均勻設計優(yōu)化復方黃芩苷滴鼻凝膠基質(zhì)處方

孫迎東，胡麗敏，劉明華， 王玉，汪風芹

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，山東 濱州 256603)

摘要：目的利用均勻設計法優(yōu)化復方黃芩苷滴鼻凝膠基質(zhì)處方。方法采用3因素10水平均勻設計方案，以復方黃芩苷滴鼻凝膠的pH值、黏度及可滴性、外觀性狀及粒度為評價指標，對基質(zhì)處方進行優(yōu)化。結(jié)果優(yōu)化基質(zhì)處方組成為：每100 g復方黃芩苷滴鼻凝膠含卡波姆-940 0.5 g，硼砂0.75 g、磷酸鹽緩沖液(pH 6.0)10 mL。按優(yōu)化處方制備的復方黃芩苷滴鼻凝膠為淺黃色透明的膠狀液體，pH 6.0，黏度為2 500～2 800 mPa·s。結(jié)論按優(yōu)化處方制備的復方黃芩苷滴鼻凝膠為淡黃色透明膠液、色澤均勻、性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便。

關鍵詞：黃芩苷；鹽酸麻黃堿；均勻設計；基質(zhì)

作者簡介：孫迎東,男，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學，E-mail：byfysyd@126.com

通訊作者：汪風芹，女，主管藥師，研究方向：醫(yī)院藥學，Tel:0543-3256752，E-mail：byfywfq@sina.com

中圖分類號：R944.9文獻標識碼：A

Optimization of matrix formulation for Compound Baicalin Gel Nasal Drops by uniform design

SUNYing-dong,HULi-min,LIUMing-hua,WANGYu,WANGFeng-qin

(PharmacyDepartment,BinzhouMedicalUniversityHospital,Binzhou256603,China)

Abstract：ObjectiveTo optimize the matrix formulation of Compound Baicalin Gel Nasal Drops by uniform design.Methods The matrix formulation was optimized by a three factor and ten level uniform design,with rheological parameters such as pH value,viscosity,fluidity,appearance and particle size.Results The optimum matrix formulation was established as follows：0.5 g carbomer-940,0.75 g borax,10 mL phosphate buffer (pH 6.0) in 100 g Compound Baicalin Gel Nasal Drops.The Compound Baicalin Gel Nasal Drops was pale yellow,transparent and colloidal liquid.The pH value was 6.0.The viscosity was 2 500～2 800 mPa·s.Conclusion The Compound Baicalin Gel Nasal Drops prepared by the method had characteristics such as good drug stability and good applicability.

Key words:Baicalin;Ephedrine hydrochloride;Uniform Design;Matrix

過敏性鼻炎是目前全球普遍存在的疾患，流行病學研究報道在世界范圍內(nèi)其患病率為10%～25%[1]，我國每年約有1 000萬人患病，發(fā)病率約為37.74%[2]。臨床主要表現(xiàn)為打噴嚏、流清涕、鼻塞和鼻癢。目前，治療過敏性鼻炎的方法大多采用口服抗組胺藥和抗生素；局部使用糖皮質(zhì)類固醇激素，但其不良反應明顯，長時間應用易造成鼻黏膜萎縮變性。為此,筆者選擇具有顯著的抗炎、抗過敏作用，并能降低毛細血管的通透性[3]的黃芩苷、冷刺激藥薄荷腦、減充血劑鹽酸麻黃堿，以卡波姆-940為凝膠基質(zhì)，硼砂為pH和黏度調(diào)節(jié)劑，配制成滴鼻凝膠劑，用于治療過敏性鼻炎。為提高復方黃芩苷滴鼻凝膠的質(zhì)量，保證處方的合理性，本試驗以滴鼻凝膠的pH值、黏度及可滴性、外觀性狀及粒度為評價指標，采用3因素10水平均勻設計，對復方黃芩苷滴鼻凝膠基質(zhì)處方進行優(yōu)化，選擇最佳基質(zhì)配方。

1儀器與試藥

1.1儀器JJ-1型增力電動攪拌機(江蘇省金壇市醫(yī)療儀器廠)；pH5-3C酸度計(蕭山市分析儀器廠)；NDJ-79旋轉(zhuǎn)式黏度計(上海平軒科學儀器廠)；FA1004N精密電子天平(上海精密科學儀器有限公司)。

1.2試藥黃芩苷(諸城市浩天藥業(yè)有限公司，批號：20120526)；鹽酸麻黃堿(赤峰艾克制藥科技有限公司，批號：20120327)；薄荷腦(安徽豐樂香料，批號：20120922);卡波姆-940(南京威爾化工有限公司，批號：20130102)；硼砂(湖南爾康制藥有限公司，批號：20121009)；乙醇(河北建寧藥業(yè)有限公司，批號：20121009)；甘油(湖南爾康制藥有限公司，批號：20121009)；5%羥苯乙酯溶液(本院制劑室，批號：20130128)。

2方法與結(jié)果

2.1均勻設計試驗

2.1.1擬定處方黃芩苷1%、鹽酸麻黃堿0.5%、薄荷腦0.1%、乙醇1mL、5%羥苯乙酯溶液1%、卡波姆-940、硼砂、磷酸鹽緩沖液(pH 6.0)、純化水適量加至100 g。

2.1.2均勻設計試驗方法以影響制劑質(zhì)量的3個因素卡波姆、硼砂、磷酸鹽緩沖液(pH 6.0)作為考察因素；據(jù)預試驗確定3種因素的10種不同水平，按均勻設計表U10(108)安排試驗。

2.2樣品制備方法按表1所列的各因素不同水平的處方量，取卡波姆置適量純化水中，靜置過夜，使其充分溶脹，攪拌均勻；取處方量的黃芩苷混懸于20 mL純化水中，分別加到溶脹好的卡波姆中，攪勻，得黃色混懸液；稱取硼砂加入適量純化水加熱溶解，放涼后分別加到上述混懸液中，隨加隨攪拌；然后依次加入鹽酸麻黃堿水溶液，薄荷腦乙醇溶液，5%羥苯乙酯溶液，最后加純化水至100 g，攪勻即得。

2.3評價體系的建立以凝膠pH值、黏度及可滴性、外觀性狀及粒度為單項評價指標，各項分別賦予100分分值。以綜合評分值(3個單項評分之和)作為凝膠處方優(yōu)化指標。

2.3.1pH考察按《中國藥典》2010年版(二部)附錄Ⅵ H pH值測定法，取樣品5 g，加入25 mL煮沸放冷的純化水，攪拌均勻，過濾，測定濾液pH值，pH值6.0為滿分，每增加或減少0.5減10分。

2.3.2黏度考察和可滴性評定黏度考察的滿分為70分；可滴性評定的滿分為30分。黏度測定：在25 ℃環(huán)境下，采用NDJ-79型旋轉(zhuǎn)黏度計測量各處方樣品的黏度(n=5)，求平均黏度并詳細記錄。黏度2 500～2 800 mPa·s為滿分，每增加或減少200 mPa·s，減5分?？傻涡栽u定：在25 ℃環(huán)境下，用自制帶塞孔(內(nèi)徑1.5 mm)的50 mL塑料瓶，裝入各樣品進行可滴性試驗，觀察滴定的難易程度。評價標準：請3位從事制藥工作5年以上的技術人員試驗評定，不加壓力自行流出為10分；不加壓力很自然滴下為20分；一般加壓滴下為30分；加大力度后才能滴下為20分；加大力度后也難以滴下為10分。

2.3.3外觀性狀及粒度評價兩項滿分均為50分。外觀性狀的評分方法：凝膠應為淡黃色透明膠液，色澤均勻。取凝膠適量，分別由3位從事制藥工作5年以上的技術人員分別評價得分，取其平均值。粒度評價方法參照《中國藥典》2010年版(二部)附錄Ⅸ E粒度和粒度分布測定法第一法(顯微鏡法)測定，根據(jù)檢出粒子的多少及粒徑大小分別計分，粒子越多、粒徑越大得分越低。

表1　因素水平分布及評分表

注：括號中為100 g凝膠中的各成分加入量

2.4數(shù)據(jù)處理及結(jié)果采用均勻設計軟件Uniform Design Version 3.00(農(nóng)業(yè)部特種經(jīng)濟動植物及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗測試中心)將各因素水平值對綜合評分值回歸得方程：Y=-1 400+1 600X1 + 2 360X2+78.2X3-1 600X12-1.580X22-3.92X32。樣本容量n=10，檢驗值Ft=1 536，臨界值F(0.05,6,3)=8.941，F(xiàn)t>F(0.05,6,3)，回歸方程具有統(tǒng)計學意義。根據(jù)各因素水平規(guī)定范圍，采用所得方程求最大值，結(jié)果見表2。

表2　方程求值結(jié)果

根據(jù)試驗結(jié)果綜合考察，確定復方黃芩苷滴鼻凝膠的最佳基質(zhì)處方組成為：每100 g制劑樣品含卡波姆-940 0.5 g，硼砂0.75 g，磷酸鹽緩沖液(pH 6.0)10 mL。將以上數(shù)值帶入回歸方程預期綜合評分為280，與最大值相近。

2.5驗證性試驗按確定的最佳處方制備3批凝膠樣品，按“2.3.1”～“2.3.3”項下進行單項評分并計算綜合評分。綜合評分與方程預期最大值均相近，表明均勻設計優(yōu)選的因素水平可靠，處方合理，結(jié)果見表3。

3討論

3.1中國醫(yī)院制劑規(guī)范(西藥制劑第二版)明確規(guī)定[3]，滴鼻劑的正常pH應為4.5～6.5。鼻腔分泌液的正常pH為5.5～6.5，使用與鼻腔分泌液pH不同的藥液，可阻礙纖毛的運動；鼻腔應用的水溶液應為稀溶液，濃溶液容易刺激鼻腔黏膜，等滲溶液或者略高滲的溶液刺激性最輕。所以本試驗在處方設計時，按照上述要求，將制劑的pH值、黏度及可滴性、外觀性狀及粒度作為評價指標，優(yōu)選最佳基質(zhì)處方。結(jié)果所優(yōu)選的處方的pH值為6，黏度為2 650 mPa·s，滲透壓摩爾濃度比約為1.0，等滲，完全符合上述規(guī)定。

表3　驗證性試驗結(jié)果

3.2黃芩苷在水中的溶解度為160 mg·L-1[4]，在水中極微溶解，可溶于碳酸鈉、氫氧化鈉等堿性溶液中，所以選擇硼砂作為黃芩苷的助溶劑和pH調(diào)節(jié)劑。硼砂由天然礦溶解過濾濃縮重結(jié)晶而得，水溶液顯堿性反應，pH值9.5左右。具有堿化、pH緩沖等作用，主要用作pH調(diào)節(jié)劑、堿化劑、緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑等[5]。

3.3黃芩苷的分子結(jié)構(gòu)具有-COOH基團，其水溶液的穩(wěn)定性受pH值影響較大，在堿性溶液中不穩(wěn)定，易導致溶液變?yōu)榘底厣7]。據(jù)文獻報道，黃芩苷溶液在緩沖液系統(tǒng)中性質(zhì)穩(wěn)定，在不同的緩沖液選擇上，用磷酸鹽緩沖液比硼酸鹽緩沖液則更穩(wěn)定[6]。所以本試驗選擇磷酸鹽緩沖液(pH 6.0)作為制劑的穩(wěn)定劑。

3.4試驗中發(fā)現(xiàn)制劑成品的性狀及穩(wěn)定性與硼砂和卡波姆的用量比有密切關系，其比例在1.2～2.0，制劑的pH、性狀較佳，超過2.3制劑的pH逐漸上升，高達8左右，使得制劑顏色變深；低于1.2以下，制劑的pH逐漸下降，低至5以下，使得黃芩苷和卡波姆的溶解度下降，制劑樣品渾濁，黏度下降。本試驗優(yōu)選的基質(zhì)處方，硼砂和卡波姆的比例為1.5，pH為6，保證了滴鼻凝膠凝膠的黏稠性與黃芩苷的穩(wěn)定性。最終擬定處方的pH值5.5～6.5，此pH值接近鼻黏膜表面pH值，黃芩苷能夠充分溶解，且凝膠的黏度適中，刺激性小。

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