?

基于藥物相互作用軟件篩選的地高辛相互作用分析

葉東旭1，顧智淳2*，劉曉琰2，沈瓏3

(1.河南省平頂山市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南平頂山 467300；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200127)

[關(guān)鍵詞]地高辛；藥物相互作用；Lexi-Interact軟件

E-mail: yedongxu414@126.com

地高辛為由毛花洋地黃提純制得的強(qiáng)心苷，是治療充血性心力衰竭、控制心房顫動(dòng)、快速心室率的常用藥物，在心血管內(nèi)科應(yīng)用廣泛。地高辛治療窗口窄，個(gè)體差異大，治療量與中毒量接近。同時(shí)，地高辛常與其他藥物聯(lián)合使用，容易發(fā)生藥物間相互作用，導(dǎo)致地高辛藥效增強(qiáng)或減弱。因此，臨床使用該藥時(shí)，不僅需要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證和用法用量，還應(yīng)注意藥物相互作用，警惕地高辛中毒的發(fā)生。本文采集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院(簡(jiǎn)稱上海仁濟(jì)醫(yī)院)心內(nèi)科應(yīng)用地高辛的住院病人的病歷資料，應(yīng)用Lexi-Interact軟件篩選與地高辛存在藥物相互作用的心內(nèi)科常用藥物，探討藥物相互作用對(duì)地高辛的影響，為臨床合理用藥提供參考。

1資料和方法

1.1研究對(duì)象和方法2014年7月至2014年12月上海仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科應(yīng)用地高辛病人共95例。利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)藥房管理子系統(tǒng)查詢?cè)撛涸诖似陂g心內(nèi)科應(yīng)用地高辛≥3 d的病歷號(hào)，并從該院病史系統(tǒng)中獲取研究對(duì)象的一般資料(年齡、性別、診斷等)，實(shí)驗(yàn)室檢查(肝、腎功能，電解質(zhì)等)和用藥信息。利用Lexi-Interact軟件篩選和分析地高辛與合并用藥間的相互作用。Lexicomp是由Wolter Kluwer Health開(kāi)發(fā)的一款集藥品信息和醫(yī)療項(xiàng)目于一體的信息化軟件，針對(duì)醫(yī)師、藥師、護(hù)士和牙醫(yī)包含不同的信息板塊。其中，Lexi-Interact為藥師板塊中的數(shù)據(jù)庫(kù)，用于篩選藥物相互作用。該數(shù)據(jù)庫(kù)可以同時(shí)輸入多種藥品，經(jīng)排列組合后依據(jù)危險(xiǎn)等級(jí)篩選出存在相互作用的藥品，具有信息齊全、組合化篩選、更新及時(shí)等特點(diǎn)。依據(jù)對(duì)臨床的重要程度，篩選后的結(jié)果危險(xiǎn)等級(jí)可分為五級(jí)，即X級(jí)：避免組合使用，聯(lián)合使用的風(fēng)險(xiǎn)往往超過(guò)利益，多為配伍禁忌；D級(jí)：考慮治療改進(jìn)，聯(lián)合使用的風(fēng)險(xiǎn)和利益需要權(quán)衡，應(yīng)包括積極的監(jiān)測(cè)，經(jīng)驗(yàn)性的劑量調(diào)整，或換用可替代藥物等措施；C級(jí)：監(jiān)控治療，聯(lián)合使用的利益往往超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)包括適當(dāng)監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整等措施；B級(jí)：無(wú)需采取措施，相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較?。籄級(jí)：無(wú)相互作用。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)采用Excel表統(tǒng)計(jì)處理，應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示。

2結(jié)果

2.1病人基本情況95例研究對(duì)象中，男性52例(54.7%)、女性43例(45.3%)，年齡(66.0±13.3)歲。95例病人平均疾病數(shù)為(3.0±1.3)種，主要疾病包括心功能不全63例(66.3%)、高血壓50例(52.6%)、房顫41例(43.2%)、2型糖尿病35例(36.8%)、急性冠脈綜合征26例(27.4%)、擴(kuò)張型心肌病14例(14.7%)、肺動(dòng)脈高壓9例(9.5%)、腎功能不全5例(5.3%)、高尿酸血癥5例(5.3%)。95例病人中有13例(13.7%)血鉀<3.5 mmol/L。

2.2Lexi-Interact軟件分析結(jié)果經(jīng)軟件分析，95例病人中有92例(96.8%)共發(fā)生320次地高辛藥物相互作用，其中，54例(56.8%)存在B級(jí)藥物相互作用，91例(95.8%)存在C級(jí)藥物相互作用，12例(12.6%)存在D級(jí)藥物相互作用，未發(fā)現(xiàn)X級(jí)和A級(jí)藥物相互作用。B級(jí)藥物相互作用涉及藥物包括氫氯噻嗪、泮托拉唑、奧美拉唑等。共有10種藥物與地高辛存在C級(jí)藥物相互作用，其中，螺內(nèi)酯與地高辛發(fā)生藥物相互作用的例次最多，67例次占28.9%，其次為美托洛爾(55例次占23.7%)和呋塞米(49例次占21.1%)。有12例(12.6%)病人存在地高辛與胺碘酮的D級(jí)藥物相互作用,見(jiàn)表1。

表1　藥物相互作用級(jí)別及例次

a:一例病例可出現(xiàn)多次藥物相互作用，故例次數(shù)>95例

與地高辛存在C級(jí)或D級(jí)藥物相互作用的11種藥物中，阿卡波糖可降低地高辛的藥物濃度，而其余藥物均可增加地高辛血藥濃度。藥物相互作用的影響程度見(jiàn)表2。

表2　 C級(jí)和D級(jí)藥物相互作用的影響程度

地高辛藥物相互作用發(fā)生次數(shù)與病人合并用藥有關(guān)。詳見(jiàn)表3。

表3　平均每個(gè)病人藥物相互作用數(shù)量

3討論

根據(jù)Lexi-Interact軟件定義，X級(jí)、D級(jí)和C級(jí)藥物相互作用具有臨床意義。本研究中，95例病人共發(fā)生320例次地高辛藥物相互作用，平均每人發(fā)生(3.35±1.71)次，涉及藥物為治療心功能不全、高血壓、房顫等常用藥物。地高辛藥物相互作用可分為藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)兩方面，以下就上述藥物與地高辛相互作用的影響進(jìn)行分析討論。

3.1地高辛藥動(dòng)學(xué)相互作用P-糖蛋白(P-gp)是位于腸道上皮細(xì)胞頂側(cè)膜的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，地高辛是P-gp的底物，與P-gp抑制劑或誘導(dǎo)劑合用可改變地高辛的生物利用度，影響地高辛的吸收。研究中，螺內(nèi)酯、卡維地洛、阿托伐他汀、替米沙坦、替格瑞洛、胺碘酮均為P-gp抑制劑，除胺碘酮外，其他藥物均與地高辛存在C級(jí)藥物相互作用。

螺內(nèi)酯為治療心功能不全的一線用藥，通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)改善該類病人的長(zhǎng)期預(yù)后。Ghanem等[2]研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可使地高辛在腸道的吸收增加40%，同時(shí)，由于螺內(nèi)酯抑制腎小管對(duì)地高辛的分泌，減少地高辛的清除，可使地高辛血藥濃度增加?？ňS地洛為α和β受體拮抗劑，心功能不全病人長(zhǎng)期使用可抑制RAAS，降低心肌耗氧量，改善預(yù)后。Wermeling等[3]研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛可使地高辛血藥濃度升高，顯著抑制P-gp介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。而美托洛爾和比索洛爾影響較小。此外，β受體拮抗劑與地高辛聯(lián)用，存在導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)。阿托伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，可顯著降低病人低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，改善急性冠脈綜合癥(ACS)病人預(yù)后。Boyd等[5]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀80 mg可使地高辛濃度升高20%,AUC增加15%，而阿托伐他汀10 mg對(duì)地高辛血藥濃度無(wú)明顯影響。替米沙坦為血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，為治療高血壓、ACS的一線用藥。Stangier等[7]的一項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)研究顯示，多劑量替米沙坦與地高辛聯(lián)用7 d后，AUC和Cmax較單用地高辛分別增加22%和50%。替格瑞洛為新型可逆的P2Y12受體拮抗劑，與阿司匹林聯(lián)用作為經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)術(shù)后抗血小板治療的首選藥物。Teng等[8]研究表明，替格瑞洛可使地高辛峰濃度和谷濃度分別增加75%和31%，AUC增加28%。胺碘酮為廣譜的Ⅲ類抗心律失常藥物，在上海仁濟(jì)醫(yī)院常用于房顫射頻消融術(shù)后穩(wěn)定心電活動(dòng)。多項(xiàng)研究表明[9-11]，胺碘酮可使地高辛濃度升高69%～104%，AUC增加32%～68%。此外，胺碘酮為細(xì)胞色素P450酶(CYP3A4)抑制劑,可減少地高辛(CYP3A4底物)的代謝，升高地高辛濃度。老年病人應(yīng)用胺碘酮時(shí)可引起甲狀腺功能降低，使地高辛清除率降低，心肌敏感性升高，易發(fā)生洋地黃中毒[12]。因此，聯(lián)用胺碘酮時(shí)應(yīng)減少30%～50%地高辛用量，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)地高辛濃度。與其他藥物影響結(jié)果不同，阿卡波糖可減弱地高辛的作用。

以上相互作用中，胺碘酮與地高辛的相互作用在臨床中較為重要。如一例75歲男性病人，因“急性心肌梗死、房顫、心功能不全、高血壓”入院。入院后給予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、酒石酸美托洛爾片、福辛普利片、地高辛片、呋塞米片、鹽酸胺碘酮片(0.2 g，tid,po)等治療。經(jīng)Lexi-Interact篩選后發(fā)現(xiàn)存在可優(yōu)化的藥物相互作用，為地高辛與阿托伐他汀的相互作用(C級(jí))和地高辛與胺碘酮的相互作用(D級(jí))。阿托伐他汀為P-gp抑制劑，地高辛為P-gp的底物，兩者合用增加地高辛的吸收。同時(shí)，胺碘酮可增加地高辛的生物利用度、減少其在腎臟清除，兩者同用可使地高辛濃度增加超過(guò)70%?；谏鲜銮闆r，臨床藥師建議密切監(jiān)測(cè)地高辛濃度，減少胺碘酮用量，同時(shí)換用與地高辛無(wú)相互作用的瑞舒伐他汀穩(wěn)定斑塊、改善預(yù)后，醫(yī)師采納。后胺碘酮?jiǎng)┝空{(diào)整為0.2 g,qd,po，地高辛濃度檢測(cè)示0.9 μg/L，病人未出現(xiàn)惡心、嘔吐、心電圖變化等地高辛中毒情況。

3.2地高辛藥效學(xué)相互作用地高辛可抑制房室結(jié)迷走神經(jīng)，減慢病人心室率。本次研究中，卡維地洛、比索洛爾、美托洛爾、胺碘酮均可影響心率，與地高辛合用可顯著減慢心率，增加心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)，故合用時(shí)需監(jiān)測(cè)心率，如心率<55次/min應(yīng)進(jìn)行藥物調(diào)整。呋塞米和托拉塞米為排鉀利尿劑，可改善心功能不全病人水腫癥狀，減輕心臟負(fù)荷。但該類藥物長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致低血鉀，Binnion[1]研究發(fā)現(xiàn)，在低血鉀狀態(tài)下，心臟攝取地高辛的量增加，心肌對(duì)地高辛敏感性增強(qiáng)，即使應(yīng)用常規(guī)劑量也易發(fā)生中毒，導(dǎo)致心律失常。本研究中，有13例病人血鉀<3.5 mmol/L，雖未發(fā)生地高辛中毒，但此類病人需要監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度及血鉀水平，防止地高辛中毒的發(fā)生。

地高辛藥效學(xué)相互作用在臨床中往往容易忽視，如一例75歲女性病人，因“擴(kuò)張性心肌病、心功能不全、房顫”入院。入院后給予地高辛(0.125 mg,qd,po)、呋塞米、胺碘酮等治療。后出現(xiàn)房顫伴長(zhǎng)間歇(心率40次/min)，電解質(zhì)中血鉀3.1 mmol/L。臨床藥師認(rèn)為，地高辛與胺碘酮均減慢心率，同時(shí)合并低鉀的情況，不能排除長(zhǎng)間歇為藥物所致，建議積極補(bǔ)鉀，檢測(cè)地高辛濃度，停用胺碘酮。后地高辛血濃度為2.2 μg/L，遂停用地高辛。停用5 d后地高辛濃度為1.1 μg/L，病人心率恢復(fù)至65次/min。

3.3地高辛相互作用優(yōu)化策略研究中，地高辛藥物相互作用往往難以避免，如何加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和優(yōu)化藥物治療方案為心內(nèi)科臨床藥師開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)。

3.3.1優(yōu)化藥物治療方案臨床醫(yī)師在選擇其他藥物時(shí)應(yīng)盡量避免選用與地高辛存在相互作用的藥物，如避免選用卡維地洛(P-gp抑制劑)，優(yōu)選比索洛爾、美托洛爾等β受體拮抗劑；避免選用阿托伐他汀(P-gp抑制劑)，優(yōu)選瑞舒伐他汀等他汀類藥物；避免選用替米沙坦(P-gp抑制劑)，優(yōu)選坎地沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦等ARB。與替格瑞洛或胺碘酮合用時(shí)需減少地高辛劑量，與阿卡波糖聯(lián)用時(shí)，需調(diào)整降糖藥物方案或適當(dāng)增加地高辛劑量。

3.3.2加強(qiáng)地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)優(yōu)化藥物治療方案的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)，如血藥濃度>2.0 μg/L，需調(diào)整地高辛劑量。同時(shí)，還應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)病人電解質(zhì)水平，警惕低血鉀的發(fā)生，觀察是否出現(xiàn)惡心、嘔吐、視力模糊等地高辛中毒反應(yīng)，了解心電圖的變化，避免地高辛不良反應(yīng)的發(fā)生。

總之，由于病人常存在多種疾病共存的情況，地高辛藥物相互作用往往難以避免。臨床藥師應(yīng)發(fā)揮了解藥物相互作用方面知識(shí)的優(yōu)勢(shì)，以此為開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化病人地高辛藥物治療方案，通過(guò)監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度、電解質(zhì)水平、心電圖等方式避免地高辛毒性反應(yīng)的發(fā)生，確保臨床地高辛使用的安全和有效。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Binnion P F.Hypokalaemia and digoxin-induced arrhythmias[J]. Lancet,1975,1(7902):343-344.

[2]Ghanem C I, Gómez P C,Arana M C,etal.Induction of rat intestinal P-glycoprotein by spironolactone and its effect on absorption of orally administered digoxin[J].J Pharmacol Exp Ther,2006,318(3)：1146-1152.

[3]Wermeling D P, Field C J, Smith D A,etal.Effects of long-term oral carvedilol on the steady-state pharmacokinetics of oral digoxin in patients with mild to moderate hypertension[J]. Pharmacotherapy,1994,14(5):600-606.

[4]Bachmakov I,Werner U, Endress B,etal.Characterization of β-adrenoceptor antagonists as substrates and inhibitors of the drug transporter P-glycoprotein[J]. Fundam Clin Pharmacol，2006，20(3)：273-282.

[5]Boyd R A,Stern R H, Stewart B H,etal.Atorvastatin coadministration may increase digoxin concentrations by inhibition of intestinal P-glycoprotein-mediated secretion[J].J Clin Pharmacol,2000,40(1):91-98.

[6]Miura T,Ueno K, Tanaka K,etal.Impairment of absorption of digoxin by acarbose[J].J Clin Pharmacol,1998,38(7):654-657.

[7]Stangier J,Su C A,Hendriks M G,etal.The effect of telmisartan on the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy male volunteers[J]. J Clin Pharmacol,2000,40(12 Pt 1):1373-1379.

[8]Teng R, Butler K. A pharmacokinetic interaction study of ticagrelor and digoxin in healthy volunteers[J]. Eur J Clin Pharmacol,2013,69(10):1801-1808.

[9]Robinson K,Johnston A,Walker S,etal.The digoxin-amiodarone interaction[J].Cardiovasc Drugs Ther,1989,3(1):25-28.

[10]Santostasi G, Fantin M, Maragno I,etal.Effects of amiodarone on oral and intra-venous digoxin kinetics in healthy subjects[J].J Cardiovasc Pharmacol,1987,9(4):385-390.

[11]Maragno I,Santostasi G,Gaion R M,etal.Influence of amiodarone on oral digoxin bioavailability in healthy volunteers[J]. Int J Clin Pharmacol Res,1984,4(2):149-153.

[12]Ben-Chetrit E, Ackerman Z, Eliakim M.Amiodarone-associated hypothyroidism-a possible cause of digoxin intoxication[J]. Am J Med Sci,1985,289(3):114-116.

[修回日期]2015-07-08

[本文編輯]吳銘權(quán)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

[收稿日期]2015-03-12

通信作者*(Corresponding author)：顧智淳，E-mail: guzhichun@renji.com

作者簡(jiǎn)介葉東旭(男)，碩士生，藥師.

DOI：10.5428/pcar20150624

[中圖分類號(hào)]R972.1,TP311.56

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號(hào)]1671-2838(2015)06-0475-03