曾靜，任力杰，陳李芳

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）泛指各種顱內(nèi)小血管病變引起的一系列臨床、影像及病理改變的綜合征，為慢性血管病損的終點事件之一，影響認知、運動、情緒等多方面功能[1]。隨著人口老齡化、血管危險因素暴露以及神經(jīng)影像技術(shù)的進步，近年來CSVD檢出率增加[2]。研究顯示腔隙性梗死占中國缺血性卒中的50%左右[3]，在西方國家占25%左右[4]。美國一項研究發(fā)現(xiàn)，導致認知損害的“寂靜”的腦梗死或腦微出血在65歲以上人群中占了17%[5]。由此可見CSVD具有龐大的患者群體，在基層社區(qū)早期發(fā)現(xiàn)、早期干預，對CSVD的診治具有重要意義。眼底血管與腦小血管具有胚胎學同源性和形態(tài)結(jié)構(gòu)相似性[6]，眼底血管變化可較客觀地反映腦小血管情況。本研究旨在探討數(shù)字眼底照相在CSVD臨床初篩中的應用價值，為CSVD在基層社區(qū)初篩提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選取2015年4月-2016年4月深圳市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的CSVD患者36例（72眼）為觀察組，納入標準：（1）成年患者。（2）診斷符合2015年中國腦小血管病診治共識中的標準[1]：①癥狀或體征存在以下任一項或多項者：新發(fā)輕卒中、認知功能下降、情緒障礙（抑郁）、步態(tài)及平衡障礙、吞咽及排尿障礙等；②72 h內(nèi)完成頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，存在以下任一項或多項者：新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死/腔隙性梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮等。（3）除外可能的心源性栓塞、大動脈硬化性腦梗死以及其他可疑的非CSVD的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。另選取30例（60眼）同期同年齡層頭顱MRI檢查結(jié)果正常且既往無腦血管病史的志愿者為對照組。兩組均需排除以下情況：（1）因各類原因無法配合坐位檢查者；（2）存在頭顱MRI檢查、頸部血管超聲檢查禁忌證者；（3）既往或目前存在腦腫瘤者；（4）合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等自身免疫相關(guān)疾病者；（5）存在中毒代謝性疾病，或者相關(guān)家族遺傳性疾病等影響眼底病變情況者；（6）有眼底手術(shù)史或近期有眼部疾病者；（7）有嚴重白內(nèi)障影響眼底觀察者；（8）因青光眼、前房角狹窄者、對散瞳藥物過敏等不能進行擴瞳者。觀察組及對照組均對研究知情同意且均已簽署知情同意書，均自愿入組。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般資料 收集人口學特征（性別及年齡）、既往史（高血壓病史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史）、個人史（吸煙及飲酒史）、入院時血壓等。其中高血壓病史評定標準為[7]：既往有明確血壓升高病史，有相關(guān)?？圃\斷依據(jù)，和（或）正在使用降壓藥物；或者入院后非同日測量3次血壓值收縮壓均≥140 mmHg和（或）舒張壓均≥90 mmHg。糖尿病史評定標準為[8]：既往有明確血糖升高病史，有相關(guān)?？圃\斷依據(jù)，和（或）正在使用降糖藥物；或者入院后測空腹血糖≥7.0 mmol/L；或者隨機血糖≥11.1 mmol/L。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史評定標準為[9-10]：既往有明確“心絞痛”或“心肌梗死”病史，并行冠狀動脈造影明確，有?？埔罁?jù)者。吸煙史評定標準為：每天吸煙1支以上，連續(xù)3個月或更長時間。飲酒史評定標準為：長期飲酒，超過5年，折合酒精量男性為≥40 g/d，女性為≥20 g/d，其中酒精量的換算公式：酒精量（g）=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8。

1.2.2 影像學檢查 兩組均采用西門子1.5 T MRI儀器進行頭顱MRI常規(guī)序列檢查[包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（fluid-attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR）、彌散加權(quán)像（diffusionweighted imaging，DWI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）]。另外采用飛利浦IU22型彩色多普勒超聲檢查儀進行頸動脈超聲檢查。

1.2.3 眼底檢查 由同一臨床檢查經(jīng)驗豐富的專業(yè)眼科醫(yī)師在盲態(tài)下對兩組患者進行數(shù)字眼底照相檢查。受試者均先使用1%復方托吡卡胺滴眼液滴眼，充分散瞳后使用德國蔡司眼底照相儀（VISUCAM NM/FA）采集以視盤為中心45°視野的彩色眼底圖片。記錄眼底觀察指標，包括動靜脈交叉征、硬性滲出、棉絮斑、出血斑、新生血管、微血管瘤、靜脈擴張征、局限性動脈狹窄、視盤水腫等（圖1）。并應用Scheie法對眼底動脈硬化程度分級[11]：0級：正常眼底；1級：視網(wǎng)膜小動脈收縮、輕度變窄，動脈反光帶增寬，無或輕微可疑動靜脈交叉征；2級：視網(wǎng)膜動脈普遍或局限性縮窄，反光增強，可見動靜脈交叉征；3級：動脈反光可出現(xiàn)銅絲樣改變，動靜脈交叉征明顯；4級：動脈反光可出現(xiàn)銀絲樣改變，動靜脈交叉征顯著。

圖1 腦小血管病患者眼底改變示例圖

表1 觀察組和對照組一般資料比較

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料均符合正態(tài)分布，采用表示，不符合正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗。計數(shù)資料以百分率的形式表示，比較采用卡方檢驗或非參數(shù)檢驗。CSVD與眼底血管改變的關(guān)系分析采用Logistic多元回歸分析法。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究納入觀察組36例（72眼），其中男性22例，女性14例，年齡范圍（65.53±9.69）歲。對照組30例（60眼），其中男性15例，女性15例，年齡范圍（63.93±10.94）歲。觀察組入院時平均收縮壓較對照組顯著升高（t=2.422，P=0.018），且其高血壓病史合并率也較對照組顯著升高（χ2=7.279，P=0.007）（表1）。

2.2 兩組眼底檢查結(jié)果比較 觀察組眼底動靜脈交叉征率（77.78%vs23.33%）、眼底血管改變總發(fā)生率（88.89%vs56.67%）、眼底動脈硬化3級比例（30.56%vs0）均高于對照組（表2）。

2.3 觀察組中眼底血管病變和頸動脈斑塊情況觀察組中有眼底血管改變者32例，無眼底血管改變者4例，有眼底血管改變組頸動脈斑塊發(fā)生率[29例（90.62%）vs1例（25.00%），χ2=11.025，P=0.010]、頸動脈斑塊數(shù)（中位數(shù)3vs0，Z=2.493，P=0.013）均較無眼底血管改變者顯著升高。

2.4 多因素分析 以有無CSVD為因變量，以眼底血管改變征（如動靜脈交叉征、出血斑等）為自變量，建立回歸分析模型。有CSVD賦值為1，無CSVD賦值為0；有各相應的眼底血管改變征賦值為1，否則為0。結(jié)果提示動靜脈交叉征是CSVD的危險因素（表3）。

表2 觀察組和對照組眼底檢查結(jié)果比較

3 討論

CSVD泛指各種病因作用在腦小動脈、微小動脈、毛細血管及小靜脈等部位所引起的臨床、影像、病理綜合征，主要累及直徑200 μm以下血管，且其起病隱匿，癥狀多變。急性事件主要為突發(fā)卒中（腦梗死或出血），慢性病變早期可無特異癥狀，晚期可出現(xiàn)認知、情緒、運動、步態(tài)、平衡、吞咽及排尿功能等功能障礙，嚴重者可導致死亡，在頭顱MRI上可單一或同時表現(xiàn)出腔隙性梗死、新發(fā)小皮層下梗死、白質(zhì)高信號、腦微出血、血管周圍間隙、腦萎縮等[1，12-13]。

CSVD最常見的類型是年齡和血管危險因素相關(guān)性小血管病[1]。高血壓是其最重要的可預防控制的血管危險因素。大量研究已表明血壓升高為CSVD發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因子，其中血壓的變異性增加更是腦微出血發(fā)展的獨立危險因子[14]。一項納入3020例缺血性皮質(zhì)下小卒中的二級預防研究（The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）發(fā)現(xiàn)，收縮壓控制≤130 mmHg的患者的缺血性卒中發(fā)生率降低，差異雖無統(tǒng)計學意義，但出血性卒中發(fā)生率卻是顯著下降[15]。本研究比較兩組一般資料，提示CSVD組入院時收縮壓及高血壓病史合并率較對照組明顯升高，這也印證了大多數(shù)前人研究[16]。故控制血壓是預防年齡和血管危險因素相關(guān)性CSVD發(fā)生和發(fā)展的最有效辦法。

人體血管是一套復雜的循環(huán)網(wǎng)，大部分血管處于機體深處，眼底是唯一可在活體內(nèi)非侵入性地觀察微循環(huán)血管的“窗口”。眼底血管與腦小血管具有胚胎同源性，兩者在解剖結(jié)構(gòu)、管徑大小、生理代謝等方面有相似性。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、高血壓等人群中發(fā)生動靜脈交叉征、微動脈瘤或視網(wǎng)膜出血等眼底病變者多伴有腦微出血[17]。也有學者認為視網(wǎng)膜靜脈擴張征與腦微出血相關(guān)[18]，也和腦白質(zhì)變性與腔隙性梗死有顯著相關(guān)性，且獨立于其他血管危險因素[17]。國外社區(qū)動脈粥樣硬化危險因素研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）發(fā)現(xiàn)有眼底動靜脈交叉征的人群與無眼底病變的人群相比，發(fā)生“寂靜”腔隙性梗死的概率有增加[19]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死患者中有73.1%存在動靜脈交叉征，30.8%存在硬性滲出，均高于非腔隙性腦梗死人群，呈獨立相關(guān)[20]。本研究對比CSVD組與對照組的眼底血管改變情況，結(jié)果顯示CSVD組眼底血管改變總發(fā)生率明顯升高，更易出現(xiàn)動靜脈交叉征、出血斑、硬性滲出等改變，進一步分析其中亞型，動靜脈交叉征具有顯著差異。Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示，動靜脈交叉征對CSVD提示意義更大。另外，眼底動脈硬化3級的患者也較對照組多，具有差異性。故眼底血管改變可作為腦小血管病臨床初篩評估的參考指標。

表3 多因素分析結(jié)果

頸動脈與眼動脈“一脈相承”，在結(jié)構(gòu)上有連續(xù)性，共同暴露在血管危險因素中及承受血流動力學的影響，故眼底血管改變可間接反映頸動脈情況，而眼底血管又與腦小血管密切相關(guān)，所以國外有學者認為頸動脈粥樣硬化斑塊與腦白質(zhì)高信號有高度相關(guān)性，且獨立于年齡、高血壓等主要血管危險因子[21-22]。本研究比較了CSVD組中有無眼底血管改變者的頸動脈斑塊形成情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSVD組中有眼底血管改變者的頸動脈斑塊發(fā)生率、頸動脈斑塊數(shù)均較高，提示頸動脈斑塊形成、眼底血管改變可能具有某種平行的正相關(guān)關(guān)聯(lián)，或可側(cè)面反映腦小血管狀態(tài)，兩者綜合分析可能更具有臨床初篩價值。

最后需要注意的是，本研究樣本量較少，且受試者要求直立坐位檢查眼底，未能覆蓋病情相對較重，不能配合坐位者，眼底檢查判斷存在一定主觀經(jīng)驗性，且尚未對不同的CSVD亞型的眼底血管改變及程度進行深入對比研究，這些問題尚需未來擴大樣本量進一步探討。

總之，腦小血管病是一種常見的腦血管疾病綜合征，在基層社區(qū)有龐大的病患基數(shù)，為早期發(fā)現(xiàn)、評估及干預腦小血管病，利用數(shù)字眼底照相技術(shù)在基層社區(qū)開展初篩具有一定意義，數(shù)字眼底照相技術(shù)或可作為腦小血管病在基層社區(qū)臨床初篩常規(guī)手段之一。

1 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國腦小血管病診治共識[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48：838-844.

2 Pantoni L.Cerebral small vessel disease：from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenge[J].Lancet Neurol，2010，9：689-701.

3 張慶玲.腦小血管病的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13：785-787.

4 Sudlow CL，Warlow CP.Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types：Results from an international collaboration.International Stroke Incidence Collaboration[J].Stroke，1977，28：491-499.

5 Leary MC，Saver JL.Annual incidence of fi rst silent stroke in the United States：a preliminary estimate[J].Cerebrovasc Dis，2003，16：280-285.

6 London A，Benhar I，Schwartz M.The retina as a window to the brain-from eye research to CNS disorders[J].Nat Rev Neurol，2013，9：44-53.

7 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19：701-742.

8 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中華糖尿病雜志，2014，6：447-500.

9 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35：295-304.

10 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35：195-206.

11 趙剛，秦培森，鄭加平，等.眼底動脈硬化程度頸動脈內(nèi)膜中層厚度和腦白質(zhì)疏松的相關(guān)性研究[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013，16：1-4.

12 朱以誠.腦小血管病[J].中國卒中雜志，2015，10：1019.

13 劉妮，高培毅.腦小血管病磁共振影像研究概述[J].中國卒中雜志，2014，9：450-454.

14 Liu W，Liu R，Sun W，et al.Different impacts of blood pressure variability on the progression of cerebral microbleeds and white matter lesions[J].Stroke，2012，43：2916-2922.

15 The SPS3 study group.Effects of blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke：the SPS3 randomised trial[J].Lancet，2013，382：507-515.

16 Moran C，Phan TG，Srikanth VK.Cerebral small vessel disease：a review of clinical，radiological，and histopathological phenotypes[J].Int J Stroke，2012，7：36-46.

17 Hilal S，Ong YT，Cheung CY，et al.Microvascular network alterations in retina of subjects with cerebral small vessel disease[J].Neurosci Lett，2014，577：95-100.

18 Wieberdink RG，Ikram MK，Koudstaal PJ，et al.Retinal vascular calibers and the risk of intracerebral hemorrhage and cerebral infarction：the Rotterdam Study[J].Stroke，2010，41：2577-2761.

19 Hubbard LD，Brothers RJ，King WN，et al.Methods for evaluation of retinal microvascular abnormalities associated with hypertension/sclerosis in the Atherosclerosis Risk in Communities Study[J].Ophthalmology，1999，106：2269-2280.

20 馬麗芳，張薇薇，王國強，等.急性腔隙性腦梗死與眼底病變的相關(guān)性研究[J].中國腦血管病雜志，2012，9：113-117.

21 Schulz UG，Grüter BE，Briley D，et al.Leukoaraiosis and increased cerebral susceptibility to ischemia：lack of confounding by carotid disease[J].J Am Heart Assoc，2013，2：e000261.

22 Kim TH，Choi JW，Roh HG，et al.Atherosclerotic arterial wall change of non-stenotic intracracranial arteries on high-resolution MRI at 3.0T：Correlation with cerebrovascular risk factors and white matter hyperintensity[J].Clin Neurol Neurosurg，2014，126：1-6.