王擁軍

現(xiàn)在的人好像都特別著急，二十幾歲就希望出人頭地。前兩天在機(jī)場候機(jī)，看到書店里滿滿一柜子各種成功學(xué)的書籍，有些標(biāo)題相當(dāng)直白：《25歲，我賺到了3個億》《28歲賺千萬》，看看這些書名就可以想象當(dāng)下人們心中的急迫與焦躁（圖1）。論語中說三十而立，但現(xiàn)在似乎到三十再立就太遲了。

張愛玲說“出名要趁早”（圖2）。現(xiàn)在的勵志故事說“成功要趁早”。但是，成功真的需要這么迫切嗎？我沒有做過調(diào)查，但是也許很多人會給出肯定的回答。

有時候我覺得這個社會越來越像一條巨大的流水線，盡管相當(dāng)多的人也認(rèn)同要個性發(fā)展，但是回到現(xiàn)實，似乎看到更多的是一個模式、一個標(biāo)準(zhǔn)塑造的人生。成功更是被物化為有錢、有地位。我曾經(jīng)看過一篇博文，羅列了很多數(shù)據(jù)分析奢侈品為什么在中國熱銷，除了一部分人因為財富急劇增長可以大量購買奢侈品之外，普通人的攀比心理也成為奢侈品暢銷的主要原因。

可是昂貴的奢侈品真的是成功個體的統(tǒng)一標(biāo)簽嗎？

當(dāng)你知道你想要什么的時候，整個世界都會給你讓路。這是一句經(jīng)典的心靈雞湯，但是知道自己想要什么真的很難。這是屬于個體的自省，是拋開世俗價值的思考。在知乎上曾經(jīng)有一個帖子：某君說：“這個問題困擾我太久了，人們說緩一緩靜一靜就知道了，我緩了二十多年了……蒼天啊，吐血！”

圖1 成功學(xué)暢銷書

圖2 著名作家張愛玲

為什么知道自己想要什么很難？于外因，我想可能人生活在群體中，群體的價值判斷無時無刻不在影響著個體的判斷；而于內(nèi)因，則是因為人是不滿足的動物（引自馬斯洛）。宏觀上說，不滿足其實是發(fā)展的動力，但是具體到一個階段、一個目標(biāo)，在客觀現(xiàn)實與理想目標(biāo)間尋求科學(xué)的平衡則顯得尤為重要?？鬃诱f“過猶不及”，“欲速則不達(dá)”，俗語還有“貪心不足蛇吞象”，都是強(qiáng)調(diào)一個平衡的“度”。

2013年急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷實驗（Clopidogrel in Highrisk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）發(fā)表之后，有關(guān)非致殘性缺血性腦血管?。╪on-disabling cerebrovascular events，NICE）的研究越來越熱，新的臨床試驗不斷上馬并相繼完成（圖3）。2015年發(fā)表的卒中后胰島素抵抗干預(yù)（Insulin Resistance Intervention after Stroke，IRIS）研究第一次證實[1]，對于沒有糖尿病但有胰島素抵抗的NICE患者，使用降糖藥物吡格列酮能顯著降低卒中的復(fù)發(fā)，這也是降糖藥物在缺血性腦血管病二級預(yù)防有效的第一個循證醫(yī)學(xué)研究（圖4）。

在CHANCE試驗證實氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可以用于高危非致殘缺血性腦血管?。╤ighrisk non-disabling cerebrovascular events，HR-NICE）的當(dāng)年，另外一個更新的抗血小板藥物替格瑞洛（ticagrelor）用于HRNICE治療的研究正式啟動，作為這個試驗全球?qū)W術(shù)委員會（Executive Committee）的委員和中國國家研究牽頭者（national lead investigators），我見證了這個研究從設(shè)計、啟動、執(zhí)行、總結(jié)和發(fā)表的全過程（圖5）。

圖3 非致殘缺血性腦血管病相關(guān)試驗（圖片來源于作者）

圖4 卒中后胰島素抵抗干預(yù)試驗[1]

阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)后研究（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）為多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行組優(yōu)效性試驗[2]?；颊咴诩毙匀毖宰渲谢蚨虝盒阅X缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）首發(fā)癥狀24 h內(nèi)1∶1隨機(jī)進(jìn)入替格瑞洛或阿司匹林組，療效隨訪90 d，安全性隨訪120 d。試驗組在第一天給予替格瑞洛180 mg（90 mg，2片）負(fù)荷劑量，之后每日90 mg，每日2次維持治療，并給予阿司匹林安慰劑負(fù)荷劑量及每日1次維持劑量。對照組在第一天給予300 mg阿司匹林（100 mg，3片）負(fù)荷治療，之后100 mg，每日1次口服維持，并給予替格瑞洛安慰劑負(fù)荷治療及每日2次維持治療。首劑藥物在隨機(jī)入組時給予，維持劑量早晚各服用一次，間隔約12 h，共服用90 d。在90 d治療結(jié)束后，由研究者自行決定給予30 d的標(biāo)準(zhǔn)治療并隨訪，故安全性事件隨訪是120 d。

SOCRATES研究的主要終點是隨機(jī)入組至第一次出現(xiàn)卒中（缺血性或出血性）、心肌梗死和死亡的復(fù)合終點，該研究未達(dá)到預(yù)期效果[危險比（harzard ratio，HR）0.89，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.78～1.01，P=0.067]。結(jié)果證實：對于發(fā)病在24 h內(nèi)的高危TIA和非栓塞性缺血性卒中患者，與阿司匹林相比，替格瑞洛不降低卒中、心肌梗死和死亡聯(lián)合事件的危險性。

當(dāng)在巴塞羅那第二屆歐洲卒中組織會議上向全世界發(fā)布這個結(jié)果的時候，我的心情異常的復(fù)雜，不知道是失落、遺憾，還是沮喪。是藥物真的無效，還是試驗設(shè)計和操作出了差錯，我想很多人都在思考，這個試驗的親歷者更是如此。

從會場出來，碰到老朋友，前世界卒中組織主席Geoffrey Donnan（圖6），他對SOCRATES結(jié)果只評價了一句話：“替格瑞洛藥很好，只是命不好”。這個“命”是什么呢？

盡管主要結(jié)局沒有顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，但是當(dāng)對試驗進(jìn)行亞組分析和深入分析的時候，發(fā)現(xiàn)在某些亞組還是顯示替格瑞洛優(yōu)于阿司匹林，包括患者年齡低于65歲、亞洲人種、來自亞太地區(qū)、入組患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤3分、發(fā)病在12 h內(nèi)以及入組前服用阿司匹林的患者（圖7～8）。

圖5 SOCRATES試驗[2]

圖6 澳大利亞學(xué)者Geoffrey Donnan

圖7 SOCRATES發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》

圖8 SOCRATES亞組更為有效的人群（圖片來源于作者）

痛定思痛，重新檢討這個試驗的設(shè)計和運作，其結(jié)果可能有機(jī)會完全不同。如果不是為了急于求成，把輕型卒中的入組標(biāo)準(zhǔn)將現(xiàn)在的NIHSS評分5分或以下改為CHANCE研究中的3分或以下，結(jié)果可能陽性。如果不是將替卡瑞羅在既往心血管試驗中采用卒中、心肌梗死和死亡作為慣常聯(lián)合終點，而采用CHANCE試驗的全部卒中事件作為主要終點，結(jié)局也是陽性。如果在原定11 000例樣本預(yù)統(tǒng)計時，不是盲目樂觀，而是更仔細(xì)審視樣本量，再擴(kuò)大1000～2000樣本量（畢竟是事件驅(qū)動的設(shè)計），差異或許會有統(tǒng)計學(xué)意義。

這些假設(shè)可能不能挽救SOCRATES，但是重新評價也許會給未來的研究提供一些經(jīng)驗，一些失敗的教訓(xùn)。

SOCRATES是替格瑞洛試驗帕特農(nóng)（Parthenon）神廟計劃重要的組成部分（表1）。

帕特農(nóng)神廟位于雅典老城區(qū)衛(wèi)城中心，是供奉雅典娜女神的最大神殿，象征著偉大女神的聰明和智慧。SOCRATES未能證實原來的假說，神廟中一根柱子坍塌了，但愿不會讓雅典娜的聰明和智慧黯淡無光。

SOCRATES試驗是HR-NICE治療重要的臨床研究，無論結(jié)果如何，對缺血性腦血管病臨床流程的重鑄還是增加了新的內(nèi)容（圖9）。

表1 替格瑞洛的帕特農(nóng)神廟計劃

圖9 急性缺血性腦血管病臨床決策流程（圖片來源于作者）

1 Kernan WN，Viscoli CM，F(xiàn)urie KL，et al.Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2016，374:1321-1331.

2 Johnston SC，Amarenco P，Albers GW，et al.Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2016-05-10[Epub ahead of print].