直立式聚丙烯輸液袋裝輸液滅菌工藝研究

馬曉紅，陳學(xué)武，王忠寶，侯仁秀

(山東齊都藥業(yè)有限公司，山東 淄博 255400)

摘要：目的通過輸液滅菌工藝優(yōu)選、大輸液水浴滅菌器性能確認(rèn)，確定滅菌程序及裝載方式的可靠性；通過對產(chǎn)品進(jìn)行3個(gè)批次的熱穿透、生物指示劑試驗(yàn),確定滅菌工藝的滅菌效果。方法使用大輸液水浴滅菌器，采用可編程自動控制系統(tǒng)進(jìn)行滅菌全過程控制，并采用 T32-32溫度驗(yàn)證系統(tǒng)進(jìn)行性能驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上，使用嗜熱脂肪桿菌芽孢生物指示劑實(shí)施滅菌工藝驗(yàn)證，確定滅菌效果。結(jié)果采用 121 ℃滅菌12 min，F(xiàn)0值>12，無菌保證水平(SAL) ≤10-6。袋身無破裂、無變形，可直立放置;制劑質(zhì)量按標(biāo)準(zhǔn)檢測符合《中國藥典》2010 年版第二增補(bǔ)本標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論方法實(shí)用,結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

關(guān)鍵詞：直立式聚丙烯輸液袋；大輸液水浴滅菌器；滅菌工藝

作者簡介：馬曉紅，女，研究方向：制藥工藝,E-mail：mybaby235@163.com

中圖分類號：TQ460.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Study on sterilization process of upright PP-bag for packing infusion

MAXiao-hong,CHENXue-wu,WANGZhong-bao，HOURen-xiu

(ShandongQiduPharmaceuticalCo.,Ltd.,Zibo255400,China)

Abstract：ObjectiveTo determine the reliability of the sterilization procedures and loading methods by optimizing the sterilization process of infusion，and performance verification of infusion bath sterilizer;To determine the effect of sterilization sterilization process by heat penetration and biological indicator test of three batches of the product.Methods Using a hot water sterilizer，the whole process of sterilization was controlled by programmable automatic control system，and T32-32 temperature verify system was used for performance verification.On this basis，the use of Bacillus stearothermophilus biological indicator to verify the implementation of the sterilization process，to determine the sterilization effect.ResultsSterilized using 121 ℃ 12 min，F(xiàn)0 values>12，sterility assurance level (SAL) ≤10-6.Body bags had no rupture，no deformation，can be placed upright;Preparations tested to meet the quality standard of Chinese Pharmacopoeia 2010 edition.ConclusionThe method was practical，accurate and reliable.

Key words:Upright PP-bag;Hot water sterilizer;Sterilization process

直立袋聚丙烯輸液袋裝輸液產(chǎn)品具有直立擺放、自動排液、安全環(huán)保、操作方便等特點(diǎn)，綜合了PP塑料瓶輸液和非PVC軟袋輸液的優(yōu)點(diǎn)，克服了軟袋輸液不能直立擺放、配液操作不便等缺點(diǎn)，提高了護(hù)理工作的效率，臨床應(yīng)用更加廣泛，適用性更強(qiáng)。滅菌是保證輸液藥品質(zhì)量、 用藥安全的重要工藝步驟之一。而滅菌效果直接關(guān)系到藥品的安全性、 有效性、 穩(wěn)定性和均一性?，F(xiàn)針對直立式聚丙烯輸液袋裝輸液產(chǎn)品滅菌工藝驗(yàn)證進(jìn)行討論。

1滅菌程序的選擇

輸液通常指≥50 mL并直接由靜脈滴注輸入體內(nèi)的液體滅菌制劑。由于其用量和給藥方式直接關(guān)系生命安全。因此其質(zhì)量要求、生產(chǎn)工藝非常嚴(yán)格。其中無菌檢查非常重要，必須符合《中國藥典》2010年版要求。對于輸液產(chǎn)品而言，無菌保障是通過滅菌設(shè)備的可靠、有效運(yùn)行與滅菌方法的優(yōu)選而決定的。藥劑學(xué)中滅菌措施的根本目的是：既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥安全。由于不同藥品根據(jù)工藝要求的不同可以進(jìn)行選擇不同的滅菌程序，而不同的滅菌程序主要是滅菌溫度和時(shí)間的不同[1]。因此選擇滅菌方法時(shí)必須結(jié)合藥物性質(zhì)加以全面考慮，而溫度和時(shí)間是滅菌程序中最為重要的工作參數(shù)[2]。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》無菌附錄第六十一條：“無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率(即無菌保證水平，SAL)不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8 min”[3]。為達(dá)到這一目標(biāo)，首選過度殺滅法(overkill mothod)，該滅菌方法對工藝全過程的控制要求相對較低，但安全性卻十分高。采用過度殺滅法的目標(biāo)是確保達(dá)到規(guī)定的無菌保證值(SAL) ≤10-6，而不必?fù)?dān)心裝載的生物負(fù)荷和耐熱性，因此生產(chǎn)過程中無需對中間產(chǎn)品微生物負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)控，無菌制劑的安全性也更高?；凇百|(zhì)量源于設(shè)計(jì)”和“風(fēng)險(xiǎn)控制”的理念，根據(jù)“歐盟液體產(chǎn)品滅菌決策樹”，綜合分析葡萄糖氯化鈉注射液處方工藝、原輔料理化性質(zhì)、直立式聚丙烯輸液袋物理性質(zhì)、藥液滅菌后的質(zhì)量屬性、藥液與包材的相容性等，通過數(shù)據(jù)分析與風(fēng)險(xiǎn)評估，確定直立式聚丙烯輸液袋裝葡萄糖氯化鈉注射液采用液體制劑首選的滅菌程序：121 ℃、12 min、F0值≥12(過熱殺滅程序)作為滅菌工藝參數(shù)[4]。但是對于聚丙烯材質(zhì)的包裝容器來講，其滅菌后顏色、袋形變化，也是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，因此該滅菌程序的適用性和科學(xué)性，必須經(jīng)過滅菌工藝驗(yàn)證和滅菌后產(chǎn)品外觀檢查、制劑質(zhì)量檢驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。

2大容積水浴滅菌器及其性能驗(yàn)證

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年修訂版第七章：確認(rèn)與驗(yàn)證第一百三十九條的要求，設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。因此，在進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證前，必須首先進(jìn)行滅菌柜驗(yàn)證[5]。根據(jù)《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南(2003)》的要求，滅菌柜驗(yàn)證包括預(yù)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、校驗(yàn)、運(yùn)行確認(rèn)和滅菌程序驗(yàn)證等項(xiàng)目[2]。驗(yàn)證時(shí)必須采用校驗(yàn)合格的溫度監(jiān)控設(shè)備—溫度驗(yàn)證系統(tǒng)。

2.1設(shè)備、驗(yàn)證儀器

2.1.1PSMVP大容積水浴式滅菌器是目前國際上對輸液產(chǎn)品進(jìn)行最后滅菌處理的最先進(jìn)設(shè)備，生產(chǎn)直立式聚丙烯輸液袋裝輸液產(chǎn)品，根據(jù)其生產(chǎn)工藝及無菌藥品質(zhì)量要求，采用大容積水浴式滅菌器對產(chǎn)品進(jìn)行最終滅菌處理。大容積水浴滅菌器構(gòu)造與工作原理如下：該滅菌器由硬件系統(tǒng)和控制系統(tǒng)(PLC)構(gòu)成，滅菌器的硬件部分包括主體、密封門、水泵、換熱器、滅菌車和管路系統(tǒng)組成，控制系統(tǒng)由現(xiàn)場控制系統(tǒng)(PLC)、上位機(jī)和記錄儀組成。采用高溫過熱水噴淋方式對輸液產(chǎn)品進(jìn)行加熱和滅菌，特點(diǎn)是溫度分布均勻、溫度控制范圍廣，與蒸汽、冷卻水完全隔離，污染少，是一種高性能、高智能化的滅菌設(shè)備。由于滅菌過程中采用獨(dú)特的壓力平衡技術(shù)，保證了產(chǎn)品滅菌后仍能保持良好的形狀，是塑瓶產(chǎn)品的首選滅菌設(shè)備。滅菌工藝程序主要有升溫階段、滅菌階段、冷卻階段構(gòu)成，滅菌程序主要參數(shù)為：溫度、時(shí)間、F0值等，可根據(jù)不同產(chǎn)品的工藝要求進(jìn)行設(shè)定。

2.2.2 T32-32溫度驗(yàn)證系統(tǒng)[6]該驗(yàn)證系統(tǒng)包括兩大部分：一是測溫元件(Pt鉑電阻，其精度應(yīng)達(dá)到±0.5 ℃)，二是測溫記錄儀。驗(yàn)證前、后Pt鉑電阻應(yīng)在0 ℃和125 ℃ 2個(gè)點(diǎn)進(jìn)行校正，校正合格方可用于驗(yàn)證。

2.3驗(yàn)證探頭數(shù)量、擺放位置選擇依據(jù)根據(jù)《水浴式滅菌柜選型用戶需求》(試行)空載、滿載熱穿透時(shí)驗(yàn)證傳感器應(yīng)不少于11個(gè)，排水口處、每個(gè)滅菌車至少放置1個(gè)傳感器。根據(jù)大容積水浴滅菌器風(fēng)險(xiǎn)評估的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及結(jié)論，確定使用16路傳感器進(jìn)行驗(yàn)證。探頭分布原則：柜門監(jiān)控探頭處、排水口處、每一滅菌車。

2.4性能驗(yàn)證主要項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)滅菌器運(yùn)行確認(rèn)的結(jié)果將為滅菌程序所有重要的控制參數(shù)(溫度、時(shí)間、壓力、F0值等)確認(rèn)依據(jù)。通常進(jìn)行的項(xiàng)目為空載熱分布、滿載熱分布、滿載熱穿透，見表1。

表1　滅菌柜驗(yàn)證主要項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)

注：表中每一項(xiàng)目分別進(jìn)行3次，以確定其重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。滅菌柜驗(yàn)證合格后方可進(jìn)行產(chǎn)品滅菌工藝驗(yàn)證

3滅菌工藝驗(yàn)證

根據(jù)GMP無菌附錄第六十三條：“任何滅菌工藝投入使用前必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果”[7]。因此結(jié)合上述滅菌柜性能驗(yàn)證確定的結(jié)果制定直立式聚丙烯輸液袋裝葡萄糖氯化鈉注射液滅菌工藝驗(yàn)證方案。

3.1驗(yàn)證目的確定直立式聚丙烯輸液袋裝葡萄糖氯化鈉注射液采用121 ℃、12 min的滅菌程序，在滿載狀態(tài)下，產(chǎn)品滅菌后能達(dá)到F0值均≥12，同時(shí)滅菌后的制劑產(chǎn)品質(zhì)量符合《中國藥典》2010年版的標(biāo)準(zhǔn)。

3.2驗(yàn)證儀器山東新華PSMVP型大輸液水浴滅菌器；T32-32溫度驗(yàn)證系統(tǒng)；嗜熱脂肪桿菌芽孢生物指示劑(嗜熱脂肪芽孢桿菌ATCC7953孢子含量5×105～5×106CFU/支，D121=1.74 min)。

3.3方法在滅菌柜內(nèi)放置公司自產(chǎn)葡萄糖氯化鈉注射液(100 mL)共8車(7層/車)，產(chǎn)品在滅菌盤內(nèi)直立約束擺放，不得平放。因本次熱穿透與生物指示劑同步進(jìn)行，因此驗(yàn)證儀探頭的數(shù)量、擺放位置與生物指示劑數(shù)量、擺放位置一致，使用16支驗(yàn)證探頭和生物指示劑，分別做好標(biāo)示。擺放位置：每車必須放置，且柜門控制探頭處、相對冷點(diǎn)處、最熱點(diǎn)、排水口處必須擺放。關(guān)閉柜門，設(shè)置滅菌工藝參數(shù)：溫度121 ℃、時(shí)間12 min、F0(設(shè)定)：12，運(yùn)行滅菌程序，連續(xù)運(yùn)行3次，統(tǒng)計(jì)滅菌過程控制參數(shù)：壓力、升溫時(shí)間、滅菌時(shí)間、降溫時(shí)間、控制探頭F0值及驗(yàn)證記錄儀記錄探頭數(shù)據(jù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)其重現(xiàn)性。生物指示劑滅菌后按照《中國藥典》2010年版規(guī)定的“無菌檢查法”對樣品做無菌檢查[8]，結(jié)果為陰性則確認(rèn)滅菌完全，培養(yǎng)時(shí)進(jìn)行同等條件下的陽性對照試驗(yàn)[2]。

4結(jié)果與討論

4.1通過3批產(chǎn)品的熱穿透數(shù)據(jù)分析：滅菌條件在121 ℃，12 min時(shí)柜內(nèi)各點(diǎn)溫度均勻，整個(gè)滅菌周期內(nèi)所有溫度探頭最大溫度與最小溫度的差值均≤2 ℃，最大F0、最小F0與平均F0值的差值均≤2.5，F(xiàn)0最小值>12，符合驗(yàn)證要求。

4.2檢驗(yàn)結(jié)果顯示生物指示劑全部合格。

4.3滅菌圖譜、報(bào)表參數(shù)穩(wěn)定，批次間的升溫時(shí)間、降溫時(shí)間相差不超過10 min，所有控制探頭F0值均大于12。

4.4滅菌后從最冷點(diǎn)、最熱點(diǎn)和各車均勻取樣進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)：無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、不溶性微粒、重金屬均符合要求、5-羥甲基糠醛：0.03，全檢結(jié)果均符合《中國藥典》2010年版第二增補(bǔ)本葡萄糖氯化鈉注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，3批產(chǎn)品可見異物合格率≥99.0%[9]。

4.5滅菌后直立式聚丙烯輸液袋外觀：袋身透明、光潔，無破損、變形，能平穩(wěn)直立放置。

綜上所述，直立式聚丙烯輸液袋采用PSMVP大輸液水浴滅菌器，按照121 ℃，12 min過熱滅菌的程序，采用直立約束擺放的裝載方式，滅菌后的葡萄糖氯化鈉注射液不僅符合《中國藥典》2010年版第二增補(bǔ)本的質(zhì)量要求而且克服了聚丙烯收縮的問題能夠保證直立式聚丙烯輸液袋的袋形直立。該滅菌工藝適用于直立式聚丙烯輸液袋葡萄糖氯化鈉注射液的滅菌。

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