·綜述·

五沒食子?；咸烟侵委?型糖尿病及其并發(fā)癥藥效機(jī)制研究進(jìn)展

張建博1,謝雨2，楊浩然1，范源3

(1.云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院,云南 昆明 650500;2.云南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650500；

3.云南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,云南 昆明 650500)

摘要：五沒食子?；咸烟菑V泛存在于多種藥用植物中，是具有多重藥效活性的多酚化合物之一。近期研究表明：五沒食子?；咸烟蔷哂芯徑庖葝u素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶及11β羥關(guān)固醇脫氫酶型、減少胰島淀粉樣多肽、糖基化終末產(chǎn)物的沉積，模擬胰島素、刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，減緩糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變及血管病變等作用。五沒食子?；咸烟窃谥委?型糖尿病及其并發(fā)癥方面具有較高的價(jià)值，成為治療糖尿病的先導(dǎo)化合物的候選化合物之一。

關(guān)鍵詞：五沒食子酰基葡萄糖；2型糖尿病；藥效機(jī)制

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)

作者簡(jiǎn)介：張建博，男，研究方向：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與控制，E-mail:314876045@qq.com

通訊作者：范源，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：天然產(chǎn)物活性及機(jī)制研究，Tel:13708874680,E-mail:1647909799@qq.com

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Research progress on pharmacodynamic mechanism of penta-O-galloyl-D-glucose for

treating type 2 diabetes and complications

ZHANGJian-bo1,XIEYu2,YANGHao-ran1,FANYuan3

(1.TraditionalChineseMedicineCollege,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China;

2.BasicMedicalCollege,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China;

3.CollegeofPharmacy,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China)

Abstract：Penta-O-galloyl-D-glucose is a polyphenolic compound in many kinds of medicinal plants.Resent studies have shown that penta-O-galloyl-D-glucose can improve glucose tolerance and insulin-resistance,inhibit the activity of α-glucosidase and 11-β-HSD-1,inhibit the aggregation of IAPP and advanced glycation end products,imitate insulin,stimulate glucose transporter,improve diabetic nephropathy,diabetic neuropathy and diabetic angiopathy.Penta-O-galloyl-D-glucose exhibits the high value of treating type 2 diabetes and complications,penta-O-galloyl-D-glucose has some conditions to be the lead compound for treating diabetes.

Key words:Penta-O-galloyl-D-glucose;Type 2 diabetes;Pharmacodynamic mechanism

糖尿病是當(dāng)前威脅全世界人類健康最重要的慢性非傳染性疾病之一。截止2013年11月，全球患者人數(shù)已達(dá)3.82億[1]。糖尿病是一種多基因遺傳性疾病，胰島素分泌不足和胰島素抵抗是其主要的病理特征。糖尿病中2型糖尿病占90%以上，1型糖尿病主要由于自身抗體對(duì)β細(xì)胞進(jìn)行攻擊造成β細(xì)胞凋亡，自身胰島素分泌不足，導(dǎo)致血糖濃度升高。2型糖尿病的高血糖狀態(tài)是以胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌功能障礙為主要環(huán)節(jié)，機(jī)制如下：①胰島素受體或受體后缺陷致使肌肉、脂肪等組織攝取葡萄糖減少，致使血糖增高；②胰島素相對(duì)不足或拮抗胰島素增多使肝糖原分解及糖原異生增多，致使肝糖輸出增多；③胰島β細(xì)胞缺陷導(dǎo)致胰島素分泌不足致高血糖；④長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)刺激胰島β細(xì)胞分泌，導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭[2]。目前治療2型糖尿病藥物以化學(xué)合成藥為主，尋找新型的療效確切、低毒或者無(wú)毒作用的糖尿病天然活性藥物具有較高的價(jià)值。

五沒食子?；咸烟?全稱Penta-O-galloyl-D-glucose，簡(jiǎn)稱PGG)，其廣泛存在于自然界的植物中，其中五倍子中PGG含量最高，其次為牡丹皮、白芍、赤芍、黃芩等[3]。PGG具有多重生物學(xué)及藥理學(xué)活性，如抗炎、抗氧化[4,5]、抗癌[6]、抗腫瘤[7]、抗血管再生[8,9]及延長(zhǎng)壽命[10]等，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)PGG在治療糖尿病方面具有較高的活性。

PGG立體結(jié)構(gòu)是以一分子葡萄糖為中心，五分子五沒食子?；ㄟ^脂鍵在葡萄糖1、2、3、4、6位，五個(gè)位點(diǎn)結(jié)合而成。在植物體內(nèi)，PGG代謝合成是按照嚴(yán)格的規(guī)律合成的，它是由1-沒食子?；拎咸烟菫槠鹗嘉镔|(zhì)，在6位連接一分子沒食子酰基合成1,6-二沒食子?；咸烟牵?位連接一分子沒食子?；铣?,2,6-三沒食子?；咸烟牵?位連接一分子沒食子?；铣?,2,3,6-四沒食子酰基葡萄糖，4位連接一分子沒食子?；罱K合成1,2,3,4,6-五沒食子酰基葡萄糖[11](如圖1)。PGG在自然界有兩種同分異構(gòu)體，α-PGG和β-PGG(如圖2、3)，這是由于在連接葡萄糖1位的沒食子酰基空間方式不同而形成的。近期研究指示：1、2、3、4位點(diǎn)的沒食子?；鶎?duì)PGG刺激葡萄糖運(yùn)輸?shù)幕钚云鹬匾淖饔?，缺?、2、3、4位點(diǎn)的沒食子?；鵓GG將喪失刺激葡萄糖運(yùn)輸?shù)幕钚訹12]。

圖1　藥用植物體內(nèi)五沒食子?；咸烟呛铣纱x

圖2　 α-PGG立體結(jié)構(gòu)式

圖3　β-PGG立體結(jié)構(gòu)式

1PGG通過緩解胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶及11β羥類固醇脫氫酶1型(11-β-HSD-1)活性對(duì)降血糖的作用

1.1PGG緩解胰島素抵抗的作用機(jī)制在胰島β細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，活性氧(ROS)和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物(LPO)直接對(duì)胰島素信號(hào)通路進(jìn)行作用，抑制胰島素受體底物-1的磷酸化，且在此狀態(tài)下會(huì)激活核因子-κB(NF-κB)等炎癥信號(hào)通路，導(dǎo)致一系列炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等表達(dá)，這些炎癥因子可以促進(jìn)氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，并且阻礙胰島素信號(hào)通路正常進(jìn)行，最終產(chǎn)生胰島素抵抗作用[13]。Ahn等[14]在對(duì)秀麗隱桿線蟲的試驗(yàn)中利用H2-DCF-DA分子探針技術(shù)在野生型蠕蟲體內(nèi)培養(yǎng)，將蠕蟲打成勻漿，利用分光光度計(jì)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PGG具有增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)的活性，抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)水平的作用。Oh等[15]在對(duì)人U937單核細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中，通過用十四烷酸乙酸大戟二萜醇酯(PMA)處理1 h后可增加NF-κB的轉(zhuǎn)運(yùn)，利用吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)抑制NF-κB這一特性作為對(duì)照發(fā)現(xiàn)PGG具有降低PMA調(diào)節(jié)NF-κB核轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，表明PGG對(duì)NF-κB具有較強(qiáng)的抑制作用。在Feldman等[16]研究中對(duì)大鼠同時(shí)加入脂多糖(LPS)(0.25 mg/只)及β-PGG(0.17 mg/只)時(shí)的TNF-α的濃度明顯低于只加入LPS的濃度。Genfa等[17]應(yīng)用赤芍提取物β-PGG對(duì)Balb/c小鼠體外試驗(yàn)中提示，β-PGG抑制hPBMC細(xì)胞分泌釋放TNF-α及IL-6細(xì)胞因子，在80 μg·mL-1時(shí)具有最佳抑制效果。可見，PGG對(duì)緩解胰島素抵抗有較高的潛力。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是細(xì)胞核受體家族中的配體激活受體，主要有調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)產(chǎn)生生物活性的作用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PPARs有3種亞型，PPARα、PPARβ和PPARγ，在體內(nèi)可以改善胰島素抵抗、血脂異常、糖耐量等，在體內(nèi)糖脂代謝和能量平衡起著至關(guān)重要的作用。Yang等[18]在對(duì)HepG2 細(xì)胞試驗(yàn)中利用Western印記分析發(fā)現(xiàn)PGG能夠增強(qiáng)熒光素酶表達(dá)增加PPARα和PPARγ蛋白質(zhì)水平，對(duì)刺激血糖攝取并抑制脂肪前細(xì)胞分化出脂肪細(xì)胞具有較高的作用。

PGG還具有抑制某些調(diào)節(jié)劑的作用；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(簡(jiǎn)稱PTP1B)是瘦蛋白和胰島素的負(fù)調(diào)節(jié)劑，在胰島素和瘦蛋白的代謝中具有重要的作用。Baumgartner等[19]在對(duì)人肝癌細(xì)胞(HCC-1.2 cells)的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PGG可以抑制PTP1B的活性，可以刺激胰島素受體，間接具有增強(qiáng)胰島素和瘦蛋白的活性，緩解胰島素抵抗作用。

1.2PGG抑制α-葡萄糖苷酶的活性β-PGG對(duì)α-葡萄糖苷酶具有抑制作用。餐后高血糖會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌失調(diào)，抑制肝中葡萄糖的產(chǎn)生，并且影響胰島素敏感組織對(duì)葡萄糖的吸收。在糖尿病患者腸道刷狀緣中，α-葡萄糖苷酶會(huì)使食物中的碳水化合物轉(zhuǎn)化成葡萄糖從而被人體吸收，血液中葡萄糖水平升高，導(dǎo)致餐后高血糖的發(fā)生，Huang等[20]在Caco-2細(xì)胞內(nèi)α-葡萄糖苷酶水解麥芽糖的試驗(yàn)中，每孔加入0.05 mg的沒食子酸、柯里拉京、PGG、阿卡波糖等，對(duì)α葡萄糖苷酶抑制效果最高的是阿卡波糖其次是β-PGG,表明β-PGG具有一定的抑制α-葡萄糖苷酶水解麥芽糖活性的效果，對(duì)緩解餐后高血糖有一定的作用。

1.3PGG調(diào)節(jié)肝臟糖代謝的作用機(jī)制皮質(zhì)醇具有增加血糖濃度，免疫，解毒等作用，在人體糖類，脂肪及蛋白質(zhì)的代謝起著至關(guān)重要的作用[21]，11-β-HSD-1 是一種氧化還原酶，它能使皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇。當(dāng)壓力激活HPA軸時(shí)，皮質(zhì)酮向皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化，提高11-β-HSD-1 的表達(dá)，導(dǎo)致直接或間接的代謝疾病，Mohan等[22]對(duì)C57BL/6鼠研究中，將C57BL/6鼠分為13組，分別喂服0.5%羧甲基纖維素、10、25、50、100 mg·kg-1的生胃酮、10、25、50、100 mg·kg-1β-PGG，在切除的肝臟和脂肪細(xì)胞中，細(xì)胞可以充分吸收皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化的皮質(zhì)酮，結(jié)果表明：β-PGG在100 mg·kg-1時(shí)具有最高的抑制11-β-HSD-1活性的能力，提示PGG通過抑制11-β-HSD-1 活性，可以降低體內(nèi)皮質(zhì)醇的濃度，間接具有一定的降血糖作用。

2PGG抑制胰島β細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制

2.1PGG抑制IAPP的沉積近期研究表明：在胰腺中胰島β細(xì)胞凋亡的原因未必是有毒性質(zhì)的胰島淀粉樣多肽(IAPP)產(chǎn)生淀粉的纖維化，很可能是小的可溶的寡聚物導(dǎo)致淀粉纖維化的產(chǎn)生，Bruno等[23]在胰島淀粉樣多肽的試驗(yàn)中在PC12細(xì)胞中利用IAPP進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)并加入β-PGG、單寧酸及沒食子酸，透過原子力顯微鏡發(fā)現(xiàn)β-PGG能夠減少硫黃素T與IAPP結(jié)合，抑制IAPP的沉積，并且β-PGG與單寧、沒食子酸相比具有更強(qiáng)的抑制作用，表明β-PGG具有較強(qiáng)的抑制IAPP沉積的能力。

2.2PGG抑制胰腺星狀細(xì)胞誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制被激活的胰腺星狀細(xì)胞(PSCs)會(huì)分泌出IL-6、IL-1β、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等。這些因子會(huì)對(duì)胰島局部產(chǎn)生炎癥，導(dǎo)致ROS生成，最終誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：PGG對(duì)IL-6[24]、IL-1β[25]、TNF-α[25]、MCP-1[26]等因子的活性具有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)減少胰島β細(xì)胞凋亡具有較高的潛力。

3PGG模擬胰島素，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制磷酸烯醇式丙酮酸羥激酶(PEPCK)基因表達(dá)對(duì)降血糖的作用

3.1PGG模擬胰島素，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用機(jī)制PGG能模擬胰島素與胰島素受體 (insulin receptor，簡(jiǎn)稱IR)結(jié)合，激活胰島素受體，通過刺激GLUT4(葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4)，使葡萄糖可以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肌肉細(xì)胞等人體細(xì)胞進(jìn)行能量的代謝。

胰島β細(xì)胞具有分泌胰島素的功能，人體患有糖尿病或血糖升高、代謝綜合征等時(shí)，胰島β細(xì)胞會(huì)增加分泌胰島素的量，有一定抑制糖尿病的作用，但過度分泌胰島素也使胰島β細(xì)胞加速衰亡[27]。Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在3T3-Li細(xì)胞培養(yǎng)用10%牛胎培養(yǎng)液含有1 mg·mL-1胰島素，發(fā)現(xiàn)單寧可以抑制脂肪生成的基因表達(dá)，并且在胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的試驗(yàn)中，可誘導(dǎo)胰島素受體、AKt、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4 GLUT4)及蛋白質(zhì)因子的磷酸化，脂肪前細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞在試驗(yàn)組和對(duì)照組之間有明顯的變化。Li等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)3T3-Li脂肪細(xì)胞試驗(yàn)中單寧中的α-PGG與β-PGG刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)具有劑量依賴性，在15～30 μmol·L-1濃度范圍內(nèi)，相同劑量α-PGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的活性比β-PGG高10%～20%。且α-PGG抑制胰島素受體轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖、模擬胰島素受體、AKt的磷酸化，調(diào)節(jié)GLUT4信號(hào)通路、激活還能模擬胰島素與受體結(jié)合，使葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被細(xì)胞攝取，降低血糖水平、改善糖耐量。

試驗(yàn)表明PGG不但具有較強(qiáng)的降血糖作用，而且還具有抑制脂肪細(xì)胞生成的作用。

3.2PGG抑制PEPCK基因表達(dá)PEPCK在肝的糖異生和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。腎上腺內(nèi)皮醇及胰高血糖素都可以增加PEPCK的活性提高PEPCK的mRNA水平。人體患有糖尿病時(shí)，胰島素抵抗及胰島素缺乏是主要表現(xiàn)形式，這會(huì)導(dǎo)致在肝臟中PEPCK轉(zhuǎn)錄mRNA增多、糖異生作用增強(qiáng)和葡萄糖增多，從而導(dǎo)致空腹高血糖。Juan等[30]在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，β-PGG在H4IIE細(xì)胞里模擬胰島素激活Pi3K-PKB-GSK3信號(hào)級(jí)聯(lián)放大抑制PEPCK基因轉(zhuǎn)錄，對(duì)降低血糖的水平具有一定的作用。

4PGG治療糖尿病血管病變、神經(jīng)病變及糖尿病腎病等并發(fā)癥作用機(jī)制

4.1PGG治療糖尿病血管病變、神經(jīng)病變Kiss等[31]研究發(fā)現(xiàn)PGG還可以降低蛋白磷酸酶-1(PP1)和蛋白磷酸酶-2A(PP2A)活性。且PGG通過磷酸化可抑制PI-3K活性及AKt通路[32,33]，阻止血小板的增多，對(duì)治療老年2型糖尿病靜脈血栓[34]、血管病變[35]等具有一定的作用。

PGG對(duì)高血糖引發(fā)硬化性血管疾病等也具有很高的抑制作用。Pennel等[36]利用豬腎動(dòng)脈進(jìn)行非細(xì)胞動(dòng)脈血管支架試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在肝素化治療交聯(lián)膠原蛋白中PGG能保持彈性蛋白的穩(wěn)定性，并且在豐富的彈性蛋白管狀血管移植中，加入PGG能與彈性蛋白結(jié)合，可以有效地降低酶促反應(yīng)的敏感性并且減少鈣化的可能。在Chow等[37]利用豬的主動(dòng)脈根對(duì)斯普拉-道來(lái)氏大鼠(Sprague-Dawley rats)進(jìn)行移植試驗(yàn)中也再次證明β-PGG具有這些潛力，可為進(jìn)一步升級(jí)心臟支架性能提供可能[38]。

糖尿病可引發(fā)腦血管病變及腦神經(jīng)損害等，嚴(yán)重的會(huì)發(fā)生腦梗死。Viswanatha等[39]在誘導(dǎo)wistar大鼠腦組織缺血灌注試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PGG對(duì)腦神經(jīng)及腦血管具有較強(qiáng)保護(hù)作用，通過增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性，維持丙二醛(MDA)谷胱甘肽(GSH)水平，減少局部腦缺血再灌注導(dǎo)致的腦損傷，如：腦水腫、腦神經(jīng)損傷等具有一定的藥理作用。

血紅素加氧酶-1(HO-1)在人體中具有很重要的生理活性，當(dāng)產(chǎn)生氧化應(yīng)激時(shí)，血紅素加氧酶就會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，致使亞鐵血紅素分解出膽綠素，隨后膽綠素會(huì)轉(zhuǎn)化成膽紅素抑制氧化應(yīng)激。Choi等[40]對(duì)神經(jīng)2A細(xì)胞試驗(yàn)中通過對(duì)亞鐵血紅素的Western印記分析發(fā)現(xiàn),β-PGG對(duì)增強(qiáng)血紅素加氧酶-1(HO-1)基因表達(dá)有一定的作用。在劑量上，β-PGG在40 μmol·L-1時(shí)對(duì)增強(qiáng)血紅素加氧酶-1基因表達(dá)效果最好；在時(shí)間上，12 h時(shí)對(duì)增強(qiáng)血紅素加氧酶-1基因表達(dá)效果最佳，提示β-PGG對(duì)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞防止細(xì)胞造成損害具有很高的潛力。

4.2PGG防治糖尿病腎病糖尿病腎病是糖尿病主要慢性并發(fā)癥之一，是一種很常見的慢性疾病，近年來(lái)臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理與很多因素有關(guān)，如：遺傳因素、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、糖脂代謝紊亂等。近期相關(guān)研究顯示，Piao等[41]在試驗(yàn)中，以LLC-PK1細(xì)胞為模型利用酶標(biāo)儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PGG具有清除二苯基苦基苯肼(DPPH)的活性；在Ryu等[42]對(duì)人腎上皮細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PGG具有抑制鉑化合物誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species ROS)生成導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的作用，而在Lee等[43]試驗(yàn)中以人腎上皮細(xì)胞利用2′,7′-二氯熒光素-3′,6′-二乙酸酯對(duì)加入PGG試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PGG具有抑制草酸誘導(dǎo)增加活性氧濃度的作用，能夠改善氧化應(yīng)激現(xiàn)象；諸多研究結(jié)果顯示：β-PGG對(duì)于保護(hù)腎臟具有較強(qiáng)的作用，對(duì)防治糖尿病腎病具有較高的潛力。

5小結(jié)

綜上所述，PGG在治療糖尿病方面有較好的藥學(xué)活性，如：緩解胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶活性、抑制胰島淀粉樣多肽的沉積、治療糖尿病血管病變、神經(jīng)病變以及糖尿病腎病等，且PGG是一類無(wú)毒副作用鞣質(zhì)類天然化合物，可能成為新一類治療糖尿病的先導(dǎo)化合物，對(duì)治療2型糖尿病具有積極的意義。

參考文獻(xiàn)：

[1] 侯建明.關(guān)于加強(qiáng)慢性病防治工作的建議[J].前進(jìn)論壇，2014,4:67-68.

[2] Badawi A,Sayegh S,Sadoun E,et al.Relationship between insulin resistance and plasma vitamin D in adults[J].Diabetes Metab Syndr Obes,2014,7:297-303.

[3] 王維聰，王潮，宋學(xué)英,等.44種中藥中1，2，3，4，6-五-O-倍酰-D-葡萄糖含量的測(cè)定[J].中國(guó)中藥雜志,2008,33(6):656-659.

[4] Yang H,Gu Q,Gao T,et al.Flavonols and derivatives of gallic acid from young leaves of Toona sinensis (A.Juss.)Roemer and evaluation of their anti-oxidant capacity by chemical methods[J].Pharmacogn Mag,2014,10(38):185-190.

[5] Kiss AK,Filipek A,Czerwińska M,et al.Oenothera paradoxa defatted seeds extract and its bioactive component penta-O-galloyl-β-D-glucose decreased production of reactive oxygen species and inhibited release of leukotriene B4,Interleukin-8,elastase,and myeloperoxidase in human neutrophils[J].J Agric Food Chem,2010,58:9960-9966.

[6] Yu WS,Jeong SJ,Kim JH,et al.The genome-wide expression profile of 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose-treated MDA-MB-231 breast cancer cells：molecular target on cancer metabolism[J].Mol Cells,2011,32(2):123-132.

[7] Zhao W,Wang Y,Hao W,et al.In vitro inhibition of fatty acid synthase by 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose plays a vital role in anti-tumour activity[J].Biochem and Biophys Res Commun,2014,445(2):346-351.

[8] Huh JE,Lee EO,Kim MS,et al.Penta-O-galloyl-beta-D-glucose suppresses tumor growth via inhibition of angiogenesis and stimulation of apoptosis：roles of cyclooxygenase-2 and mitogen-activated protein kinase pathways[J].Carcinogenesis,2005,26(8):1436-1445.

[9] Hernández V,Malafronte N,Mora F,et al.Antioxidant and antiangiogenic activity of Astronium graveolens Jacq.leaves[J].Nat Prod Res,2014,28(12):917-922.

[10] Chen Y,Onken B,Chen H,et al.Mechanism of longevity extension of Caenorhabditis elegans induced by pentagalloyl glucose isolated from eucalyptus leaves[J].J Agric Food Chem,2014,62(15):3422-3431.

[11] Cammann J,Denzel K,Schilling G,et al.Biosynthesis of gallotannins：beta-glucogallin-dependent formation of 1,2,3,4,6-pentagalloylglucose by enzymatic galloylation of 1,2,3,6-tetragalloylglucose[J].Arch Biochem Biophys,1989,273(1):58-63.

[12] Ren Y,Himmeldirk K,Chen X.Synthesis and Structure-Activity Relationship Study of Antidiabetic Penta-O-galloyl-D-glucopyranose and Its Analogues[J].J Med Chem,2006,49(9)：2829-2837.

[13] Houstis N,Rosen ED,Lander ES.Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance[J].Nature,2006,440(7086):944-948.

[14] Ahn D,Cha DS,Lee EB,et al.The Longevity Properties of 1,2,3,4,6-Penta-O-Galloyl-β-D-Glucose from Curcuma longa in Caenorhabditis elegans[J].Biomol Ther (Seoul),2013,21(6):442-446.

[15] Oh GS,Pae HO,Choi BM,et al.Penta-O-galloyl-beta-D-glucose inhibits phorbol myristate acetate-induced intereukin-8 gene expression in human monocytic U937 cells through its inactivation of nuclear factor-κB[J].Int Immunopharmacol,2004,4(3):377-386.

[16] Feldman KS,Sahasrabudhe K,Lawlor MD,et al.In vitro and in vivo inhibition of LPS-stimulated tumor necrosis factor-α secretion by the gallotannin-β-D-pentagalloylglucose[J].Bioorg Med Chem Lett,2001,11(14):1813-1815.

[17] Genfa L,Jiang Z,Hong Z,et al.The screening and isolation of an effective anti-endotoxin monomer from Radix Paeoniae Rubra using affinity biosensor technology[J].Int Immunopharmacol,2005,5(6):1007-1017.

[18] Yang MH,Vasquez Y,Ali Z,et al.Constituents from Terminalia species increase PPARα and PPARγ levels and stimulate glucose uptake without enhancing adipocyte differentiation[J].J Ethnopharmacol,2013,149(2):490-498.

[19] Baumgartner RR,Steinmann D,Heiss EH,et al.Bioactivity-Guided Isolation of 1,2,3,4,6-Penta-O-galloyl-D-glucopyranose from Paeonia lactiflora Roots As a PTP1B Inhibitor[J].J Nat Prod,2010,73(9):1578-1581.

[20] Huang YN,Zhao YL,Gao XL,et al.Intestinal α-glucosidase inhibitory activity and toxicological evaluation of Nymphaea stellata flowers extract[J].J Ethnopharmacology,2010,131(2):306-312.

[21] Mura G,Cossu G,Migliaccio GM,et al.Quality of life,cortisol blood levels and exercise in older adults：results of a randomized controlled trial[J].Clin Pract Epidemiol Ment Health,2014,10:67-72.

[22] Mohan CG,Viswanatha GL,Savinay G,et al.1,2,3,4,6 Penta-O-galloyl-β-d-glucose,a bioactivity guided isolated compound from Mangifera indica inhibits 11-β-HSD-1 and ameliorates high fat diet-induced diabetes in C57BL/6 mice[J].Phytomedicine 2013,20(5):417-426.

[23] Bruno E,Pereira C,Roman KP,et al.IAPP aggregation and cellular toxicity are inhibited by 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose[J].Amyloid,2013,20(1):34-38.

[24] Hu H,Lee HJ,Jiang C,et al.Penta-1,2,3,4,6-O-galloyl-B-D-glucose induces p53 and inhibits STAT3 in prostate cancer cells in vitro and suppresses prostate xenograft tumor growth in vivo[J].Mol Cancer Ther,2008,7(9):2681-2691.

[25] Jang SE,Hyam SR,Jeong JJ,et al.Penta-O-galloyl-β-D-glucose ameliorates inflammation by inhibiting MyD88/NF-κB and MyD88/MAPK signalling pathways[J].Br J Pharmacol,2013,170(5):1078-1091.

[26] Kang DG,Moon MK,Choi DH,et al.Vasodilatory and anti-inflammatory effects of the 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-d-glucose (PGG)via a nitric oxide-cGMP pathway[J].Eur J Pharmacol,2005,524(1-3):111-119.

[27] Butler AE,Janson J,Bonner-Weir S,et al.β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes[J].Diabetes,2003,52(1):102-110.

[28] Liu X,Kim JK,Li Y,et al.Tannic acid stimulates glucose transport and inhibits adipocyte differentiation in 3T3-L1 cells[J].J Nutr,2005，135(2)：165-171.

[29] Li Y,Kim J,Li J,et al.Natural anti-diabetic compound 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-D-glucopyranose binds to insulin receptor and activates insulin-mediated glucose transport signaling pathway[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,336(2):430-437.

[30] Juan YC,Chang CC,Tsai WJ,et al.Pharmacological evaluation of insulin mimetic novel suppressors of PEPCK gene transcription from Paeoniae Rubra Radix[J].J Ethnopharmacol,2011,137(1):592-600.

[31] Kiss A,Bécsi B,Kolozsvári B,et al.Epigallocatechin-3-gallate and penta-O-galloyl-b-D-glucose inhibit protein phosphatase-1[J].FEBS J,2013，280(2):612-626.

[32]Perveen R,Funk K,Thuma J,et al.A Novel Small Molecule 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-a-Dglucopyranose Mimics the Antiplatelet Actions of Insulin[J].PloS One,2011,6(11):1-7.

[33] Lin VC,Kuo PT,Lin YC,et al.Penta-O-galloyl-β-D-glucose suppresses EGF-induced eIF3i expression through inhibition of the PI3K/AKT/mTOR pathway in prostate cancer cells[J].J Agric Food Chem,2014,62(36):8990-8996.

[34]張琳,楊秋萍,吳亞楠,等.老年2型糖尿病患者下肢深靜脈血栓形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011,31(15)：2817-2820.

[35]毛達(dá)勇，周有利，李德奎.糖尿病并血管病變患者血小板膜糖蛋白CD62p、CD63的表達(dá)及血小板四參數(shù)的研究[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2003，18(5)：367-369.

[36]Pennel T,Fercana G,Bezuidenhout D,et al.The performance of cross-linked acellular arterial scaffolds as vascular grafts;pre-clinical testing in direct and isolation loop circulatory models[J].Biomaterials,2014,35(24):6311-6322.

[37]Chow JP,Simionescu DT,Warner H,et al.Mitigation of diabetes-related complications in implanted collagen and elastin scaffolds using matrix-binding polyphenol[J].Biomaterials,2013,34(3):685-695.

[38]Tedder ME,Liao J,Weed B,et al.Stabilized Collagen Scaffolds for Heart Valve Tissue Engineering[J].Tissue Eng Part A,2009,15(6):1257-1268.

[39]Viswanatha GL,Shylaja H,Mohan CG.Alleviation of transient global ischemia/reperfusion-induced brain injury in rats with 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucopyranose isolated from Mangifera indica[J].Eur J Pharmacol,2013,720(1-3):286-293.

[40]Choi BM,Kim HJ,Oh GS,et al.1,2,3,4,6-Penta-O-galloyl-beta-d-glucose protects rat neuronal cells (Neuro 2A)from hydrogen peroxide-mediated cell death via the induction of heme oxygenase-1[J].Neurosci Lett,2002,328(2):185-189.

[41]Piao X,Piao XL,Kim HY,et al.Antioxidative activity of geranium (Pelargonium inquinans Ait)and its active component,1,2,3,4,6-Penta-O-galloyl-β-Dglucose[J].Phytother Res,2008,22(4):534-538.

[42]Ryu HG,Jeong SJ,Kwona HY,et al.Penta-O-galloyl-β-D-glucose attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity via reactive oxygen species reduction in renal epithelial cells and enhances antitumor activity in Caki-2 renal cancer cells[J].Toxicol in Vitro，2012,26(2):206-214.

[43]Lee HJ,Jeong SJ,Lee HJ,et al.1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-beta-D-glucose (PGG)reduces renal crystallization and oxidative stress in a hyperoxaluric rat model[J].Kidney Int,2011,79(5):538-545.