李 荷綜述，唐碧玉，曹 丹審校

（四川大學(xué)華西醫(yī)院腹部腫瘤科，成都610041）

·綜 述·

胃腸胰-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究進(jìn)展*

李 荷綜述，唐碧玉，曹 丹△審校

（四川大學(xué)華西醫(yī)院腹部腫瘤科，成都610041）

胃腸胰－神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NENs）起源于胃腸胰的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞系統(tǒng)，發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。CgA、Syn是“通用”的腫瘤標(biāo)記物，影像學(xué)檢查是重要的定位診斷手段，但最終診斷依靠病理。按照“2013年國(guó)內(nèi)共識(shí)”，將神經(jīng)內(nèi)分泌癌中腫瘤組織形態(tài)學(xué)分化良好，但Ki－67指數(shù)達(dá)到G3級(jí)（＞20%，＜60%），命名為“高增殖活性NET”。GEP-NENs的治療需要以患者的基礎(chǔ)健康狀況、臨床癥狀和腫瘤分期、分級(jí)等信息為根據(jù)，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，應(yīng)用多學(xué)科及多種手段，成立GEP-NENs的多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化、多學(xué)科綜合治療。使患者達(dá)到控制功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤激素過(guò)量分泌導(dǎo)致的相關(guān)癥狀或者綜合征，并且控制腫瘤生長(zhǎng)。生物治療和分子靶向治療在晚期GEP-NENs治療中顯示了較好的前景。

胃腸胰－神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；病理學(xué)診斷；生物治療；靶向治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的體內(nèi)分布廣泛的復(fù)雜異質(zhì)性腫瘤，其中胃腸胰－神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）是最常見(jiàn)的NENs類型，約占65%～75%。近年來(lái)，GEP-NENs的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）和突觸素（synaptophysin，Syn）已作為GEP-NENs重要的腫瘤標(biāo)志物，用于GEP-NENs的病理診斷，Ki－67指數(shù)是重要的預(yù)后相關(guān)性指標(biāo)。此外，CT、PET、MRI、B超、生長(zhǎng)抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SSRS）等技術(shù)已用于GEP-NENs的定位診斷。GEP-NENs的治療是在個(gè)體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療。治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptide radio recep-tor therapy，PRRT）、化學(xué)治療、生物治療、分子靶向治療等。本文對(duì)GEP-NENs相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床特征

1.1 部位及發(fā)病率

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)發(fā)病部位的胚胎起源被分為前腸、中腸或后腸腫瘤（前腸發(fā)生于呼吸道、胸腺、食道、胃、十二指腸和胰腺；中腸發(fā)生于小腸、闌尾、盲腸和升結(jié)腸；后腸發(fā)生于橫結(jié)腸、降結(jié)腸或直腸）。起源于胃腸道和胰腺的GEP-NENs約占所有種類NENs的1%～1.5%。在過(guò)去的40年間，GEP-NENs的發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)，成為胃腸道第二大常見(jiàn)腫瘤，小腸和直腸是最常見(jiàn)的原發(fā)部位，其次為結(jié)腸和胰腺［1］。盡管患GEP-NENs的高危因素不明，超過(guò)95%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為散發(fā)，但研究表明一級(jí)親屬有罹患GEP-NENs者，其患病率增加3.6倍［2］；有少部分與一些罕見(jiàn)的遺傳綜合癥相關(guān)，例如：多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病1型（MEN1）、神經(jīng)纖維腺瘤（NF）、VHL綜合癥等。半數(shù)GEP-NENs在診斷時(shí)已經(jīng)到了疾病晚期。肝臟是GEP-NENs最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為33個(gè)月［3］。

1.2 臨床表現(xiàn)

GEP-NENs患者癥狀表現(xiàn)無(wú)特異性，根據(jù)腫瘤是否具有激素分泌功能和有無(wú)出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可將GEP-NENs分為非功能性（約占80%）和功能性（約占20%）兩大類。非功能性GEPNENs主要表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀，如腹痛、腹脹、腹瀉、腹部腫塊、黃疸或黑便等。功能性GEP-NENs主要表現(xiàn)為腫瘤分泌有生物學(xué)活性的肽類和胺類等引起的相關(guān)臨床癥狀，如皮膚潮紅、出汗、哮喘、腹瀉、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。功能性GEP-NENs主要以胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，P-NEN）居多，包括胰島素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等［4］。Jung等［5］最新研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非功能性P-NEN，年老（≥55歲）、較大體積（≥1.5cm）以及有意義的腫瘤長(zhǎng)大（≥20%或者≥5mm），通常意味著較高的病理學(xué)分級(jí)，因此需要臨床關(guān)注。

2 影像學(xué)特征

影像學(xué)檢查可對(duì)GEP-NENs進(jìn)行定位，并通過(guò)腫瘤的大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲、密度信號(hào)、邊緣、范圍、血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、代謝和功能、周?chē)M織血管受侵情況、是否有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移等情況對(duì)其作出定性診斷，從而指導(dǎo)臨床治療方案制訂、預(yù)后判斷及治療效果監(jiān)測(cè)。目前采用的影像學(xué)診斷技術(shù)有以下幾種。

2.1 超聲，內(nèi)鏡超聲

各種超聲（US）途徑（經(jīng)腹、內(nèi)窺鏡、術(shù)中）可以檢測(cè)某些原發(fā)腫瘤或者肝轉(zhuǎn)移。普通超聲對(duì)GEPNENs的檢出敏感度15%～80%不等，取決于腫瘤大小及解剖學(xué)位置［6］。目前診斷價(jià)值較大的主要是內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasonography，EUS），其敏感度甚至高于CT（92%vs63%）［7］。EUS能更清楚地顯示消化管壁的層次結(jié)構(gòu)和病變起源部位、大小、浸潤(rùn)深度和范圍、腔外血管和淋巴結(jié)的情況，常表現(xiàn)為黏膜層或黏膜下層隆起，內(nèi)部呈均勻或不均勻、等或低回聲病變。同時(shí)可行EUS引導(dǎo)下穿刺活檢，有助于GEP-NENs的定性診斷、術(shù)前分期及療效評(píng)價(jià)。限制其應(yīng)用的主要障礙為醫(yī)院條件限制及操作醫(yī)師技術(shù)水平。術(shù)中超聲（intraoperative US，IOUS）可作為GEP-NENs外科手術(shù)術(shù)中探查胰腺和肝臟的重要工具。

2.2 CT

CT通常作為出現(xiàn)可疑癥狀時(shí)首選檢查方法。針對(duì)GEP-NENs原發(fā)灶的診斷，其敏感度和特異度分別為57%～63%和96%，意義更多在于對(duì)腫瘤進(jìn)行分期、判斷預(yù)后。此外，其三維體繪制技術(shù)和最大強(qiáng)度投影為外科手術(shù)規(guī)劃提供了重要的解剖細(xì)節(jié)。GEP-NENs的影像學(xué)表現(xiàn)一般為實(shí)性病灶，邊界較清晰，部分可見(jiàn)不同程度囊性變，另可見(jiàn)鈣化灶，出血灶等。CT掃描動(dòng)脈期病灶多呈明顯強(qiáng)化，之后強(qiáng)化逐漸消退，靜脈期、延遲期持續(xù)較弱強(qiáng)化。強(qiáng)化程度與GEP-NENs的病理分級(jí)相關(guān)。高級(jí)別病變侵襲性生長(zhǎng)特點(diǎn)更明顯。此外，CT血管造影（CT angiography，CTA）可用于了解血管受侵情況。另外，CT灌注成像能夠有效并量化反映局部組織血流灌注量的改變，在惡性腫瘤生物學(xué)行為的評(píng)估、診斷、鑒別診斷、分期、放療靶區(qū)勾畫(huà)、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估及隨訪中扮演著重要的角色［8］。最近，一種最新的方式雙能量CT（dual－energy CT，DECT）［9］可以提供包括單色的CT圖像、光譜HU曲線、以及虛擬平掃圖像等多個(gè)參數(shù)，為GEP-NENs檢測(cè)提供組織學(xué)信息。

2.3 MRI

MRI的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)軟組織分辨力高，多序列、多參數(shù)、多方位成像，無(wú)電離輻射，對(duì)小病灶檢出率高。其敏感度為95%。GEP-NENs典型表現(xiàn)為T(mén)1加權(quán)低信號(hào)，T2加權(quán)高信號(hào)。部分伴囊變、出血、鈣化而信號(hào)不均。高b值（＞600）的磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）可提高病灶檢出率［10］。近年來(lái)，磁共振LAVA脈沖序列動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描廣泛應(yīng)用，病灶顯示更清晰［11］。

2.4 生長(zhǎng)抑素受體顯像（SSRS）

生長(zhǎng)抑素受體顯像是目前原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GEP-NENs的敏感性定位檢查方法［12］。生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）生理情況下分布在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表面，目前發(fā)現(xiàn)五種亞型：SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5。不同腫瘤表達(dá)不同亞型，如：垂體瘤表達(dá)SSTR1-3和5，胰島細(xì)胞瘤、胰高血糖素瘤表達(dá)SSTR1-4，而嗜鉻細(xì)胞瘤表達(dá)SSTR1和SSTR2。GEP-NENs腫瘤細(xì)胞表面SSRT過(guò)度表達(dá)，放射性示蹤劑標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物引入體內(nèi)，可與這些腫瘤表面的受體特異性結(jié)合，用于腫瘤顯像以及放射性核素治療。國(guó)際指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)顯像劑為111In-DTPA。然而，由于更好的敏感性、空間分辨率等，68Ga標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物更常用［13］。Pfeifer等［14］的最新研究發(fā)現(xiàn)，（64）Cu-DOTATATE在診斷性能方面更優(yōu)。此外，SRSS發(fā)現(xiàn)此類腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶的敏感性和特異性均高于同位素骨掃描技術(shù)。

2.5 PET

PET在GEP-NENs診斷中起重要作用，通常結(jié)合CT/MRI，能同時(shí)提供解剖、分子、功能等信息。尤其在小病灶檢出方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，但當(dāng)病灶最大徑＜1cm時(shí)，由于空間分辨率降低，敏感性下降。近年來(lái)，國(guó)際上推薦68Ga－奧曲肽PET－CT用于原發(fā)部位不明NENs的檢測(cè)和NENs全身分布情況的評(píng)估。18F-DOPA、11C－5HTP是通過(guò)反映細(xì)胞代謝活性顯像，惡性腫瘤的葡萄糖代謝比正常組織明顯增高，對(duì)轉(zhuǎn)移性NENs的檢出有較高敏感性，但需使用卡比多巴進(jìn)行預(yù)處理，降低人工制品對(duì)胰周組織生理活性的影響［15］。

3 病理學(xué)診斷

3.1 病理分類、分級(jí)和分期

最近30年，GEP-NENs的分類方案已進(jìn)行了多次修改。最新的分類方法為2010年第四版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對(duì)GEPNENs的分類方法［16］：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）以及混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）。其中NET對(duì)應(yīng)過(guò)去分類中的“類癌”和“高度分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤/癌”；NEC對(duì)應(yīng)過(guò)去的“低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌”。MANEC由外分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞組成，并且各自在腫瘤中所占的比例不小于30%［17］。

分級(jí)的形態(tài)學(xué)和增殖指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)采用歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤體系（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）體系，且僅在前腸起源腫瘤有證據(jù)顯示增殖指數(shù)與預(yù)后的關(guān)系，包括胃、十二指腸和胰腺。目前采用三級(jí)分類法：G1級(jí)：核分裂象＜2個(gè)/10高倍鏡視野（high power field，HPF）和（或）Ki－67指數(shù)≤2%；G2級(jí)：核分裂2～20個(gè)/10HPF和（或）Ki－67指數(shù)為3%～20%；G3級(jí)：核分裂＞20個(gè)/10HPF和（或）Ki－67指數(shù)＞20%。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時(shí)，以高級(jí)別的為準(zhǔn)。如腫瘤組織形態(tài)學(xué)分化良好，但Ki－67指數(shù)達(dá)到G3級(jí)（＞20%，＜60%），按照“2013年國(guó)內(nèi)共識(shí)”［18］，為了區(qū)別于NECG3，將其命名為“高增殖活性NET”。有文獻(xiàn)報(bào)道［19］，鉑類治療對(duì)高增殖活性NET似乎無(wú)意義。

GEP-NENs的分期與腫瘤分級(jí)、部位相關(guān)。NET具有獨(dú)立的TNM分期，需同時(shí)考慮侵犯深度和腫瘤大小兩種因素。NEC的TNM分期參考相應(yīng)部位腺癌標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［20］。

3.2 GEP-NENs的形態(tài)學(xué)特征

高分化的NENs，肉眼觀，切面均勻，局限性生長(zhǎng)。鏡下觀，擁有較多顆粒的細(xì)胞排列整齊均勻。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)特征細(xì)分為島嶼型（伴小到中等大小的細(xì)胞巢）、小梁型、腺型、彌漫型等。低分化的NEC，肉眼觀，腫瘤分為結(jié)節(jié)型與非結(jié)節(jié)型，Eriko［21］等比較了結(jié)節(jié)型與非結(jié)節(jié)型P-NEN的惡性程度，發(fā)現(xiàn)非結(jié)節(jié)型P-NEN通常惡性程度更高。通常邊界不清且表現(xiàn)為廣泛出血和壞死。鏡下由大片排列成巢狀、梁狀或片狀的細(xì)胞構(gòu)成并伴有大范圍的壞死。常根據(jù)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征分為小細(xì)胞型和大細(xì)胞型。MANEC鏡下特征有碰撞型、混合型、兩性分泌型等。

3.3 免疫組織化學(xué)

GEP-NENs免疫組化檢測(cè)指標(biāo)有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物［CgA、Syn、蛋白基因產(chǎn)物（protein gene product，PGP 9.5）、CD56、CD57和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）等］、增殖指數(shù)、激素標(biāo)記物［胃泌素、胰島素、生長(zhǎng)抑素、5－羥吲哚乙酸（5－h(huán)ydroxyindoleacetic acid，5－HIAA）等］等。其中CgA和Syn是最常用來(lái)確定腫瘤是否具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化性質(zhì)的標(biāo)記物［22］。GEP-NENs患者CgA總表達(dá)率為69%，且與患者的性別、年齡、功能狀態(tài)、腫瘤分級(jí)、腫瘤類型無(wú)關(guān)。P-NEN表達(dá)率較胃腸道高?？稍u(píng)價(jià)治療效果及提示腫瘤是否復(fù)發(fā)，其敏感性為51.2%，特異性為87.5%。但其水平與預(yù)后無(wú)關(guān)［23］。評(píng)估增殖指數(shù)Ki－67指數(shù)主要用于GEPNENs的病理學(xué)分級(jí)及預(yù)后評(píng)估。激素標(biāo)記物有助于對(duì)患者的臨床表現(xiàn)做出更好的評(píng)估，但在日常病理診斷中并不常用。通常根據(jù)患者臨床表現(xiàn)區(qū)分GEP-NENs的功能性或非功能性。此外，生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）、p53、周期蛋白E等因子，可為腫瘤的臨床分期及治療選擇提供各種必要信息［24］。

3.4 循環(huán)血腫瘤細(xì)胞分析技術(shù)

循環(huán)血腫瘤細(xì)胞分析技術(shù)是一種檢測(cè)GEPNENs患者血液中腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)從而評(píng)估患者預(yù)后的技術(shù)，在預(yù)測(cè)肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）療效上，顯著優(yōu)于CgA、Ki67和生長(zhǎng)抑素受體顯像（SSRS）［25］。但對(duì)技術(shù)水平要求較高。此外，Modlin等［26］應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerize chain reaction，PCR）反轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增NENs患者血液中的RNA，獲得了比檢測(cè)腫瘤組織CgA更高的靈敏度和特異度。

4 治 療

4.1 手術(shù)治療

通常對(duì)腫瘤生長(zhǎng)比較局限的、低中級(jí)分化的GEP-NETs首選手術(shù)治療［27］，手術(shù)方式的選擇取決于腫瘤生長(zhǎng)的部位及大小。對(duì)于小的（＜2cm）、無(wú)癥狀的GEP-NETs通常推薦保守性的長(zhǎng)期隨訪，對(duì)于＞2cm的局限性GEP-NETs，根治性手術(shù)（包括內(nèi)鏡下手術(shù)）切除仍然是主要治療手段。切除的范圍包括：腫瘤組織（應(yīng)保證切緣陰性，必要時(shí)切除相應(yīng)器官）及區(qū)域淋巴結(jié)。對(duì)于不可切除或者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的手術(shù)治療需要考慮到腫瘤的范圍、分級(jí)以及其他的腹部疾病等因素。無(wú)癥狀或者非功能性的腫瘤患者疾病進(jìn)展是否采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)仍存在爭(zhēng)議［28］，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。功能性GEP-NENs在麻醉誘導(dǎo)前給予患者奧曲肽可預(yù)防類癌危機(jī)。

4.2 藥物治療

對(duì)于R0切除的G3級(jí)NEC、R2切除術(shù)后、無(wú)法手術(shù)切除（局部晚期）或者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GEPNENs患者應(yīng)輔助藥物治療。

4.2.1 細(xì)胞毒性化療 GEP-NENs對(duì)傳統(tǒng)化療的敏感性與腫瘤分級(jí)相關(guān)，低分化NEC、高增殖活性的NET對(duì)于化療更敏感，故應(yīng)根據(jù)患者腫瘤分級(jí)選擇化療藥物。依托泊苷聯(lián)合順鉑是G3級(jí)GEP-NEC的推薦方案［29］。烷化劑達(dá)卡巴嗪、鏈脲霉素等也有一定的敏感性，但其強(qiáng)烈的毒性反應(yīng)如惡心、嘔吐、骨髓抑制限制了臨床應(yīng)用。此外，Hadoux［30］的一項(xiàng)研究表明FOLFOX方案可作為順鉑一線治療低分化G3級(jí)NEC的第2選擇，但仍需更大的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。替莫唑胺是新型口服化療藥，甲基鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)甲基酶（MGMT）缺乏是治療獲益的關(guān)鍵。MGMT蛋白表達(dá)缺失在P-NEN（19/37，51%）比胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）（0/20，0%）更常見(jiàn)。Strosberg［31］的一項(xiàng)回顧性研究表明，替莫唑胺+卡培他濱治療分化良好的P-NEN緩解率為70%，無(wú)進(jìn)展生存期為18月。但目前尚無(wú)明確的指導(dǎo)原則來(lái)決定優(yōu)先選擇哪一種治療方案?？傮w來(lái)說(shuō)，化療更適合進(jìn)展快、體積大、有明顯癥狀的病例。

4.2.2 生長(zhǎng)抑素類似物 生長(zhǎng)抑素信號(hào)可以抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，可以控制約88%功能性GEP-NENs患者的癥狀［32］，奧曲肽和蘭瑞肽以及長(zhǎng)效奧曲肽（octreotide-LAR）和長(zhǎng)效蘭瑞肽（lanreotide autogel）為目前常用的生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatin analogues，SSAs），主要對(duì)生長(zhǎng)抑素受體2、5（SSTR2、5）有較高的親和力。一項(xiàng)名為PROMID［33］的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究了85例中腸NENs病例，分別給予長(zhǎng)效奧曲肽（30mg/月）及安慰劑，其結(jié)果顯示使用安慰劑組的至腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to tumor progression，TTP）為6個(gè)月，而試驗(yàn)組為14.3個(gè)月，且該藥能不同程度延長(zhǎng)各個(gè)亞組的TTP。另一項(xiàng)名為CLARINET［34］的試驗(yàn)隨機(jī)選取了204例非功能性GEP-NETs給予長(zhǎng)效蘭瑞肽及安慰劑（劑量為120 mg/月，共使用96周），結(jié)果表明使用長(zhǎng)效蘭瑞肽患者的無(wú)進(jìn)展生存期明顯高于對(duì)照組。兩項(xiàng)研究均證實(shí)SSAs能有效抑制NETs的生長(zhǎng)。

4.2.3 干擾素 干擾素自上世紀(jì)80年代開(kāi)始用于GEP-NENs的治療，其可以通過(guò)多種方式抑制腫瘤生長(zhǎng)，如：抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、刺激T細(xì)胞分泌等。一定程度上改善G1/G2級(jí)GEPNET患者的癥狀和生化指標(biāo)，但腫瘤縮小少見(jiàn)。2016 ENETS指南推薦干擾素可作為功能性NENs的二線選擇。Faiss等［35］的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)多中心臨床研究對(duì)比了單用蘭瑞肽、單用干擾素以及蘭瑞肽聯(lián)合干擾素治療進(jìn)展期GEP-NENs的療效，結(jié)果顯示3組總緩解率均低（≤7%），并且疾病進(jìn)展時(shí)間幾乎相同。事實(shí)上，目前尚無(wú)強(qiáng)有力的研究說(shuō)明干擾素對(duì)GEP-NENs患者總體生存的影響。干擾素的毒性作用主要為流感癥狀、骨髓抑制、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。

4.2.4 分子靶向治療 分子靶向治療致力于在控制GEP-NENs細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成的重要信號(hào)通路中尋找治療靶點(diǎn)，尤其適用于對(duì)SSAs抵抗且進(jìn)展迅速的GEP-NENs治療［36］。目前最受關(guān)注的為mTOR受體信號(hào)通路和VEGF/PDGF受體信號(hào)通路。針對(duì)此兩條信號(hào)通路的靶向藥物包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司（everolimus，飛尼妥）和多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）抑制劑舒尼替尼（Sunitinib，索坦）。

RADIANT-3臨床研究［37］選取晚期P-NET患者410例，給予依維莫司/安慰劑10mg/d，結(jié)果顯示依維莫司組無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）11.0個(gè)月，且不同亞組患者PFS均有不同程度改善，安慰劑組PFS 4.6個(gè)月（P＜0.001）。另一項(xiàng)RADIANT-4研究［38］選取302例晚期進(jìn)展期非功能性肺或胃腸道NENs患者，分別給予依維莫司/安慰劑10mg/d，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，依維莫司組相對(duì)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%，HR＝0.48（95% CI，0.35～0.67，P＜0.001）。基于以上結(jié)果，依維莫司被廣泛用于進(jìn)展期GEP-NENs的治療。此外，一項(xiàng)I.T.M.OⅡ期臨床研究［39］證實(shí)依維莫司聯(lián)合SSAs對(duì)晚期NENs有很好的抗腫瘤效果。

RTKs抑制劑舒尼替尼可作用于VEGFR1-3、PDGFR-α、c-Kit及Flt-3等多個(gè)位點(diǎn)，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究［40］選取171例P-NEN分別給予舒尼替尼和安慰劑37.5mg/d，結(jié)果顯示中位PFS安慰劑為5.5個(gè)月，舒尼替尼為11.4個(gè)月，顯著延長(zhǎng)（P＜0.001），提示舒尼替尼可用于P-NEN的治療。其主要毒性反應(yīng)為腹瀉、惡心、疲勞、高血壓、血細(xì)胞減少及手－足綜合征等。

4.3 肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptide radio receptor therapy，PRRT）

PRRT是利用SSAs與SSTR特異性結(jié)合的特點(diǎn)，在SSAs上標(biāo)記放射性核素，當(dāng)兩者結(jié)合后，標(biāo)記的放射性核素被帶進(jìn)腫瘤細(xì)胞中，放射性核素放射出β粒子、Auger粒子或內(nèi)轉(zhuǎn)換電子，直接殺滅腫瘤細(xì)胞。PRRT在治療NENs方面發(fā)揮著重要作用。CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會(huì)建議將PRRT作為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的二線治療方案［29］。最早的PPRT制劑為111I-DTPA，可減輕一定的癥狀，但對(duì)腫瘤生長(zhǎng)控制不明顯。新一代PPRT包括90YDOTATOC、177Lu-DOTA0。臨床試驗(yàn)［41］表明90YDOTATOC臨床緩解率4%～33%，中位PFS 22～37個(gè)月、中位OS 17～29個(gè)月。NETTER－1［42］研究證明177Lu-DOTA0顯著提高SSAs一線治療進(jìn)展的G1G2轉(zhuǎn)移性中腸NET患者的PFS和ORR，具有臨床意義，并提示潛在的生存獲益，且安全性可。對(duì)于轉(zhuǎn)移性NENs也可以應(yīng)用PRRT治療。

4.4 肝臟轉(zhuǎn)移病灶治療

肝臟是GEP-NENs最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，伴有肝臟轉(zhuǎn)移的病人，可選擇同期或分期手術(shù)切除［43］。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移及腹腔外轉(zhuǎn)移的G1/G2級(jí)肝轉(zhuǎn)移患者，術(shù)中應(yīng)盡可能切除病變組織，以求達(dá)到R0/R1切除的目的，術(shù)后可行放射性同位素治療。對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的肝臟轉(zhuǎn)移性病灶，介入治療起到重要的作用，可通過(guò)射頻消融（RFA）、激光熱療、高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療（high-intensity focused ultrasound，HIFU）、動(dòng)脈栓塞（TAE）、肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、選擇性內(nèi)放射治療（RE）等降低腫瘤負(fù)荷，改善預(yù)后。TACE可以達(dá)到較高的緩解率（response rate，RR），且耐受時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，中位生存期OS通常為3～7年。RE聯(lián)合全身化療，RR達(dá)55%～63%，中位OS 35～70個(gè)月［44］。如條件允許，可考慮行肝臟移植術(shù)。

5 結(jié) 語(yǔ)

GEP-NENs是一組臨床少見(jiàn)的異質(zhì)性腫瘤，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。CgA、Syn是“通用”的腫瘤標(biāo)記物。影像學(xué)檢查是重要的定位診斷手段，但最終診斷依靠病理檢查。近年來(lái)，隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，該類疾病診斷率隨之提高，并越來(lái)越引起臨床工作者的注意。

GEP-NENs的治療需要以患者的基礎(chǔ)健康狀況、臨床癥狀和腫瘤分期、分級(jí)等信息為根據(jù)，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，應(yīng)用多學(xué)科及多種手段，成立GEPNENs的多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)（multi－disciplinary team，MDT），對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化、多學(xué)科綜合治療。使患者達(dá)到控制功能性NENs激素過(guò)量分泌導(dǎo)致的相關(guān)癥狀或者綜合征，并且控制腫瘤生長(zhǎng)。生物治療和分子靶向治療在晚期GEP-NENs治療中顯示了較好的前景［45］?；颊吣挲g、腫瘤大小、腫瘤侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、手術(shù)切緣、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)、免疫組化指標(biāo)和細(xì)胞增殖指數(shù)等影響疾病預(yù)后［46］，關(guān)于R0切除術(shù)后是否需要輔助治療仍需進(jìn)一步前瞻性、大規(guī)模、多臨床中心進(jìn)一步研究。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫(xiě)的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無(wú)相關(guān)利益沖突。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

［1］ Fraenkel M，Kim M，F(xiàn)aggiano A，et al.Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours：a systematic review of the literature［J］.Endocr Relat Cancer，2014，21（3）：R153－163.

［2］ Cives M，Strosberg J.An update on gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors［J］.Oncology（Williston Park），2014，28（9）：749－756.

［3］ Yao JC，Hassan M，Phan A，et al.One hundred years after“carcinoid”：epidemiology of and prognostic in 35，825 cases in the U-nited States［J］.J Clin Oncol，2008，26（18）：3063－3072.

［4］ Gut P，Czarnywojtek A，Baczyk M，et al.Clinical features of gastroenteropancreatic tumours［J］.Prz Gastroenterol，2015，10（3）：127－134.

［5］ Jung JG，Lee KT，Lee JK，et al.Behavior of small，asymptomatic，nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors（NF－PNETs）［J］.Medicine，2015，94（26）：e983.

［6］ Sahani DV，Bonaffini PA，F(xiàn)ernandez-Del CC，et al.Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors：role of imaging in diagnosis and management［J］.Radiology，2013，266（1），38－61.

［7］ Khashab MA，Yong E，Lennon AM，et al.EUS is still superior to multidetector computerized tomography for detection of pancreatic neuroendocrine tumors［J］.Gastroint Endosc，2011，73（4），691－696.

［8］ 昝寧，范娟.CT灌注成像在惡性腫瘤臨床應(yīng)用中的進(jìn)展［J］.腫瘤預(yù)防與治療，2016，29（1）：59－63.

［9］ Hardie AD，Picard MM，Camp ER，et al.Application of an advanced image－based virtual monoenergetic reconstruction of dual source dual－energy CT data at low keV increases image quality for routine pancreas imaging［J］.JComput Assist Tomogr，2015，39（5）：716－720.

［10］Rocio GC，Roberto GF，Alberto CB，et al.Imaging approaches to assess therapeutic response of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors（GEP-NETs）：current perspectives and future trends of an exciting fielding envelopment［J］.Cancer Metastasis Rev，2015，34（4）：823－824.

［11］徐志明，曾蒙蘇.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的MRI特點(diǎn)［J］.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，30（4）：490－492.

［12］中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸激素學(xué)組.胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科診治若干建議［J］.中華消化雜志，2014，34（6）：361－367.

［13］Hofman M，Kong G，Neels O，et al.High management impact of Ga－68 DOTATATE（GaTate）PET/CT for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours［J］.JMed Imaging Oncol，2012，56（1）：40－47.

［14］Pfeifer A，KniggeU，Binderup T，et al.64Cu-DOTATATE PET for neuroendocrine tumors：a prospective head－to－h(huán)ead comparison with111In-DTPA－Octreotide in 112 patients［J］.J Nucl Med，2015，56（6）：847－854.

［15］Detour J，Pierre A，Boisson F，et al.Carbidopa effect on 18FFDOPA uptake in insulinoma：from cell culture to micro PET imaging［J/OL］.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27609787.2016-09-08/2016-12-19.

［16］Bosman FT，Carneiro F，Hruban RH，et al.WHO Classification of Tumours of the Digestive System［M］.Lyon：IARC Press，2010：1－155.

［17］Rindi G，Arnold R，Bosman FT，et al.Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system.WHO classification of tumours of the digestive system［M］.Lyon：LARC Press，2010：13－14.

［18］2013年中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)專家組.中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)（2013版）［J］.中華病理學(xué)雜志，2013，42（10）：691－694.

［19］Hijioka S，Hosoda W，Mizuno N，et al.Does theWHO 2010 classification of pancreatic neuroendocrine neoplasms accurately characterize pancreatic neuroendocrine carcinomas？［J］.J Gastroenterol，2015，50（5）：564－572.

［20］宋玉立，陳原稼，陳 潔，等.國(guó)際上胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩種分期、分級(jí)的異同和解讀［J］.中華消化雜志，2014，34（2）：136－139.

［21］Eriko K，Atsushi K，Takumi A，et al.Macroscopicmorphology for estimation of malignant potential in pancreatic neuroendocrine neoplasm［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2016，142（6）：1299－1306.

［22］Rindi G，Bordi C，La Rosa S，et al.Gastroenteropancreatic（neuro）endocrine neoplasms：the histology report［J］.Dig liver Dis，2011，43（Suppl 4）：356－360.

［23］Wang YH，Yang QC，Lin Y，et al.Chromogranin A as a marker for diagnosis，treatment，and survival in patientswith gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm［J］.Medicine（Baltimore），2014，93（27）：e247.

［24］Takizawa N，Ohishi Y，Hirahashi M，et al.Molecular characteristics of colorectal neuroendocrine carcinoma；similarities with adenocarcinoma rather than neuroendocrine tumor［J］.Hum Pathol，2015，46（12）：1890－1900.

［25］Khan MS，Kirkwood A，Tsigani T，et al.Circulating tumor cells as prognostic markers in neuroendocrine tumors［J］.J Clin Oncol，2013，31（3）：365－372.

［26］Modlin IM，Drozdovid I，Kidd M，et al.The identification of gut neuroendocrine tumor disease by multiple synchronous transcripta-nalysis in blood［J］.PLoSOne，2013，8（5）：e63364.

［27］Partelli S，Maurizi A，Tamburrino D，et al.GEP-NETS update：a review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors［J］.Eur J Endocrinol，2014，171（4）：R153－R162.

［28］NCCN.The NCCN guidelines in neuroendocrine tumors（version 2.2016）［EB/OL］.Fort Washington：NCCN，2016［2016－7－15］.

［29］CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會(huì).中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（9）：815－832.

［30］Hadoux J，Malka D，Planchard D，et al.Post-first-line FOLFOX chemotherapy for grade 3 neuroendocrine carcinoma［J］.Endocr Relat Cancer，2015，22（3）：289－298.

［31］Strosberg JR，F(xiàn)ine RL，Choi J，et al.First－line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas［J］.Cancer，2011，117（2）：268－275.

［32］Papaxoinis G，Syrigos K，Saif MW.New concepts in the treatment strategy of neuroendocrine tumors：the role of biotherapy［J］.Discov Med，2016，21（117）：381－389.

［33］Rinke A，Muller HH，Schade－Brittinger C，et al.Placebocontrolled，double－blind，prospective，randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors：a report from the PROMID Study Group［J］.JClin Oncol，2009，27（28）：4656－4663.

［34］Caplin ME，Pavel M，Cwikla JB，et al.Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors［J］.N Engl J Med，2014，371（3）：224－233.

［35］Faiss S，Pape UF，B?hmig M，et al.Prospective，randomized，multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide，interferon alfa，and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors-the international lanreotide and interferon alfa study group［J］.J Clin Oncol，2003，21（14）：2689－2696.

［36］Papaxoinis G，Syrigos K，Saif MW.Novel therapeutic approaches and mechanisms in neuroendocrine tumors：the role of targeted agents［J］.Discov Med，2016，21（117）：391－402.

［37］Yao JC，Shah MH，Ito T，et al.Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors［J］.N Engl J Med，2011，364（6）：514－523.

［38］Yao JC，F(xiàn)azio N，Singh S，et al.Everolimus for the treatment of advanced，non－functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract（RADIANT－4）：a randomised，placebocontrolled，phase 3 study［J］.Lancet，2016，387（10022）：968－977.

［39］Emilio B，Laura C，F(xiàn)azio N，et al.Everolimus in combination with octreotide long-acting repeatable in a first-line setting for patients with neuroendocrine tumors：An ITMO group study［J］.Cancer，2014，120（16）：2457－2463.

［40］Raymond E，Dahan L，Raoul JL，et al.Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors［J］.N Engl JMed，2011，364（6）：501－513.

［41］Saxena A，Chua TC，Bester L，et al.Factors predicting response and survival after yttrium－90 radioembolization of unresectable neuroendocrine tumor liver metastases：a critical appraisal of 48 cases［J］.Ann Surg，2010，251（5）：910－916.

［42］Jonathan S，Edward M，Beth A，et al.NETTER－1 phase Ⅲ in patients with midgut neuroendocrine tumors treated with 177Lu-DOTATATE：efficacy and safety results［J］.Clin Adv Hematol Oncol，2016，14（5 Suppl7）：8－9.

［43］中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療指南（2014）［J］.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2014，34（12）：1117－1119.

［44］de Baere T，Deschamps F，Tselikas L，et al.GEP-NETS update：interventional radiology：role in the treatment of liver metastases from GEP-NETs［J］.Eur J Endocrinol，2015，172（4）：R151－R166.

［45］Jiang J，Wang DD，Yang M，et al.Comprehensive characterization of chemotherapeutic efficacy on metastases in the established gastric neuroendocrine cancer patient derived xenograft model［J］.Oncotarget，2015，6（17）：15639－15651.

［46］Kulke MH，O’Dorisio T，Phan A，et al.Telotristat etiprate，a novel serotonin synthesis inhibitor，in patients with carcinoid syndrome and diarrhea not adequately controlled by octreotide［J］.Endocr Relat Cancer，2014，21（5）：705－714.

Research Advances in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm s*

Li He，Tang Bi Yu，Cao Dan△
（Department of Abdominal Oncology，West China Hospital，Sichuan Universiy，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms（GEP-NENs）originate from the gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system with low incidence rate，diverse clinical manifestations and lack of specificity.Chromogranin A（CgA）and synaptophysin（Syn）are＂general＂tumor biomarkers.Imaging examination is an importantmethod to locate the tumors，but the final diagnosis depends on pathology.According to”The Domestic Consensus in 2013”，tumors with well differentiated morphology but the Ki-67 index reaches G3（range＞20%，＜60%）are named as“high proliferative activity of NET”.The treatment of GEP-NENs should be based on the patients’basic health status，clinical symptoms，tumor staging and grading，other information and evidence-based medicine，via multiple discipline and various methods.GEP-NENs multidisciplinary team of experts should be established to exert individual and multidisciplinary treatment for patients to achieve the goal of controlling the symptoms or syndromes related to hormone excess secretion of functional neuroendocrine tumors and the growth of tumors.Biological therapy and molecular targeted therapy show a good prospect in the treatment of advanced GEP-NENs.

Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms；Pathological Diagnosis；Biological Therapy；Targeted Therapy

R735.2

A

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.008

2016-09-22

2016-11-08

*CSCO－默克雪蘭諾腫瘤研究基金（SCORE）（Y－MX2015－019）

李 荷（1993－），女，山西臨汾人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要研究方向：腫瘤的生物治療基礎(chǔ)和臨床研究。

△曹 丹，副教授，E-mail：caodan316＠163.com