溫?zé)ㄋ?梁朝陽(yáng)

非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織血管浸潤(rùn)對(duì)預(yù)后的影響

溫?zé)ㄋ?梁朝陽(yáng)

目前肺癌已成為我國(guó)發(fā)病率和病死率均位居第一的癌癥，對(duì)于其預(yù)后相關(guān)因素的研究至關(guān)重要。TNM分期是評(píng)估肺癌預(yù)后最重要的指標(biāo)，但相同分期的肺癌尤其是早期肺癌的預(yù)后仍然存在諸多變化。血管浸潤(rùn)在癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移上扮演重要角色，也可能成為非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素。研究表明血管浸潤(rùn)對(duì)于早期肺癌尤其是未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期肺癌的預(yù)后有重要影響，有的學(xué)者進(jìn)一步建議將血管浸潤(rùn)納入早期肺癌的TNM分期系統(tǒng)。文章主要對(duì)血管浸潤(rùn)與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后進(jìn)行了綜述。

肺癌； 預(yù)后； 血管浸潤(rùn)

目前肺癌已成為我國(guó)發(fā)病率和病死率均位居第一的癌癥，盡管對(duì)于早期患者來(lái)說(shuō)手術(shù)有著確切的療效，但5年總體生存率仍然只有15．6%［1］。在判斷肺癌的預(yù)后上，TNM分期扮演著重要的角色，但對(duì)于TNM分期相同的患者其預(yù)后仍然有著諸多變化，尤其是對(duì)于早期肺癌患者。因此，尋找更多的預(yù)后因素并根據(jù)預(yù)后因素決定是否行進(jìn)一步治療仍然是必要的。

肺癌組織血管浸潤(rùn)（blood vessel invasion）自1979年Yoshida等［2］第一次在肺癌中明確描述后，其與肺癌患者的預(yù)后相關(guān)性在國(guó)外逐漸受到越來(lái)越多地關(guān)注。然而，由于評(píng)估血管浸潤(rùn)的方法工作量較大，國(guó)內(nèi)病理科并不將其作為常規(guī)評(píng)估項(xiàng)目，加上臨床醫(yī)師對(duì)其重視程度不夠，國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)相關(guān)臨床研究。本文將對(duì)肺癌血管浸潤(rùn)進(jìn)行綜述，可以對(duì)臨床工作的開(kāi)展提供一定的幫助。

一、肺癌組織血管浸潤(rùn)評(píng)價(jià)方法

肺癌血管浸潤(rùn)指腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)突破血管管壁進(jìn)入血管管腔，在顯微鏡下觀察病理切片可見(jiàn)到血管管腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞聚集。與其相似的還有淋巴管浸潤(rùn)，二者統(tǒng)稱為脈管浸潤(rùn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［3］已經(jīng)證實(shí)，對(duì)存在血管浸潤(rùn)的血管進(jìn)行灌洗可以從灌洗液中找到腫瘤細(xì)胞，而這些腫瘤細(xì)胞如果免疫逃逸并到達(dá)靶器官，則會(huì)開(kāi)始新生血管并形成轉(zhuǎn)移灶。因此也有研究者［4］將出現(xiàn)脈管浸潤(rùn)考慮為亞臨床轉(zhuǎn)移：一旦出現(xiàn)脈管浸潤(rùn)則進(jìn)入轉(zhuǎn)移期，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都將大大加速。

血管浸潤(rùn)最早的判斷方法需要蘇木素－尹紅（hematoxylin－eosin，HE）細(xì)胞染色后由病理學(xué)醫(yī)師在光鏡下尋找確切的血管內(nèi)皮細(xì)胞，在內(nèi)皮細(xì)胞圍成管腔結(jié)構(gòu)中尋找成簇的癌細(xì)胞。然而由于操作困難以及精確度欠滿意，目前已替換為采用HE細(xì)胞染色的同時(shí)，利用Elastica－Van－Gieson（EVG）染色法將彈力纖維層染出。在彈力纖維層圍成的管狀結(jié)構(gòu)中如發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞成分考慮為血管結(jié)構(gòu)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)成簇的癌細(xì)胞則考慮為血管浸潤(rùn)。在臨床研究中，血管浸潤(rùn)和淋巴管浸潤(rùn)同為脈管浸潤(rùn)，有時(shí)是作為同一研究對(duì)象出現(xiàn)的［5］，但是大部分時(shí)候研究者們并不認(rèn)為二者可以等同［6］。因此，如何更好地鑒別二者也成為研究者首先要解決的問(wèn)題之一。血管與淋巴管的鑒別有時(shí)僅通過(guò)管狀結(jié)構(gòu)內(nèi)的血細(xì)胞成分會(huì)出現(xiàn)偏差，因此研究者們首先采取了對(duì)血管內(nèi)特殊成分進(jìn)行染色的方法來(lái)鑒別血管與淋巴管，所用的特殊標(biāo)志物包括Ⅷ因子相關(guān)抗原以及血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附抗原（CD31）［7］。血管的特異標(biāo)記有時(shí)仍無(wú)法很好地區(qū)分血管與淋巴管，此時(shí)則需要進(jìn)一步對(duì)淋巴管進(jìn)行染色以行區(qū)分，Satoshi等［8］在使用了D2－40（一種相對(duì)分子量為4×107的唾液糖蛋白）作為淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的單克隆抗體并結(jié)合已有的方法后，在血管浸潤(rùn)的判斷上取得了更加優(yōu)秀的表現(xiàn)。

二、血管浸潤(rùn)對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響

血管浸潤(rùn)最早由Yoshida等［2］在1979年描述，研究選取了110例接受手術(shù)的肺癌患者，其中43例5年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)及死亡，67例在術(shù)后1年內(nèi)死亡，比較兩組患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)血管浸潤(rùn)是肺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然當(dāng)時(shí)的肺癌TNM分期系統(tǒng)并不完善，文章中也沒(méi)有提及分期，但仍然顯示出血管浸潤(rùn)在肺癌預(yù)后判斷中的作用，并開(kāi)始引起研究者的重視。

1996年Kessler等［7］選取了593例行手術(shù)治療的非小細(xì)胞肺癌患者，單因素分析顯示T分期、N分期、血管浸潤(rùn)以及壞死比例是生存期的危險(xiǎn)因素；進(jìn)一步多因素分析顯示血管浸潤(rùn)是最顯著的危險(xiǎn)因素，甚至強(qiáng)于T分期和N分期。然而，同期的相關(guān)研究［9］卻有著不同的結(jié)論，結(jié)果并沒(méi)有顯示出血管浸潤(rùn)對(duì)預(yù)后的顯著影響。Rigau等［10］的研究同樣未能發(fā)現(xiàn)血管浸潤(rùn)可作為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但研究者進(jìn)一步按照TNM分期分出亞組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期患者，血管浸潤(rùn)可作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的不良預(yù)后因素?？紤]到血管浸潤(rùn)可能為遠(yuǎn)處及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素［11］，對(duì)于已出現(xiàn)遠(yuǎn)處及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者意義較小，因此進(jìn)一步的研究大部分開(kāi)始將研究對(duì)象鎖定在早期肺癌（Ⅰ～Ⅱ期）。

Khan等［12］選取98例病理分期為T(mén)1－2N1M0的非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示血管浸潤(rùn)與臟層胸膜浸潤(rùn)、病理學(xué)非鱗癌同為獨(dú)立不良預(yù)后因素。但Poncelet等［13］的研究卻沒(méi)能得出相同的結(jié)論：研究選取了334例病理分期為Ⅰ～Ⅱ期并接受根治性切除的肺癌患者，分析結(jié)果雖然提示血管浸潤(rùn)與T分期、分化程度相關(guān)，但未能發(fā)現(xiàn)與遠(yuǎn)期生存的相關(guān)性。同樣提示血管浸潤(rùn)作為引發(fā)轉(zhuǎn)移的步驟，可能是導(dǎo)致不良預(yù)后的原因，該機(jī)制已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［3］中證實(shí)，但對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其意義則不確定。而美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中對(duì)于存在淋巴轉(zhuǎn)移患者的治療中已包含化療，是否存在血管浸潤(rùn)對(duì)于治療方案的選擇也無(wú)幫助。因此，更多的學(xué)者將研究點(diǎn)放在了未出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移的肺癌的研究中。

Gabor等［14］在2004年針對(duì)T1－3N0M0的手術(shù)患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示了對(duì)于未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的完全切除肺癌患者，血管浸潤(rùn)可作為獨(dú)立的不良預(yù)后因素。Pechet等［15］選取100例Ⅰ期肺癌患者作為研究對(duì)象，經(jīng)手術(shù)完全切除后，血管浸潤(rùn)組（39例）和非血管浸潤(rùn)組（61例）的5年生存率分別為38%和73%（P＜0．001），提示血管浸潤(rùn)與生存率負(fù)相關(guān)。Miyoshi等［16］對(duì)258名Ⅰ期患者進(jìn)行分析后也得出了同樣的結(jié)論，并建議血管浸潤(rùn)可作為T(mén)NM分期系統(tǒng)的補(bǔ)充因素?；谠絹?lái)越多的相關(guān)研究，2010年NCCN指南將血管浸潤(rùn)作為高風(fēng)險(xiǎn)因素加入了Ⅰb期肺癌的術(shù)后治療，表述為：對(duì)于完整切除、切緣陰性的Ⅰb期非小細(xì)胞肺癌患者，如出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)因素（包括低分化、血管浸潤(rùn)、楔形切除、切緣過(guò)近、腫瘤直徑＞4cm、臟層胸膜浸潤(rùn)、淋巴結(jié)情況不確定）則考慮行進(jìn)一步化療［17］。

在NCCN將血管浸潤(rùn)納入之后，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注該因素。2011年王俊等［18］發(fā)表了一篇關(guān)于肺癌血管浸潤(rùn)的meta分析，文中薈萃分析了52篇研究共16 535例患者的相關(guān)資料，最終結(jié)論顯示血管浸潤(rùn)與無(wú)瘤生存率和總生存率負(fù)相關(guān)，而在Ⅰ期患者中血管浸潤(rùn)更與復(fù)發(fā)率負(fù)相關(guān)。

然而，有部分學(xué)者并不滿足于將血管浸潤(rùn)作為高風(fēng)險(xiǎn)因素納入NCCN指南。Tsuchiya等［19］在2007年研究了995例Ⅰ～Ⅱ期非小細(xì)胞患者，發(fā)現(xiàn)Ⅰa期非血管浸潤(rùn)組患者的5年生存率顯著高于Ⅰa期脈管浸潤(rùn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（88．7%vs 78．7%，P＝0．011）；而Ⅰa期脈管浸潤(rùn)組與Ⅰb期非脈管浸潤(rùn)組患者之間則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（78．7%vs 73．6%，P＝0．467）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Ⅰb期非脈管浸潤(rùn)組患者的5年生存率顯著高于Ⅰb期脈管浸潤(rùn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（73．6%vs 61．4%，P＝0．036），而Ⅰb期脈管浸潤(rùn)組與Ⅱa期非脈管浸潤(rùn)組患者的5年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（61．4% vs 60．7%，P＝0．251）。作者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將脈管浸潤(rùn)納入TNM分期系統(tǒng)中，出現(xiàn)脈管浸潤(rùn)則升期：Ⅰa期升為Ⅰb期，Ⅰb期升為Ⅱa期。Ruffini和Kudo等［2021］則分別在2011年和2013年進(jìn)一步細(xì)化對(duì)血管浸潤(rùn)的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了Ⅰb期患者和Ⅱa期患者的預(yù)后有重疊部分，T1a期血管浸潤(rùn)患者與T1b期非血管浸潤(rùn)患者5年生存率相似，并建議將血管浸潤(rùn)納入TNM分期系統(tǒng)當(dāng)中：出現(xiàn)血管浸潤(rùn)即致T升期。2015年Hamanaka等［22］的研究同樣表明存在血管浸潤(rùn)的病理Ⅰa期患者與Ⅰb期無(wú)浸潤(rùn)患者復(fù)發(fā)率相近。同年Shimada等［23］在對(duì)1 884例患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在病灶直徑＜5cm的肺癌患者中，是否存在血管浸潤(rùn)對(duì)預(yù)后有明顯影響，并同樣建議血管浸潤(rùn)應(yīng)當(dāng)被納入TNM分期系統(tǒng)。

2014年，Neri等［24］將脈管浸潤(rùn)與胸膜浸潤(rùn)進(jìn)行了對(duì)比研究，共入組2 657例患者。首先對(duì)脈管浸潤(rùn)與5年無(wú)瘤生存的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示脈管浸潤(rùn)組的5年無(wú)瘤生存率為52．6%，顯著低于無(wú)脈管浸潤(rùn)組的87．5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究者進(jìn)一步對(duì)于T分期相同的患者，依據(jù)存在脈管浸潤(rùn)或胸膜浸潤(rùn)進(jìn)一步分為亞組，結(jié)果顯示脈管浸潤(rùn)作為獨(dú)立不良預(yù)后因素與胸膜浸潤(rùn)相似。因此，研究者建議進(jìn)一步收集脈管浸潤(rùn)相關(guān)資料并在下一版TNM分期系統(tǒng)中將其納入。

還有學(xué)者進(jìn)一步研究了特殊類型肺癌中血管浸潤(rùn)的影響。Vieria等［25］在2014年發(fā)表的論文研究了血管浸潤(rùn)對(duì)肉瘤樣癌預(yù)后的影響，結(jié)果顯示血管浸潤(rùn)是肉瘤樣癌的重要不良預(yù)后因素，這也提示進(jìn)一步細(xì)化肺癌亞型與血管浸潤(rùn)的關(guān)系可能成為未來(lái)的研究方向。

三、總結(jié)

血管浸潤(rùn)可以作為早期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于出現(xiàn)血管浸潤(rùn)的患者，在治療選擇上應(yīng)該更加積極。目前血管浸潤(rùn)已作為高風(fēng)險(xiǎn)因素被納入NCCN指南中，進(jìn)一步研究指向?yàn)槭欠窨梢员患{入TNM分期系統(tǒng)當(dāng)中。

1 Panel NSCLCPG．NCCN clinical practice guidelines in oncology：Non－Small Cell Lung Cancer［S］．Vesion 1，2013．

2 Yoshida T，Shirakusa T，Shigematsu N，et al．Histopathological factors predictive for prognosis of lung cancer［J］．Jpn J Surg，1979，9（3）：210－217．

3 Liotta LA，Kleinerman J，Saidel GM，et al．Quantitative relationships of intravascular tumor cells，tumor vessels，and pulmonary metastases following tumor implantation［J］．Cancer Res，1974，34（5）：997－1004．

4 Macchiarini P，Dulmet E，De Montpreville V，et al．Prognostic significance of peritumoural blood and lymphatic vessel invasion by tumour cells in T4non－small cell lung cancer following induction therapy［J］．Surg Oncol，1995，4（2）：91－99．

5 Tsuchiya T，Akamine S，Muraoka M，et al．Stage IA nonsmall cell lung cancer：vessel invasion is a poor prognostic factor and a new target of adjuvant chemotherapy［J］．Lung Cancer，2007，56（3）：341－348．

6 Brechot JM，Chevret S，Charpentier MC，et al．Blood vessel and lymphatic vessel invasion in resected nonsmall cell lung carcinoma．Correlation with TNM stage and disease free and overall survival［J］．Cancer，1996，78（10）：2111－2118．

7 Kessler R，Gasser B，Massard G，et al．Blood vessel invasion is a major prognostic factor in resected non－small cell lung cancer［J］．Ann Thorac Surg，1996，62（5）：1489－1493．

8 Hashizume S，Nagayasu T，Hayashi T，et al．Accuracy and prognostic impact of a vessel invasion grading system for stage IA non－small cell lung cancer［J］．Lung Cancer，2009，65（3）：363－370．

9 Ho M，Yang E，Matcuk G，et al．Identification of endothelial cell genes by combined database mining and microarray analysis［J］．Physiol Genomics，2003，13（3）：249－262．

10 Rigau V，Molina TJ，Chaffaud C，et al．Blood vessel invasion in resected non small cell lung carcinomas is predictive of metastatic occurrence［J］．Lung Cancer，2002，38（2）：169－176．

11 Mineo TC，Ambrogi V，Baldi A，et al．Prognostic impact of VEGF，CD31，CD34，and CD105expression and tumour vessel invasion after radical surgery for IB－IIA non－small cell lung cancer［J］．J Clin Pathol，2004，57（6）：591－597．

12 Khan OA，F(xiàn)itzgerald JJ，F(xiàn)ield ML，et al．Histologicaldeterminants of survival in completely resected T1－2N1M0 nonsmall cell cancer of the lung［J］．Ann Thorac Surg，2004，77（4）：1173－1178．

13 Poncelet AJ，Cornet J，Coulon C，et al．Intra－tumoral vascular or perineural invasion as prognostic factors for long－term survival in early stage non－small cell lung carcinoma［J］．Eur J Cardiothorac Surg，2008，33（5）：799－804．

14 Gabor S，Renner H，Popper H，et al．Invasion of blood vessels as significant prognostic factor in radically resected T1－3N0M0 non－small－cell lung cancer［J］．Eur J Cardiothorac Surg，2004，25（3）：439－442．

15 Pechet TT，Carr SR，Collins JE，et al．Arterial invasion predicts early mortality in stage I non－small cell lung cancer［J］．Ann Thorac Surg，2004，78（5）：1748－1753．

16 Miyoshi K，Moriyama S，Kunitomo T，et al．Prognostic impact of intratumoral vessel invasion in completely resected pathologic stage I non－small cell lung cancer［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2009，137（2）：429－434．

17 Panel NSCLCPG．NCCN clinical practice guidelines in oncology：Non－Small Cell Lung Cancer［S］．Vesion 1，2010．NCCN 2010．

18 Wang J，Chen J，Chen X，et al．Blood vessel invasion as a strong independent prognostic indicator in non－small cell lung cancer：a systematic review and meta－analysis［J］．PLoS One，2011，6（12）：e28844．

19 Tsuchiya T，Hashizume S，Akamine S，et al．Upstaging by vessel invasion improves the pathology staging system of nonsmall cell lung cancer［J］．Chest，2007，132（1）：170－177．

20 Ruffini E，Asioli S，F(xiàn)ilosso PL，et al．Significance of the presence of microscopic vascular invasion after complete resection of Stage I－II pT1－T2N0non－small cell lung cancer and its relation with T－Size categories：did the 2009 7th edition of the TNM staging system miss something［J］？J Thorac Oncol，2011，6（2）：319－326．

21 Kudo Y，Saji H，Shimada Y，et al．Proposal on incorporating blood vessel invasion into the T classification parts as a practical staging system for stage I non－small cell lung cancer［J］．Lung Cancer，2013，81（2）：187－193．

22 Hamanaka R，Yokose T，Sakuma Y，et al．Prognostic impact of vascular invasion and standardization of its evaluation in stage I non－small cell lung cancer［J］．Diagn Pathol，2015，10：17．

23 Shimada Y，Saji H，Kato Y，et al．The frequency and prognostic impact of pathological microscopic vascular invasion according to tumor size in non－small cell lung cancer［J］．Chest，2016，149（3）：775－785．

24 Neri S，Yoshida J，Ishii G，et al．Prognostic impact of microscopic vessel invasion and visceral pleural invasion in nonsmall cell lung cancer：a retrospective analysis of 2657patients［J］．Ann Surg，2014，260（2）：383－388．

25 Vieira T，Antoine M，Ruppert AM，et al．Blood vessel invasion is a major feature and a factor of poor prognosis in sarcomatoid carcinoma of the lung［J］．Lung Cancer，2014，85（2）：276－281．

Impact of blood vessel invasion on prognosis of non－small cell lung cancer Wen Huanshun，Liang

Chaoyang．Department of Thoracic Surgery，China－Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

Chaoyang Liang，Email：chaoyangliang＠hotmail．com

It is important to evaluate the prognostic factors for lung cancer which heads the incidence and mortality among cancers in China．TNM staging is a most important prognostic factor for lung cancer，but there are various outcomes for those with same TNM staging，especially in early lung cancer．Blood vessel invasion plays an important role in the progression and metastasis of cancer，and may be a prognostic factor for non－small cell lung cancer．Researches have indicated that blood vessel invasion has important impact on the prognosis of early lung cancer，especially for those without lymph node metastasis．Some scholars have also suggested that blood vessel invasion be involved in TNM staging system of early lung cancer．This review introduces the relationship between blood vessel invasion and outcomes in patients with non－small cell lung cancer．

Lung cancer； Prognosis； Blood vessel invasion

2016－03－20）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．04．010

100029 北京，衛(wèi)計(jì)委中日友好醫(yī)院胸外科

梁朝陽(yáng)，Email：chaoyangliang＠hotmail．com

溫?zé)ㄋ?，梁朝?yáng)．非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織血管浸潤(rùn)對(duì)預(yù)后的影響［J／CD］．中華胸部外科電子雜志，2016，3（4）：239－242．