOP治療獲得完全緩解的DLBCL患者進(jìn)行回顧性分析。對(duì)經(jīng)過4次鞘內(nèi)注射兩聯(lián)藥物(氨甲喋呤和氫化可的松化療)的患者與沒有經(jīng)過鞘內(nèi)注射的患者進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的CNS復(fù)發(fā)率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這一結(jié)果表明DLBCL的CNS復(fù)發(fā)率沒有因鞘內(nèi)化療而得到明顯降低。然而，Ghose等學(xué)者[18]對(duì)7項(xiàng)前瞻性研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)過預(yù)防性鞘內(nèi)化療的DLBCL的CNS復(fù)發(fā)率是2.97%，沒有經(jīng)過預(yù)防性鞘內(nèi)化療的DLBCL的CNS復(fù)發(fā)率是6.12%，兩組患者的CNS復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，對(duì)于DLBCL患者是否應(yīng)用預(yù)防性鞘內(nèi)化療，還需大量的臨床隨機(jī)試驗(yàn)加以證實(shí)。

2 結(jié)外淋巴瘤治療

2.1 原發(fā)性睪丸淋巴瘤

原發(fā)性睪丸淋巴瘤(primary testicular lymphoma，PTL)是一種以睪丸為首發(fā)部位或主要受侵部位比較少見的原發(fā)性惡性結(jié)外淋巴瘤。其5年的CNS復(fù)發(fā)率是20%，10年的CNS復(fù)發(fā)率是35%。對(duì)于PTL的治療，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組(IELSG)開展了第一個(gè)關(guān)于PTL的前瞻性研究[19]，對(duì)PTL患者實(shí)施了6～8個(gè)周期的R-CHOP全身化療和4次鞘內(nèi)注射氨甲喋呤的治療方案。經(jīng)過上述治療后，患者5年的CNS復(fù)發(fā)率大約為6%，副反應(yīng)中Ⅲ度或Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率是28%,感染的發(fā)生率為4%，沒有因?yàn)槎拘愿弊饔枚劳龅牟±?。這表明R-CHOP的全身化療和鞘內(nèi)注射氨甲喋呤的聯(lián)合治療對(duì)預(yù)防CNS復(fù)發(fā)是有效的，而且其毒副反應(yīng)相對(duì)較輕。有學(xué)者[20]研究發(fā)現(xiàn)RCHOP方案+鞘內(nèi)化療+對(duì)側(cè)睪丸預(yù)防性放療可以降低PTL在對(duì)側(cè)睪丸的復(fù)發(fā)率，但是Kim等[21]學(xué)者不采用預(yù)防性鞘內(nèi)化療所得的CNS復(fù)發(fā)率與其采用了鞘內(nèi)化療的學(xué)者所得的CNS復(fù)發(fā)率相比，二者并無(wú)太大差異，這說(shuō)明鞘內(nèi)化療對(duì)預(yù)防CNS復(fù)發(fā)可能是無(wú)效的。因此，目前鞘內(nèi)化療能否通過降低PTL的CNS復(fù)發(fā)率來(lái)提高患者的生存率還存在一定的爭(zhēng)議。

2.2 原發(fā)性乳腺淋巴瘤

原發(fā)性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma，PBL)是原發(fā)于乳腺組織的惡性淋巴瘤，約占結(jié)外淋巴瘤的1.7%～2.2%，約占乳腺惡性腫瘤的0.4%～0.5%[22]。PBL易發(fā)生CNS侵犯，患者病情進(jìn)展快，預(yù)后極差。由于與其他類型的結(jié)外淋巴瘤相比，PBL在初始治療后更容易全身性的復(fù)發(fā)，特別是容易發(fā)生CNS的復(fù)發(fā)[23]。為了證明預(yù)防性鞘內(nèi)化療對(duì)預(yù)防PBL的CNS復(fù)發(fā)有效，許多學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)性研究。其中，F(xiàn)ukuhara[24]等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)11個(gè)乳腺癌患者中有4個(gè)沒有行預(yù)防性鞘內(nèi)化療的患者發(fā)生了CNS侵犯，而行預(yù)防性鞘內(nèi)化療的3名患者沒有發(fā)生CNS侵犯，這表明了預(yù)防性鞘內(nèi)化療對(duì)預(yù)防PBL的CNS復(fù)發(fā)起到了一定的效果，但該研究的樣本量較小，其研究結(jié)論還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以論證。他們的研究還表明存在高危因素的患者，特別是腫瘤病灶直徑大于5cm的患者，行預(yù)防性鞘內(nèi)化療可以明顯降低CNS的復(fù)發(fā)率。然而，部分學(xué)者[25]指出目前只有5%～10%的PBL患者發(fā)生CNS侵犯，如果對(duì)全部PBL患者行預(yù)防性鞘內(nèi)化療，那么接近90%～95%的患者將接受過度治療。綜上所述，多數(shù)學(xué)者指出對(duì)于存在高危因素的PBL患者，如腫塊直徑大于5cm，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高，雙側(cè)乳腺受侵等，應(yīng)該常規(guī)行預(yù)防性鞘內(nèi)化療[26]；不存在高危因素的患者則暫時(shí)不予進(jìn)行預(yù)防性鞘內(nèi)化療。

2.3 其他結(jié)外淋巴瘤

原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤( primary extranodal lymphoma ，PENL )主要是原發(fā)于結(jié)外器官的淋巴瘤，無(wú)或僅少量累及淋巴結(jié)。其主要類型是非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病部位可來(lái)自于全身任何一個(gè)器官。其中，最常見的結(jié)外淋巴瘤是胃腸道淋巴瘤。盡管胃腸道淋巴瘤發(fā)展迅速，但與其它結(jié)外淋巴瘤相比，其發(fā)生CNS侵犯的風(fēng)險(xiǎn)小[2]，因此，多數(shù)學(xué)者不贊成對(duì)胃腸道淋巴瘤患者應(yīng)用針對(duì)CNS侵犯的預(yù)防性治療。但是，有學(xué)者指出對(duì)于IPI評(píng)分大于2分的鼻腔及鼻旁竇NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者如為高風(fēng)險(xiǎn)CNS侵犯的PENL患者，可以將高劑量MTX作為一線治療方案，而且還可以額外予以鞘內(nèi)化療來(lái)減少CNS侵犯風(fēng)險(xiǎn)和提高總體生存率[2]。而且，還有研究[2]發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性腎或腎上腺?gòu)浡驜細(xì)胞淋巴瘤的CNS復(fù)發(fā)率高達(dá)35%，因此預(yù)防CNS復(fù)發(fā)是治療腎或腎上腺淋巴瘤的關(guān)鍵措施，但因目前關(guān)于預(yù)防腎或腎上腺淋巴瘤CNS復(fù)發(fā)的文獻(xiàn)有限，具體預(yù)防措施尚不統(tǒng)一。

3 鞘內(nèi)化療的用藥方案

有研究[27]指出，鞘內(nèi)注射MTX預(yù)防CNS復(fù)發(fā)效果不佳的原因可能是因?yàn)镃NS復(fù)發(fā)不僅存在于軟腦膜，還存在于腦實(shí)質(zhì)，或者兩者皆有，而鞘內(nèi)注射的藥物很難抵達(dá)腦實(shí)質(zhì)而發(fā)揮抗癌功效。同時(shí)，因?yàn)橛?%的患者在鞘內(nèi)注射氨甲喋呤和阿糖胞苷后出現(xiàn)了脊髓病變而誘發(fā)的永久性癱瘓[28]等嚴(yán)重的神經(jīng)毒性副反應(yīng)，很多學(xué)者認(rèn)為鞘內(nèi)化療應(yīng)該被限制使用，只有在評(píng)估其效益/風(fēng)險(xiǎn)以后才考慮應(yīng)該如何進(jìn)行鞘內(nèi)化療和具體的用藥方案。因此，如果要行鞘內(nèi)化療來(lái)預(yù)防和治療NHL的CNS復(fù)發(fā)，那么選擇安全、有效的鞘內(nèi)化療方案就顯得極為重要。近幾年常用的鞘內(nèi)化療方案如下。

3.1 鞘內(nèi)注射氨甲蝶呤

盡管目前預(yù)防NHL的CNS復(fù)發(fā)的策略是多種多樣的，但最常見的預(yù)防策略是IT-MTX[29]。目前多數(shù)專家建議治療CNS復(fù)發(fā)的化療方案可考慮為每次IT-MTX 12mg，每周兩次，直到腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陰性；預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的化療方案可考慮為每次IT-MTX 12mg，次數(shù)推薦4～8次[30]。

3.2 鞘內(nèi)注射阿糖胞苷

阿糖胞苷(Ara-C)是嘧啶類抗代謝藥物，可抑制DNA聚合酶而干擾腫瘤細(xì)胞的增殖。IT-Ara-C或聯(lián)合MTX鞘內(nèi)注射是預(yù)防和治療CNS復(fù)發(fā)的常用方案[31]。目前多數(shù)專家建議治療CNS復(fù)發(fā)的化療方案可考慮為先每周1次IT-Ara-C 75～100mg，次數(shù)推薦8次，然后每?jī)芍?次，次數(shù)推薦8次，最后每月一次，次數(shù)推薦6次；預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的化療方案可考慮為先每周2次 IT-Ara-C 50mg，連續(xù)用4周，4周后每周1次，連續(xù)用4～8周，然后每隔1周1次，連續(xù)用4周，最后每4周1次，連續(xù)4次[30]。

3.3 鞘內(nèi)注射脂質(zhì)體阿糖胞苷

Segot[32]等學(xué)者研究出一種新型藥物脂質(zhì)體阿糖胞苷。該藥物經(jīng)鞘內(nèi)注射后可以緩慢低劑量地釋放阿糖胞苷，延長(zhǎng)了腦室內(nèi)或脊髓內(nèi)藥物的活性時(shí)間，起到良好的抗腫瘤作用。因此，目前認(rèn)為鞘內(nèi)注射緩釋型藥物載體復(fù)合物可能是比藥物的直接應(yīng)用更加安全有效的手段。目前多數(shù)專家建議治療CNS復(fù)發(fā)的化療方案可考慮為先誘導(dǎo)化療2次，每次鞘內(nèi)注射50mg，第1、3周各1次；然后鞏固化療4次，每次鞘內(nèi)注射50mg，第5、7、9、13周各1次；最后維持治療4次，每次鞘內(nèi)注射50mg，第17、21、25、29周各1次[30]。預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的化療方案為兩周1次，每次鞘內(nèi)注射50mg，對(duì)于CNS侵犯風(fēng)險(xiǎn)低的患者，推薦次數(shù)為6次，對(duì)于CNS侵犯風(fēng)險(xiǎn)高的患者，推薦次數(shù)為16次[30]。

3.4 鞘內(nèi)注射三聯(lián)藥物(氨甲蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松或氫化可的松)

研究發(fā)現(xiàn)[33]1 018名患者接受單獨(dú)IT-MTX，與1 009名患者鞘內(nèi)注射三聯(lián)藥物， CNS復(fù)發(fā)率分別為5.9%、3.4%，兩者進(jìn)行比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004),這表明鞘內(nèi)注射三聯(lián)藥物較單獨(dú)IT-MTX預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的療效好。目前多數(shù)專家建議治療CNS復(fù)發(fā)的化療方案可考慮為每周兩次，每次鞘內(nèi)注射MTX15mg、Ara-C30mg、氫化可的松15mg，直至腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陰性；預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的化療方案可考慮為每周兩次，每次鞘內(nèi)注射MTX15mg、Ara-C30mg、氫化可的松15mg，推薦次數(shù)為4～8次[30]。

3.5 鞘內(nèi)注射利妥昔單抗

由于利妥昔單抗具有較差的CNS通透性，因此靜脈應(yīng)用利妥昔單抗導(dǎo)致在腦脊液的濃度接近血清中濃度的0.1%[31]。為此，有學(xué)者通過體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射利妥昔單抗在淋巴瘤的CNS侵犯中扮演重要角色[31]。I期臨床實(shí)驗(yàn)[34]證實(shí)患者可接受鞘內(nèi)注射利妥昔單抗10mg或25mg，而未出現(xiàn)副反應(yīng)，表明鞘內(nèi)注射利妥昔單抗的安全劑量是25mg以內(nèi)。Rubenstein等學(xué)者[35]發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射利妥昔單抗和MTX可以使75%患者的腦脊液達(dá)到完全緩解，并具有較少的副反應(yīng)。總之，鞘內(nèi)注射利妥昔單抗可能是治療NHL的CNS復(fù)發(fā)的一個(gè)有效措施，但是關(guān)于其注射次數(shù)及療程，還需要大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)探討出具體方案。

4 展 望

鞘內(nèi)化療的藥物可以穿透血腦屏障，提高藥物在腦脊液的濃度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，使鞘內(nèi)化療發(fā)揮良好的預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的作用[3]。但是未能完全解決CNS復(fù)發(fā)的問題，一旦出現(xiàn)CNS侵犯，特別是腦實(shí)質(zhì)侵犯，現(xiàn)有的治療手段收效甚微，患者的預(yù)后極差。同時(shí)，反復(fù)腰椎穿刺引起的不良反應(yīng)和化療藥物導(dǎo)致的毒副作用已經(jīng)使部分NHL患者不愿行鞘內(nèi)化療。因此，還需進(jìn)一步地探索和研究更多新的、療效更好、毒副作用更低的鞘內(nèi)化療方案或其他治療手段。

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10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.03.010