汪胡風(fēng) 趙蕾?

子宮內(nèi)膜異位癥診治的研究進(jìn)展

汪胡風(fēng) 趙蕾?

子宮內(nèi)膜異位癥（EMS簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥），以子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮內(nèi)膜以外的部位出現(xiàn)、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、反復(fù)出血為特征，可形成結(jié)節(jié)及包塊［1］。子宮內(nèi)膜異位癥的主要轉(zhuǎn)移部位是盆腔、腹膜、卵巢和直腸陰道隔，在極少數(shù)情況下會(huì)轉(zhuǎn)移至胸膜和心包，是導(dǎo)致女性盆腔疼痛和生育能力低下的主要因素［2］。作為一種復(fù)雜的、多基因和雌激素依賴的疾病，子宮內(nèi)膜異位癥在育齡女性中的發(fā)病率為6%～10%，呈逐年上升的趨勢(shì)，且與30%～50%的女性不孕相關(guān)［3-4］。Schliep等［5］研究表明患有內(nèi)異癥的婦女常伴有盆腔疼痛、性交疼痛、痛經(jīng)和大便困難。另一研究指出內(nèi)異癥患者對(duì)身體、心理和社會(huì)幸福方面有重大的影響［6］。此外，內(nèi)異癥還會(huì)增加女性患卵巢癌和卵巢交界性腫瘤等一系列疾病的風(fēng)險(xiǎn)［7］。本文對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥診治的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 子宮內(nèi)膜異位癥的診斷

1.1 儀器檢查 （1）超聲波檢查：在眾多的影像學(xué)檢查手段中，超聲檢查以其可移動(dòng)、直觀、價(jià)廉，無創(chuàng)、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，已成為診斷子宮內(nèi)膜異位癥和其它疾病的必要輔助檢查手段。隨著技術(shù)的發(fā)展，超聲檢查子宮內(nèi)膜異位癥可分為經(jīng)腹超聲、經(jīng)陰道超聲、直腸超聲及直腸內(nèi)鏡超聲、彩色多普勒（CDFI）超聲、三維超聲、超聲造影等，其有各自的優(yōu)勢(shì)和缺陷。經(jīng)腹超聲經(jīng)濟(jì)適用、操作簡(jiǎn)便、穿透力強(qiáng)、掃描視野廣，但是分辨率較差。經(jīng)陰道超聲無需憋尿，對(duì)診斷位于子宮骶韌帶、直腸陰道隔、陰道和膀胱的深部子宮內(nèi)膜異位癥有較精確的特異性［8］。CDFI在普通超聲的基礎(chǔ)上增加血流變化這一特點(diǎn)，因而可以觀察患者盆腔、腹腔等部位的血管分布，有利于醫(yī)師作出更精確的診斷。（2）磁共振檢查：臨床癥狀及婦科檢查對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥有一定的提示作用，但準(zhǔn)確率較低。超聲檢查易受操作者經(jīng)驗(yàn)限制，常不能對(duì)患者進(jìn)行全面分析。磁共振成像（MRI）具有軟組織分辨率高、多平面成像、無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，且能在一次檢查中完全顯示盆腔內(nèi)的情況，現(xiàn)被用于EMs尤其是DIE（深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥）的診斷中［9］。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 （1）血清標(biāo)志物檢查：臨床研究發(fā)現(xiàn)Ems的血清標(biāo)志物有CA125、CA199、血管生成因子（VEGF）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、B7同源體4（B7 Homolog 4）、骨橋蛋白（OPN）、Suvivin蛋白、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）等。C反應(yīng)蛋白（CRP）是體內(nèi)非特異性炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物之一，組織損傷或各種原因引起的炎癥反應(yīng)均可能使其濃度升高，且不受性別、年齡、貧血、妊娠等因素影響，炎癥激活巨噬細(xì)胞引起IL-6分泌，IL-6刺激肝臟產(chǎn)生CRP，可作為子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)志物，而超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與CRP相比，對(duì)診斷子宮內(nèi)膜異位癥具有更高的敏感度和特異性［10-11］。但最新研究表明，hs-CRP與內(nèi)異癥分期和診斷無關(guān)，Thibault Thubert等，通過顆粒增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定內(nèi)異癥女性和對(duì)照組女性的hs-CRP水平，并通過激素治療和月經(jīng)周期對(duì)hs-CRP水平進(jìn)行評(píng)估，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而得出hs-CRP與內(nèi)異癥分期和診斷無關(guān)［12］。（2）尿標(biāo)志物檢查：Liu等［13］進(jìn)行涉及646名參與者的8項(xiàng)研究，其中5項(xiàng)研究對(duì)4種生物標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)估，包括三個(gè)識(shí)別子宮內(nèi)膜異位癥的生物標(biāo)志物：烯醇化酶1（NNE）、維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）和尿肽譜（Urinary Peptide Profiling），而另一個(gè)生物標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白19（CK 19）在兩組（實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組）間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因而不能作為尿標(biāo)志物。（3）鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白：Meola等［14］的研究證實(shí)鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白（Caldesmon）可能是子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜異常的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，但其研究并不能排除其它子宮內(nèi)膜疾病的干擾，故存在局限性，還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)Caldesmon可以作為子宮內(nèi)膜異位癥專門的標(biāo)志物。（4）其它標(biāo)志物：子宮內(nèi)膜異位癥的其它標(biāo)志物還包括血清微小RNA，DNA甲基化標(biāo)志物如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和一系列細(xì)胞因子等。

2 子宮內(nèi)膜異位癥的治療

2.1 藥物治療 （1）促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑：促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）是人工合成的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制GnRH與受體結(jié)合，導(dǎo)致卵泡刺激素和黃體生成素水平下降，使卵巢分泌的性激素水平下降，造成子宮內(nèi)膜萎縮，從而達(dá)到治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果。但是最新研究表明，經(jīng)過GnRHa治療后的內(nèi)異癥女性，其子宮內(nèi)微生物定植和并發(fā)子宮內(nèi)膜炎的可能性增大［15］。（2）地諾孕素：作為第四代治療內(nèi)異癥的孕激素，地諾孕素（Dienogest）是一種混合孕激素，同時(shí)具有天然和合成孕激素的藥理學(xué)優(yōu)點(diǎn)。地諾孕素有較高的孕激素活性，其口服半有效劑量為0.11mg/kg，僅結(jié)合于孕激素受體，故無雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用也較弱。Saito等研究提示地諾孕素還可能用于治療子宮內(nèi)膜腫瘤［16］。（3）巴多昔芬聯(lián)合口服雌激素（BZA/CE）：內(nèi)異癥會(huì)對(duì)子宮招募骨髓干細(xì)胞的過程造成破壞，而BZA/CE不僅能治療子宮內(nèi)膜異位癥的病灶，還能增加子宮內(nèi)膜中干細(xì)胞的植入［17］。（4）抗炎和抗血管生成劑：內(nèi)異癥的形成需要經(jīng)歷粘附、侵襲和血管形成這三步。因此，抗炎和抗血管生成劑可作為新的非激素治療子宮內(nèi)膜異位癥的方法［18］。（5）蛋白酶抑制劑：半胱氨酸蛋白酶是一組強(qiáng)大的細(xì)胞外間質(zhì)蛋白酶。Porter等［19］用免疫功能正常的小鼠作為模型，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥病灶中間質(zhì)蛋白酶的活性是正常的腹膜壁和在位內(nèi)膜的5倍多，而注射半胱氨酸蛋白酶抑制劑E-64后，病灶數(shù)目明顯減少。人類子宮內(nèi)膜異位癥病灶也表現(xiàn)出比相鄰腹膜更高的間質(zhì)蛋白酶活性。因此，可以推斷，間質(zhì)蛋白酶能促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織浸潤(rùn)和內(nèi)異癥病灶的發(fā)生，而蛋白酶抑制劑也將成為非激素治療內(nèi)異癥的新方法。（6）海利升A：海利升A（Helixor A）是從冷杉槲寄生新鮮的帶葉莖枝和果實(shí)部分提取的［20］。NK細(xì)胞是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的主要免疫細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與NK細(xì)胞殺傷活性缺陷有關(guān)。海利升能通過直接誘導(dǎo)CD107a的表達(dá)來影響NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，還可與激素藥物聯(lián)合應(yīng)用于內(nèi)異癥的治療［21］。（7）Tocilizumab：IL-6（白細(xì)胞介素-6）已被證明與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生相關(guān)［22］。Taskin等［23］以Wistar雌性大鼠為模型的實(shí)驗(yàn)研究表明Tocilizumab（IL-6受體單克隆抗體注射劑）對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜異位癥植入物有消退作用，提示其作為治療內(nèi)異癥藥物的可能性。（8）潛在靶點(diǎn)：Takashi等［24］的研究提示，凋亡抑制蛋白（IAP）可能是子宮內(nèi)膜異位癥的有效治療靶點(diǎn)。此外調(diào)節(jié)性T細(xì)胞［25］、色素上皮衍生因子（PEDF）［26］、Src［27］均可作為內(nèi)異癥治療的新靶點(diǎn)。Sachiko M等［28］最新研究表明AKT（絲氨酸/蘇氨酸激酶）信號(hào)通路和ERK（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)通路激酶）信號(hào)通路間的合作可能促進(jìn)在體外纖維化微環(huán)境中的異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖，增加其存活率，且支持深部子宮內(nèi)膜異位病灶的生長(zhǎng)。因此，AKT和ERK信號(hào)通路也可作為治療內(nèi)異癥的新靶點(diǎn)。（9）中藥治療：中醫(yī)藥在治療內(nèi)異癥方面也發(fā)揮著重大的作用。活血化瘀中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的總有效率達(dá)92.11%，明顯高于服用米非司酮治療的73.68%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［29］。消癥散瘀方主要成分為莪術(shù)、丹參、赤芍、牡丹、劉寄奴，研究表明消癥散瘀方能通過抑制 MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)通路中 C-SRC、EFR、ERK蛋白的表達(dá)，從而降低異位細(xì)胞種植、侵襲的能力；還能降低血清OPN水平，改善血液流變、提高機(jī)體免疫功能、促進(jìn)局部粘連松解、抑制異常組織增生、緩解疼痛，從而達(dá)到治療內(nèi)異癥的目的［30-31］。

2.2 手術(shù)治療 手術(shù)治療包括腹腔鏡手術(shù)、開腹手術(shù)和保守手術(shù)等，其中腹腔鏡手術(shù)已成為治療內(nèi)異癥的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。Araujo等［32］在2007～2012年對(duì)45例經(jīng)過腹腔鏡手術(shù)的內(nèi)異癥患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，得出腹腔鏡治療內(nèi)異癥長(zhǎng)期預(yù)后良好的結(jié)論。腹腔鏡檢查伴隨腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行，而窄帶成像技術(shù)（NBI）［33］作為腹腔鏡下診斷內(nèi)異癥的一項(xiàng)輔助技術(shù)是將紅、綠、藍(lán)三色光譜中的寬帶光譜進(jìn)行過濾，留下415mm及540mm波長(zhǎng)的藍(lán)、綠窄帶光波，血紅蛋白對(duì)藍(lán)綠光吸收較強(qiáng)，內(nèi)異癥病灶的增生血管中血紅蛋白含量較高，因而能夠通過提高組織內(nèi)血管的對(duì)比度和清晰度，提高腹腔鏡對(duì)內(nèi)異癥的檢出率，從而提高預(yù)后效果。此外，Nezhat等［34］指出，與使用單一腹腔鏡手術(shù)治療比較，VATS和傳統(tǒng)腹腔鏡結(jié)合治療內(nèi)異癥的效果更好。

［1］李雷, 冷金花. 子宮內(nèi)膜異位癥及其治療對(duì)女性生育影響的研究進(jìn)展. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2013,29(5)：393-396.

［2］Linda C Giudice. Clinical Practice：Endometriosis. N Engl J Med, 2010, 362(25)：2389-2398.

［3］Katja V, Martina RP, Jerzy A, et al. Altered levels of acylcarnitines, phosphatidylcholines, and sphingomyelins in peritoneal fluid from ovarian endometriosis patients. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2016, 159：60-69.

［4］Xiaoyan Xin, Zhishan Jin, Huajian Gu, et al. Association between glutathione S-transferase M1/T1 gene polymorphisms and susceptibility to endometriosis：A systematic review and metaanalysis. Experimental and therapeutic medicine, 2016, 11：1633-1646.

［5］Schliep KC, Mumford SL, Peterson CM, et al. Pain typology and incident endometriosis. Human reproduction, 2015, 30(10)：2427-2438.

［6］AA De Graaff, TM D'Hooghe, GAJ Dunselman, et al. The significant effect of endometriosis on physical, mental and social wellbeing：results from an international cross-sectional survey. Human Reproduction, 2013, 28(10)：2677-2685.

［7］CCM Buis, FE van Leeuwen, TM Mooij, et al. Increased risk for ovarian cancer and borderline ovarian tumours in subfertile women with endometriosis. Human Reproduction, 2013, 28(12)：3358-3369.

［8］S Guerriero, s ajossa, j a minguez, et al. Accuracy of transvaginal ultrasound for diagnosis of deep endometriosis in uterosacral ligaments, rectovaginal septum, vagina and bladder： systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol, 2015, 46：534-545.

［9］梁文華.深部浸潤(rùn)型及腹壁子宮內(nèi)膜異位癥的磁共振表現(xiàn).北京：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 2013.

［10］姜靜霞.子宮內(nèi)膜異位癥患者藥物保守治療前后血清C反應(yīng)蛋白水平比較研究. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2012, 16(23)：166-167.

［11］倪娟, 張?chǎng)? 田德明. 子宮內(nèi)膜異位癥與血管內(nèi)皮功能損傷的相關(guān)性研究. 中華全科醫(yī)學(xué), 2012, 10(10)：1534-1536.

［12］Thibault Thubert, Pietro Santulli, Louis Marcellin, et al. Measurement of hs-CRP is irrelevant to diagnose and stage endometriosis： prospective study of 834 patients. American Journal of obstetrics&Gynecology, 2014.

［13］Liu E, Nisenblat V, Farquhar C, et al. Urinary biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane database of systematic reviews, 2015, 12.

［14］Meola J, Hidalgo GD, Silva JCRE, et al. Caldesmon： New Insights for Diagnosing Endometriosis. Biology of reproduction, 2013, 88(5).

［15］Khaleque NK, Akira F, Michio K, et al. Intra-uterine microbial colonization and occurrence of endometritis in women with endometriosis. Human Reproduction, 2014, 29(11)：2446-2456.

［16］Saito F, Tashiro H, Yamaguchi M, et al. Development of a mouse model for testing therapeutic agents： the anticancer effect of dienogest on endometrial neoplasms. Gynecological endocrinology, 2016, 32(5)： 403-407.

［17］Sakr S, Naqvi H, Komm B, et al. Endometriosis Impairs Bone Marrow-Derived Stem Cell Recruitment to the Uterus Whereas Bazedoxifene Treatment Leads to Endometriosis Regression and Improved Uterine Stem Cell Engraftment. Endocrinology, 155(4)：1489-1497.

［18］Vanhie A, Tomassetti C, Peeraer K, et al. Challenges in the development of novel therapeutic strategies for treatment of endometriosis. Expert opinion on therapeutic targets, 2016, 20(5)：593-600.

［19］Porter KM, Wieser FA, Wilder CL, et al. Cathepsin Protease Inhibition Reduces Endometriosis Lesion Establishment. reproductive sciences, 2016, 23(5)：623-629.

［20］孫長(zhǎng)崗, 劉瑞娟, 孟肖路. 海利升注射液聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC療效觀察. 當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2010, 16(6)：138-139.

［21］Jeung IC, Chung YJ, Chae B, et al. Effect of Helixor A on Natural Killer Cell Activity in Endometriosis. International journal of medical sciences, 12(1)：42-47.

［22］Li XD, Yang J, Yin T, et al. Association of IL-6 Level in Peritoneal Fluid with Endometrial Receptivity in Women with Endometriosis. 武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2009, 30(2)：256-259.

［23］Taskin MI, Gungor AC, Adali E, et al. A Humanized Anti-Interleukin 6 Receptor Monoclonal Antibody, Tocilizumab, for the Treatment of Endometriosis in a Rat Model. REPRODUCTIVE SCIENCES, 2016, 23(5)： 662-669.

［24］Takashi U, Fuminori T, Kazuomi N, et al. Inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) may be effective therapeutic targets for treating endometriosis. Human Reproduction, 2015, 30(1)：149-158.

［25］Joanna OT, Katarzyna B, Rados?aw BM, et al. CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatory T cells in peripheral blood and peritoneal fluid of patients with endometriosis. Human Reproduction, 2012, 10(1)：1-6.

［26］Dana C, Noa H, Ido BA, et al. A physiological approach for treating endometriosis by recombinant pigment epitheliumderived factor (PEDF). Human Reproduction, 2013,28(6)：1626-1634.

［27］Kate L, Nathan L, Hugo AMT, et al. Src as a novel therapeutic target for endometriosis. Gynecologic Oncology, 2014, 135：100-107.

［28］Sachiko M, Claude D. Co-operation between the AKT and ERK signaling pathways may support growth of deep endometriosis in a fibrotic microenvironmentin vitro. Human Reproduction, 2015, 10(1)：1-11.

［29］余姬文, 趙蕾, 李瑞蘭, 等. 活血化瘀中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床觀察. 中國(guó)中醫(yī)藥科技, 2010, 17(4)：344-345.

［30］趙蕾, 尹航, 祝秀芝, 等. 消癥散瘀方對(duì)內(nèi)異癥大鼠MAPK信號(hào)通路表達(dá)的影響. 健康 研究, 2014, 34(4)：380-382.

［31］趙蕾, 尹航, 祝秀芝, 等. 消癥散瘀方對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠 OPN 表達(dá)的影響. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2013, 31(5)：1090-1092.

［32］Araujo RSD, Ribeiro HSAA, Sekula VG, et al. Long-Term Outcomes on Quality of Life in Women Submitted to Laparoscopic Treatment for Bowel Endometriosis. Journal of minimally invasive gynecology, 2014, 21(4)：682-688.

［33］Pastorfide G, Fong YF. Use of narrowband imaging for the detection of endometriosis. Journal of minimally invasive gynecology, 2015, 22(4)：535.

［34］Nezhat C, Main J, Paka C,et al. Multidisciplinary Treatment for Thoracic and Abdominopelvic Endometriosis. Journal of the Society of laparoendoscopic surgeons, 2014, 18(3).

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

*通信作者