昝 寧綜述， 范 娟審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000)

CT灌注成像在惡性腫瘤臨床應(yīng)用中的進展

昝 寧1綜述， 范 娟2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000)

隨著腫瘤發(fā)病率的不斷增加，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對腫瘤預(yù)后至關(guān)重要。CT灌注成像是一種功能成像，能反映腫瘤的血流動力學(xué)特點及血管生成情況，已廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤、肺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤的臨床工作中，判斷腫瘤的生物學(xué)行為，用于腫瘤診斷、鑒別診斷、分期、放療靶區(qū)勾畫、療效評價、預(yù)后評估及隨訪。本文就CT灌注成像基本原理及其在惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用進行綜述。

CT； 灌注成像； 腫瘤

由于工業(yè)化、城市化、全球化及老齡化進程的加劇,生態(tài)環(huán)境惡化、職業(yè)暴露、不良生活方式、生物學(xué)因素和遺傳學(xué)因素的影響,惡性腫瘤危險因素暴露頻率與水平不斷增長,惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的疾病[1]。如何早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，并對其準確地分期，對腫瘤的治療和預(yù)后至關(guān)重要。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查(如CT、MRI等)只能提供解剖學(xué)信息和形態(tài)變化，而對生理和功能上的表現(xiàn)只能提供非常有限的信息[2-4]。對腫瘤的早期診斷已經(jīng)從單純解剖學(xué)影像逐漸向細胞、分子以及代謝水平方向發(fā)展。PET-CT因其在功能成像方面的優(yōu)勢以及可以獲得全身圖像，已在臨床廣泛應(yīng)用。然而因PET-CT價格昂貴，其在臨床中的應(yīng)用價值受到一定限制。與PET-CT比較，CT灌注成像( CT perfusion imaging，CTPI)能提供腫瘤血供信息，且花費更少，本文就CT灌注成像技術(shù)在惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用進展進行綜述。

1 CT灌注成像的基本原理及常用評價指標

CT灌注成像是以核醫(yī)學(xué)的放射性示蹤劑稀釋原理及中心容積定律(central volume principle)為理論基礎(chǔ)?；诖死碚摶A(chǔ)，Miles于1991 年提出了CT灌注成像的基本概念[5-6]。在靜脈快速團注碘對比劑的同時,對選定的層面進行連續(xù)多次掃描，分析該層面內(nèi)每一像素密度隨時間變化，而獲得時間 -密度曲線(Time-Density Curve，TDC)[7]。通過不同的數(shù)學(xué)模型對該曲線進行分析和計算，獲得灌注參數(shù)值和功能偽彩圖像。CT灌注成像分析的數(shù)學(xué)模型主要為非去卷積模型和去卷積模型。非去卷積數(shù)學(xué)模型概念相對簡單，認為某組織器官在某段時間內(nèi)對比劑的量是動脈流入量與靜脈流出量的差值[8]，但因忽略對比劑外滲情況及再循環(huán)情況，易低估血流量(blood flow，BF)值，且對比劑注射速率大(≥8ml/s)，操作難度及危險性增加。去卷積法主要反映的是注射對比劑后組織器官中存留的對比劑隨時間的變化量，其數(shù)學(xué)模型概念復(fù)雜，它是根據(jù)實際情況綜合考慮了流入動脈和流出靜脈的血液進行數(shù)學(xué)計算處理，分別計算出BF、血容量(blood volume，BV)、平均通過時間(mean transit time，MTT)、毛細血管表面通透性(permeability surface，PS)、 達峰時間 (time to peak，TTP)、 強化峰值(peak enhancement intensity，PEI)等。因其計算偏差較小，且注射速率要求不高(4～5 ml/s)[9]，故被廣泛應(yīng)用。

BF指血液在單位時間、單位腫瘤組織內(nèi)流動的速率 (ml/100g·min-1);與腫瘤血管豐富程度及腫瘤分級有關(guān)[10-11]。它是區(qū)分良惡性腫瘤可靠的參數(shù)。MTT指血液從動脈到靜脈的平均時間(s),包括動脈、毛細血管、靜脈竇、靜脈,所通過的路徑不同,時間也不同,與血管的灌注壓密切相關(guān)[10-11]。BV指單位腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)內(nèi)的血液體積 (ml/100g)；反映了血流灌注量，與腫瘤血管多少及毛細血管開放數(shù)量有關(guān)[11-12]。 PS是指單位組織單位時間內(nèi)血液經(jīng)過毛細血管內(nèi)皮到達細胞間質(zhì)的速率(ml/100g·min-1)，由毛細血管內(nèi)皮的滲透性及毛細血管內(nèi)皮的表面積決定，反映了血管內(nèi)皮細胞管壁通透性及完整性[12-13]。TTP指時間-密度曲線上從對比劑開始出現(xiàn)到對比劑到達峰值的時間(s)，反映組織內(nèi)的灌注壓。PEI是組織內(nèi)對比劑達到峰值時的最大強化值(Hu)，反映組織的血容量。

2 CT灌注成像的臨床應(yīng)用

2.1 CT灌注成像與腫瘤的生物學(xué)行為

Folkman[14]認為腫瘤的生長依靠血管的生成。血管生成是腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。腫瘤的生長分為無血管期和血管期兩個階段。當腫瘤的最大直徑小于2mm時，通過彌散作用與周圍組織交換營養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物，此時腫瘤生長緩慢。當腫瘤生長到2～3 mm時，腫瘤組織內(nèi)開始出現(xiàn)缺氧，為了適應(yīng)腫瘤生長的需要，腫瘤組織內(nèi)新生血管形成，提供腫瘤組織生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)，并為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供通道[15]。腫瘤血管生成是在多種生長因子調(diào)控下完成的，血管內(nèi)皮細胞生長因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前研究所知道的促進血管生長最強、最直接、特異性最高的生長因子之一[16]。它在多種正常細胞及腫瘤細胞均有表達，但其受體僅表達于血管內(nèi)皮細胞上，故VEGF是一種特異性地作用于血管內(nèi)皮細胞的因子。隨著腫瘤的不斷長大，所需要的營養(yǎng)不斷增加，腫瘤血管增加，而微血管密度(MVD)是評價血管生成的金標準。在宮頸癌研究中，VEGF陽性率和MVD計數(shù)率與分期呈正相關(guān)[17]。 CT灌注參數(shù)與宮頸癌[18]、頭頸部惡性腫瘤[19]等的MVD呈正相關(guān)。在宮頸鱗癌，不同組織學(xué)分級(中高分化與低分化)、臨床分期(Ⅰ期與Ⅱ期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陰性與陽性)患者 BF 值均與 MVD 呈正相關(guān) ( r=0.631，0.604，0.715; 0.609，0.573，0.764，0.759;均P<0.05) 。在頭頸部惡性腫瘤中，MVD與BV、BF均呈正相關(guān)(r分別為0.855、0.591；P值分別為0.000,0.043)。因此，CT灌注參數(shù)能間接反應(yīng)腫瘤的血管生成狀況、生物學(xué)行為、分期、浸潤情況，有助于判斷腫瘤預(yù)后。

2.2 在惡性腫瘤診斷與鑒別診斷中的應(yīng)用

惡性腫瘤診斷的金標準是病理學(xué)診斷。但是，腫瘤過快的生長，腫瘤組織內(nèi)的新生血管不足，部分腫瘤組織缺血、缺氧從而導(dǎo)致壞死和炎性反應(yīng)，而對于早期病變，在常規(guī)影像學(xué)或直視下不易被發(fā)現(xiàn)，因此在直視或CT引導(dǎo)下行病理穿刺活檢時，因取材部位選擇不當，可能導(dǎo)致穿刺陰性結(jié)果。而此時腫瘤灌注已經(jīng)發(fā)生改變，在CT灌注引導(dǎo)下，選擇腫塊灌注值較高的部位取材，可提高穿刺的準確性[20]。在肺穿刺活檢中，以BV圖灌注最豐富的位置作為穿刺靶點，穿刺成功率甚至可達100%[21]。劉艷[22]等研究表明，ⅠA期宮頸癌中，通過陰道鏡直視下對病灶定位并活檢存在明顯的主觀性，常無陽性發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)CT上也不易被發(fā)現(xiàn)。而在BV、PS圖上，腫瘤活躍區(qū)域表現(xiàn)為高灌注區(qū)，因此對灌注較多的區(qū)域定點活檢較容易取得陽性結(jié)果。張金娥等[23]認為，良、惡性肺結(jié)節(jié)的BV值和PS值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均為0.000)。以BV≥6ml/100g作為惡性病變的閾值,其敏感度87.3%,特異度100.0%,陽性預(yù)測值100.0%,陰性預(yù)測值65.4%,準確度89.9%。以PS≥30ml/100g·min-1作為惡性結(jié)節(jié)的閾值,則敏感度96.4%,特異度75.0%,陽性預(yù)測值87.1%,陰性預(yù)測值87.2%,準確度88.6%。以BV≥6ml/100g同時PS≥30ml/100g·min-1作為惡性結(jié)節(jié)的閾值,則敏感度96.8%,特異度92.3%，陽性預(yù)測值96.8%,陰性預(yù)測值92.3%,準確度95.5%。因此對肺腫塊的良、惡性鑒別診斷有重大意義。在涎腺腫瘤中，CT灌注成像參數(shù)BF、BV、PS值在惡性腫瘤組均比良性腫瘤組高，診斷惡性腫瘤的敏感性為92.3%，細針細胞學(xué)穿刺檢測診斷惡性腫瘤的敏感性為84.6%，因此，CT灌注成像與細針細胞學(xué)穿刺檢測聯(lián)合應(yīng)用可提高涎腺腫瘤診斷的準確性[24]。在頭顱腫瘤中[25]，CT灌注偽彩圖表現(xiàn)各不相同，腫瘤實質(zhì)部分血供豐富，染色明顯加重，瘤周水腫無明顯染色，可以清晰地區(qū)分腫瘤病灶及瘤周水腫，其中PS圖能清晰地呈現(xiàn)腫瘤的輪廓、大小以及腫瘤微血管的通透性情況。

在初治的蝶竇淋巴瘤中觀察到BF、BV和PS顯著升高，MTT 顯著降低[26]。在另一個研究中發(fā)現(xiàn)[27]，惡性淋巴瘤比惰性淋巴瘤灌注更高；而在疾病進展的一系列評估中，從惰性到惡性與灌注值的增加有相關(guān)性；未治療的淋巴瘤比治療后的淋巴瘤有更高的BF、BV和更低的MTT。所以， CT灌注成像有助于評估惡性淋巴瘤和鑒別治療后殘留的腫瘤組織。

2.3 評價腫瘤分期

惡性腫瘤的分期在腫瘤治療方案的制定、預(yù)后的評估中有非常重要的價值。因此，在腫瘤治療過程中，準確的分期至關(guān)重要。對ⅠA期宮頸癌的研究表明，ⅠA期宮頸癌與正常宮頸組織比較，BV、PS值顯著增高，在CT灌注偽彩圖上呈紅色，能清晰地區(qū)分腫瘤與正常組織，而BF、MTT值升高不明顯，與正常組織差異不顯著，在BF及MTT圖上視覺無法辨認[22]。Shibuya[28]等則認為，ⅠB～ⅣA期宮頸癌病灶BF值比正常宮頸組織明顯升高，能辨別病灶與正常宮頸組織。這可能是因為ⅠA期宮頸癌新生血管數(shù)量較少，血流灌注不豐富，導(dǎo)致BF值不如ⅠB～ⅣA期宮頸癌升高明顯。在宮頸癌分期中，目前仍采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期法，而是否有宮旁受侵是區(qū)分ⅡA期和ⅡB期的重要標志，是決定治療方案的重要依據(jù)，也是判斷療效及影響預(yù)后的重要因素。而FIGO臨床分期、常規(guī)CT及MRI 評估宮旁浸潤均存在一定主觀性，敏感度及特異性存在爭議[29-30]。殷亮[31]等認為利用CT灌注參數(shù)建立的宮旁浸潤判別函數(shù)對宮旁浸潤判斷的準確性高于FIGO分期。劉玉林[32]等研究認為，PEI和BV與鼻咽癌分期之間呈正相關(guān)(r=0.46，0.53；P<0.05)，BF和BV與鼻咽癌獨立T分期之間呈正相關(guān)(r=0.37，0.42；P<0.05)。在CT灌注成像與直腸癌TNM分期關(guān)系的研究中[33]，T分期各組間病灶的BF、TTP、BV的差異有顯著性，從T1到T4，總體上BF有逐漸減少的趨勢，而TTP、BV呈逐漸增加的趨勢。N分期中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，其病灶的BF、BV明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的BF明顯高于反應(yīng)性增生淋巴結(jié)。在M分期中，PEI、BF在有無遠處轉(zhuǎn)移比較中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，6例同時多發(fā)肝轉(zhuǎn)移病人其病灶的PEI、BF顯著低于無肝轉(zhuǎn)移病人。

2.4 CT灌注成像在腫瘤放療靶區(qū)中的應(yīng)用

三維適形放療和調(diào)強放療被認為是提高腫瘤劑量的有效途徑。在三維適形放療和調(diào)強放療中，準確勾畫靶區(qū)是精確放療的關(guān)鍵。李彥[34]等研究表明，在兔大腿VX2軟組織腫瘤模型的解剖學(xué)靶區(qū)評價中，增強CT勾畫GTV與病理學(xué)GTV基本一致，但是當腫瘤侵入周圍肌肉組織時，增強CT圖像并不能清晰顯示腫瘤邊界，而CT灌注圖像能顯示周圍顯微浸潤病灶，清晰顯示邊界，必要時參照CT灌注圖像可以提高靶區(qū)勾畫的準確性；且CT灌注圖勾畫GTV更接近腫瘤復(fù)合病理大小，其中，BV圖與CTV的一致性最好，能為CTV勾畫提供依據(jù)。在肺癌研究中[35-36]，CT灌注圖像能有效辨別阻塞性肺炎、肺不張，勾畫靶區(qū)時避開阻塞性肺炎和肺不張區(qū)域，從而使GTV范圍縮小，靶區(qū)的精確性更高，避免了漏照和多照。

2.5 對放化療敏感性的預(yù)測及療效評價

CT灌注成像能了解腫瘤內(nèi)部的血流灌注情況，而常規(guī)增強CT和MRI不能全面反映血流動力學(xué)改變，因此CT灌注成像可用于放化療敏感性的預(yù)測及療效評價。在頭頸部鱗癌中，灌注越低，局部放射治療失敗的可能性越大[37]。CT灌注參數(shù)能作為已放療的頭頸部鱗癌患者局部治療失敗的獨立的預(yù)測因子。相關(guān)研究表明，與治療失敗的患者相比，獲得局部控制的患者的BF和PS參數(shù)具有更加重要的意義[38]。李建生等[39]對宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，宮頸癌放化療后1個月內(nèi)的BF和BV值明顯高于治療前，這可能是由于組織充血、水腫引起；而放化療后6月至1年，BF和BV值明顯低于治療前，這可能是由于放化療后血管內(nèi)皮變性壞死、血管閉塞，從而導(dǎo)致灌注減少。研究發(fā)現(xiàn)[40]，誘導(dǎo)化療后發(fā)現(xiàn)BV、BF和PS不同程度的降低?；熀笤贑T灌注參數(shù)中BV降低20%和內(nèi)鏡下腫瘤體積降低50%有顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。另一個調(diào)查發(fā)現(xiàn)，化療后在應(yīng)答組BF和 BV顯著降低，MTT顯著升高?；熀驜F、BV降低與腫瘤體積的減小存在相關(guān)性[41]。

2.6 隨訪

在常規(guī)CT和MRI上很難區(qū)別治療后的改變和腫瘤復(fù)發(fā)，因為他們增強的程度很相似[42]。在口腔和口咽鱗癌的放化療后的調(diào)查中，初治和復(fù)發(fā)的腫瘤之間的灌注參數(shù)差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.01),疾病復(fù)發(fā)比治療后改變的BF的基線顯著升高[43]。在另一個鼻咽癌放射治療的研究中，腫瘤復(fù)發(fā)比治療后改變有更高的BF、BV和PS[44]。

3 存在的問題與展望

CT灌注的優(yōu)點包括它應(yīng)用的廣泛性、獲取圖像快、與MRI比較費用相對較低，患者容易檢測。而且，它能在常規(guī)CT掃描中同時完成，可將常規(guī)CT形態(tài)學(xué)評估和CT灌注生理學(xué)評估在一次檢查中完成。在分析患者的影像時，將CT灌注圖像、CT增強圖像、MRI圖像、PET/CT圖像等相關(guān)輔助檢查相結(jié)合，可以提高診斷的準確率[10-13、45]。

我們最關(guān)注CT灌注的是暴露在電離輻射中的風(fēng)險，特別是當患者需要連續(xù)的監(jiān)測治療效果時。通過減小球管電流和球管電勢能減少輻射劑量。同樣，對腦部CT灌注的研究認為[46-47]，使用更高的時間采樣率的協(xié)議能大幅降低輻射暴露。而且，使用圖像重建方法成功地減少了CT輻射劑量而保證了圖像質(zhì)量[48]。這些方法能降低CT灌注的輻射劑量。CT灌注在縱軸上動態(tài)獲取器官和某一位置的范圍是有限的，因為64排CT掃描軟組織最大范圍為4cm。最近引進的128、256、320排探測器的CT掃描儀有可能克服這些缺陷[10-13、49]。更高的、更寬的縱軸覆蓋(最高達16cm)多探測器CT掃描儀(128和256排探測器)的廣泛使用能使一個球管旋轉(zhuǎn)包括單器官CT灌注[12]。CT灌注掃描和PET-CT系統(tǒng)的綜合應(yīng)用聯(lián)合評估腫瘤的灌注和葡萄糖代謝。這樣對腫瘤活性的生物學(xué)表現(xiàn)有更多的了解，這些信息對研究和臨床應(yīng)用時非常重要[50]。

總之，CT灌注在惡性腫瘤生物學(xué)行為的評估、診斷、鑒別診斷、分期、放療靶區(qū)勾畫、療效評價、預(yù)后評估及隨訪中扮演著重要的角色，它能測量腫瘤的范圍，探測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)測治療效果，鑒別復(fù)發(fā)與治療后的改變。用于惡性腫瘤治療后的監(jiān)測。

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2015- 11- 06

2016- 01- 12

昝 寧(1989-)，男，四川廣元人，在讀碩士研究生，研究方向：腫瘤放化療。

△范 娟，主任醫(yī)師,E-mail：34894649@qq.com

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10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.01.012