張亞運(yùn)，高宇平*

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院，山西 太原 030032）

冠狀動脈慢血流的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

張亞運(yùn)，高宇平*

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院，山西 太原 030032）

冠脈造影；心源性猝死；

隨著冠脈造影日益增多，心血管介入醫(yī)師常會遇到因?yàn)樾赝葱性\斷性冠狀動脈造影的患者，其中部分患者心外膜冠狀動脈無明顯器質(zhì)性病變，但造影劑在冠脈血管內(nèi)充盈和排空卻明顯延遲，提示冠脈血流灌注延遲，這種現(xiàn)象被稱為冠狀動脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow-flow phenomenon，CSFP）。冠脈慢血流現(xiàn)象最先由Tambe等[1]于1972年通過分析6例胸痛患者的冠脈造影結(jié)果后提出，它是指除外嚴(yán)重冠狀動脈狹窄、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴(kuò)張、溶栓治療后、冠狀動脈介入治療后、結(jié)締組織疾病等因素外，行冠狀動脈造影時冠狀動脈不存在明顯病變，冠脈內(nèi)血流卻發(fā)生灌注延遲的現(xiàn)象[2]。有研究表明[3-6]，CSFP與心律失常、急性冠脈綜合征、心源性猝死等心血管不良事件有密切聯(lián)系。在對疑似心血管疾病的患者行冠狀動脈造影檢查時，CSFP的檢出率約占1%～7%[7-8]。雖然CSFP已經(jīng)被提出幾十年，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。現(xiàn)將CSFP的可能發(fā)病機(jī)制做一綜述。

1 冠狀動脈血流速度的評價指標(biāo)

冠狀動脈造影是臨床工作中診斷慢血流現(xiàn)象最直觀、最簡單的方法。介入工作者通常用TIMI血流分級評價冠脈血流速度，通過判斷冠脈造影時對比劑到達(dá)遠(yuǎn)端血管的時間來評價冠狀動脈血流的速度和灌注的完全性，3支冠狀動脈中至少有1支以上血管，對比劑到達(dá)遠(yuǎn)端血管的時間大于3個心動周期，即認(rèn)為冠狀動脈血流緩慢。其不足之處在于受觀察者的主觀判斷限制。在TIMI血流分級的基礎(chǔ)上，將其定量表示為校正TIMI幀數(shù)法（corrected TIMI frame count，CTFC），即第一幀定義為對比劑近乎完全或完全進(jìn)入冠狀動脈起始部，冠狀動脈開始顯影。最后一幀圖像定義為造影劑進(jìn)入到遠(yuǎn)端分支血管并使特定的解剖標(biāo)志顯影。前降支的特定標(biāo)志為遠(yuǎn)端心尖八字胡樣或干草叉樣或鯨尾樣分叉，回旋支的特定標(biāo)志為鈍緣支最長動脈的最遠(yuǎn)端分叉，右冠狀動脈的特定標(biāo)志則是遠(yuǎn)端左心室后側(cè)支的第一個分支。根據(jù)Gibson等[9]的標(biāo)準(zhǔn)，由于LAD較長，將獲得的LAD 幀數(shù)除以1.7，并記錄為校正TFC （CTFC）。根據(jù)Gibson標(biāo)準(zhǔn)，SCF定義為至少有1支以上血管TIMI幀數(shù)達(dá)到正常冠狀動脈的血流速度2個標(biāo)準(zhǔn)差外，即LAD為（36.2±2.6×2）幀，校正后為（21.1±1.5×2）幀，LCX為（22.2±4.1×2）幀，右冠狀動脈（20.4±3.0×2）幀30 fps的記錄速度下。

2 冠狀動脈慢血流的發(fā)病機(jī)制

冠狀動脈慢血流的發(fā)病機(jī)制仍不明確，國內(nèi)外報道各有不一，目前認(rèn)為是多種病理生理過程共同作用的結(jié)果。現(xiàn)將其可能發(fā)病機(jī)制綜述如下。

（1）冠狀動脈粥樣硬化早期表現(xiàn)

有研究認(rèn)為冠脈慢血流現(xiàn)象可能是冠狀動脈粥樣硬化早期表現(xiàn)。Cin等[10]對19位CSFP患者進(jìn)行血管內(nèi)超聲（IVUS）和血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）檢查，發(fā)現(xiàn)其中13人在心外膜動脈有縱向延伸的巨大鈣化，剩余6人心外膜動脈有區(qū)域性鈣化。同時，這19位患者的FFR明顯低于正常人群。Pekdemir等[11]通過血管內(nèi)超聲（IVUS）和血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）評估CSFP患者心外膜下冠狀動脈解剖和血流阻力，在其對19位CSFP患者進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，CSFP患者FFR值顯著降低，且TIMI幀計數(shù)和FFR之間呈負(fù)相關(guān)（R=-0.551，P＜0.05）。在IVUS可發(fā)現(xiàn)其冠脈內(nèi)膜下縱向延伸的巨大鈣化，在心外膜動脈內(nèi)膜厚（increased intimal thickness，IMT）增加（0.59±0.18）mL。IMT和FFR的負(fù)相關(guān)（r=-467，P＜0.05）。通過上述研究，可以發(fā)現(xiàn)CSFP患者冠脈血管存在彌漫性內(nèi)膜增厚，廣泛鈣化和粥樣硬化，導(dǎo)致血管舒縮功能發(fā)生障礙，引起血流速度減慢。

（2）微血管內(nèi)皮功能障礙

冠狀動脈的舒縮功能依賴于正常的內(nèi)皮功能。正常的內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌一氧化氮、內(nèi)皮素、前列腺素、過氧陰離子等多種生物活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管舒縮功能、血管通透性、炎癥反應(yīng)和血管生成。血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能依賴于內(nèi)皮源性血管舒縮因子之間的平衡。內(nèi)皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（NO）是主要內(nèi)源性血管舒縮因子，對冠脈微循環(huán)具有重要作用。多項(xiàng)研究[12-14]表明CSFP患者內(nèi)源性NO血清濃度較正常個體減低，血漿ET-1水平較正常個體明顯增高，且與冠狀動脈的血流速度呈負(fù)相關(guān)。NO和ET-1分泌異常和失平衡可導(dǎo)致微血管阻力升高，引起內(nèi)皮功能障礙，是導(dǎo)致CSFP的重要原因之一。此外，研究人員[15]發(fā)現(xiàn)在CSFP患者體內(nèi)，內(nèi)皮功能障礙的其他標(biāo)志物如血漿同型半胱氨酸、不對稱二甲基精氨酸（ADMA），脂聯(lián)素與血清對氧磷酶水平升高，可能也參與了CSFP的發(fā)生過程。

（3）炎癥反應(yīng)

近年來的研究結(jié)果顯示，炎癥反應(yīng)在CSFP發(fā)病機(jī)制中起重要作用。CSFP患者與健康個體比較，高敏C反應(yīng)蛋白、血管細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子等水平明顯增高，且與TIMI血流幀數(shù)呈正相關(guān)，提示CSFP患者存在內(nèi)皮活化及炎癥反應(yīng)[16]。甲皺毛細(xì)血管檢查是一種簡單直觀的微血管的無創(chuàng)檢查，部分研究學(xué)者認(rèn)為甲皺毛細(xì)血管可作為全身毛細(xì)血管的放大系統(tǒng)評價，已將甲皺毛細(xì)血管的特征性變化用于發(fā)現(xiàn)和識別風(fēng)濕性疾病，比系統(tǒng)性紅斑狼瘡、雷諾綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、干燥綜合征以及抗磷脂綜合征等。Sekan等[17]發(fā)現(xiàn)CSFP患者甲皺微血管炎癥的發(fā)生率和解剖學(xué)變化明顯高于正常人。

（4）血細(xì)胞形態(tài)和功能異常

血小板在調(diào)節(jié)冠狀動脈血流和血栓事件方面起了關(guān)鍵作用。Patel等[18]研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者的血小板平均容 積（mean platelet volume， MPV）高于正常人，同時提出MPV升高與急性冠狀動脈綜合征，頸動脈疾病、膿毒癥、深靜脈血栓、肺栓塞、冠狀動脈側(cè)支血管也相關(guān)。一些研究表明， 血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）比MPV在血小板活化程度上更具代表性。Vagdatli等[19]發(fā)現(xiàn)PDW在CSFP患者高于正常冠脈者。紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）是另外一種冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子和預(yù)后不良因子。Samad等[20]認(rèn)為急性冠脈綜合征患者再灌注治療時，RDW升高可作為紅細(xì)胞修復(fù)和組織缺血再灌注的預(yù)測因子，而組織微灌注不良可能與CSFP發(fā)生相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者的RDW高于正常人。在Kalay等[21]的研究中RDW、血尿酸與CSFP現(xiàn)象獨(dú)立相關(guān)，RDW升高可能使冠脈血流量降低，導(dǎo)致CSFP出現(xiàn)。另外，嗜酸性粒細(xì)胞載[22]有參與血栓形成和血管損傷的各類因子，其中嗜酸性粒細(xì)胞的主要堿性蛋白和過氧化物酶，已經(jīng)被證明是血小板激動劑。嗜酸性粒細(xì)胞升高不僅增加心血管疾病發(fā)生率，也反映出冠脈病變的嚴(yán)重程度，同時也表明嗜酸性粒細(xì)胞直接或者間接對CSFP產(chǎn)生起作用。另外，Akboga等[23]認(rèn)為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例可作為冠脈硬化過程中炎性反應(yīng)的觀察指標(biāo)，同時也發(fā)現(xiàn)血小板與淋巴細(xì)胞比升高，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞比降低都可能與CSFP的發(fā)生有關(guān)。這些研究提示血細(xì)胞形態(tài)和功能異常直接或間接參與了CSFP的發(fā)生和發(fā)展。

（5）血液流變學(xué)異常

血液流變學(xué)能影響冠狀動脈微循環(huán)，造成冠狀動脈血流儲備降低，進(jìn)而影響冠狀動脈血流。新的研究證實(shí)[24]，血液黏度、紅細(xì)胞變形能力和內(nèi)在血液電阻對血流量有顯著影響。血液的黏度是形成血流阻力的重要因素之一。全血黏度主要與血漿黏度、血紅蛋白及其他蛋白的含量、紅細(xì)胞等有關(guān)。血漿黏度主要與血小板的數(shù)量、血小板的黏附性和聚集性、血脂含量等有關(guān)。紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞變形性、紅細(xì)胞聚集則可能參與CSFP的有關(guān)。微循環(huán)血流速度減慢時，血細(xì)胞可發(fā)生聚集和疊連，從而導(dǎo)致血液黏度升高，加大血流阻力，進(jìn)一步加劇微循環(huán)灌注不良。Mehmet等建議將全血粘度也作為CSFP發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。血粘度升高可能使CSFP患者的內(nèi)皮功能障礙，血管內(nèi)皮可產(chǎn)生和釋放多種生物活性物質(zhì)，對調(diào)節(jié)血管舒縮功能、細(xì)胞粘附性、抗栓性和管壁炎性反應(yīng)等發(fā)揮重要作用。有研究表明[25]，CSFP患者與健康對照相比，紅細(xì)胞聚集幅度及面積A指數(shù)增加，左前降支TIMI幀數(shù)與紅細(xì)胞聚集幅度相關(guān)。Yaylali等[26]檢測26位CSFP患者的血流動力學(xué)參數(shù)后，指出紅細(xì)胞變形性增加，紅細(xì)胞聚集性降低與CSFP相關(guān)。

綜上所述，CSFP病因機(jī)制還不明確，可能是多種機(jī)制共同參與的結(jié)果，包括冠狀動脈粥樣早期硬化、微血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、血細(xì)胞形態(tài)和功能異常以及血液流變學(xué)異常等。近年來對CSFP的研究受到廣泛關(guān)注，但只是通過臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)各類血細(xì)胞及細(xì)胞因子參與CSFP病理過程，仍需大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步揭示CSFP發(fā)病機(jī)制與臨床關(guān)系，為治療和預(yù)防CSFP提供更好的依據(jù)。

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本文編輯：李 豆

R543.5

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ISSN.2095-6681.2016.31.029.03

高宇平，男，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師