楊俊，魏才，徐江濤，鄭俊

目前，超早期血管再通治療仍然為急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）最有效的治療方法，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，我國(guó)的缺血性卒中治療指南[1]把靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA）的治療時(shí)間窗從3 h擴(kuò)大到4.5 h，盡管如此，指南并沒(méi)有把癥狀輕微和（或）有緩解的患者與癥狀較重[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）＞25分]的患者包括在內(nèi)。2011年國(guó)際卒中大會(huì)Levine等報(bào)道，神經(jīng)癥狀快速好轉(zhuǎn)的缺血性卒中并不是溶栓的禁忌[2]。由于種種原因，我國(guó)大部分患者不能在發(fā)病6 h之內(nèi)到達(dá)有溶栓條件的醫(yī)院，而對(duì)于NIHSS＜5分、出血風(fēng)險(xiǎn)較小的輕型卒中患者，適當(dāng)延長(zhǎng)動(dòng)脈溶栓時(shí)間窗是否獲益仍有待研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析自2009年1月至2012年1月在新疆蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院住院的急性輕型缺血性卒中患者資料。動(dòng)脈溶栓組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～80歲；②發(fā)病至溶栓時(shí)間6～9 h；③神經(jīng)系統(tǒng)體征符合頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)供血區(qū)或椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)供血區(qū)缺血性卒中特點(diǎn)；④NIHSS＜5分，顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查未見(jiàn)明顯急性梗死病灶；⑤腦血管數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）或計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞；⑥雙側(cè)血壓≤180／100 mmHg；⑦意識(shí)清楚，能正確交流；⑧無(wú)出血征象，血小板、凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原均在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT檢查顯示腦出血或腦梗死后出血轉(zhuǎn)化；②存在與神經(jīng)功能缺損相對(duì)應(yīng)的低密度病灶；③有血液系統(tǒng)相關(guān)疾??；④有顱內(nèi)出血病史、心功能不全等病史；⑤嚴(yán)重肝腎功能障礙；⑥1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)或妊娠史；⑦正在使用抗凝藥物或抗纖溶制劑。所有患者簽署溶栓知情同意書(shū)。另外選取同時(shí)期未溶栓的急性輕型缺血性卒中患者為對(duì)照組，對(duì)照組納入和排除標(biāo)準(zhǔn)與溶栓組相同，但患者或家屬拒絕溶栓治療。

1.2 方法 溶栓組患者在急性缺血性卒中診斷成立，患者簽署知情同意書(shū)后立即建立靜脈通道，行股動(dòng)脈穿刺插管腦血管造影明確顱內(nèi)血管情況，同時(shí)了解所有側(cè)支循環(huán)情況。在未發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈閉塞時(shí)，經(jīng)患者及家屬同意，選擇性溶栓，依據(jù)臨床表現(xiàn)將溶栓導(dǎo)管置于責(zé)任側(cè)（前循環(huán)或后循環(huán)），經(jīng)5F導(dǎo)管將尿激酶以1～1.5 Wu/min持續(xù)泵入，總量為20～50 Wu。術(shù)中反復(fù)體檢，了解癥狀恢復(fù)情況。以臨床癥狀部分緩解或改善為終止溶栓治療的時(shí)間點(diǎn)，最大劑量50 Wu，癥狀仍無(wú)緩解時(shí)停止溶栓。術(shù)后常規(guī)給予抗血小板、穩(wěn)定斑塊、防止并發(fā)癥等治療。對(duì)照組患者未行溶栓治療，給予阿司匹林腸溶片200 mg，每日一次，口服，余治療同溶栓組；擇期行MRA或CTA檢查，明確腦血管情況。

所有患者均在治療前及治療后7 d、90 d進(jìn)行Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）和改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分。溶栓組24 h后復(fù)查頭顱CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的臨床概況 兩組各43例入組。溶栓組男32例，女11例，年齡39～76歲，平均（58.7±12.3）歲；發(fā)病至治療的時(shí)間（7.3±1.4）h，合并高血壓病31例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病12例，心房顫動(dòng)3例，糖尿病10例。對(duì)照組男29例，女14例，年齡35～77歲，平均（57.3±9.7）歲，發(fā)病至治療的時(shí)間（6.9±1.5）h，合并高血壓病28例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病15例，心房顫動(dòng)2例，糖尿病11例。兩組患者的性別（χ2=2.748，P=0.184）、年齡（t=1.119，P=0.265）、發(fā)病至治療的時(shí)間（t=1.307，P=0.143）、NIHSS評(píng)分中位數(shù)（3vs3）均無(wú)明顯差異。兩組輕型缺血性卒中患者的癥狀包括輕度運(yùn)動(dòng)障礙和感覺(jué)障礙及共濟(jì)失調(diào)等，具體見(jiàn)表1。

2.2 溶栓治療對(duì)患者不同時(shí)間mRS評(píng)分的影響 與對(duì)照組比較，溶栓治療組7 d的mRS評(píng)分明顯改善（中位數(shù)：1vs3），mRS＜3分的患者比例明顯增加（88.4%vs48.8%，P=0.028）；而在90 d時(shí)，兩者mRS評(píng)分無(wú)明顯差異（中位數(shù)：1vs1），mRS＜3分的患者比例無(wú)明顯變化（90.6%vs88.3%，P=0.095）（表2，圖1）。

2.3 溶栓治療對(duì)患者不同時(shí)間BI指數(shù)的影響在溶栓前，對(duì)照組和溶栓組BI（59.5±12.3vs61.4±11.5）無(wú)顯著差異（P=0.114）。住院治療7 d后，與對(duì)照組比較，溶栓組BI較對(duì)照組明顯改善（81.3±7.9vs54.5±9.3，P=0.034）。90 d的2組間BI無(wú)顯著差異。

表1 各組患者的臨床表現(xiàn)

表2 不同時(shí)間點(diǎn)患者mRS評(píng)分的變化

3 討論

在過(guò)去的10年中，多種針對(duì)急性缺血性卒中的治療方法相繼出現(xiàn)[3]。缺血性卒中急性期，溶栓治療是目前最重要的恢復(fù)血流措施，目前認(rèn)為有效搶救缺血半暗帶組織的時(shí)間窗為4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi)。動(dòng)脈溶栓使溶栓藥物直接抵達(dá)血栓局部，理論上血管再通率應(yīng)高于靜脈溶栓，且出血風(fēng)險(xiǎn)降低。但是對(duì)于NIHSS評(píng)分＜5分的患者適當(dāng)延長(zhǎng)溶栓治療時(shí)間窗，是否讓患者獲益目前仍有待探討[1]。對(duì)美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorder and Stroke，NINDS）r-tPA試驗(yàn)的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：對(duì)于NIHSS評(píng)分＜5分的急性缺血性卒中患者，靜脈溶栓治療的結(jié)果仍有待進(jìn)一步探討[4]，近期的一項(xiàng)研究表明：對(duì)于NIHSS評(píng)分＜5分的急性缺血性卒中4.5 h內(nèi)r-tPA靜脈溶栓治療可以獲益[5]。對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小的患者，探索適當(dāng)延長(zhǎng)選擇性動(dòng)脈溶栓的時(shí)間窗，仍然有待進(jìn)一步探索。

本組患者通過(guò)DSA檢查排除顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞后，行小劑量尿激酶動(dòng)脈溶栓治療，結(jié)果初步提示：對(duì)于NIHSS＜5分的患者適當(dāng)延長(zhǎng)選擇性動(dòng)脈溶栓治療時(shí)間窗至6～9 h，改善了患者發(fā)病7 d的mRS及BI的評(píng)分結(jié)果，而對(duì)第90天的預(yù)后與對(duì)照組無(wú)明顯改善。盡管溶栓時(shí)間窗的確立是基于對(duì)缺血半暗帶的理解[6]，半暗帶是否存在與側(cè)支循環(huán)好壞及代償有關(guān)。但是對(duì)于小卒中而言，半暗帶的范圍可能更小，灌注加權(quán)像（perfusion-weighted imaging，PWI）更接近彌散加權(quán)像（diffusion-weighted imaging，DWI），對(duì)這樣的患者溶栓治療能夠挽救更多的腦組織的可能性較小，溶栓治療的必要性也就受到質(zhì)疑。但本組研究通過(guò)回顧性分析6～9 h選擇性較低劑量的溶栓治療改善了患者發(fā)病7 d的臨床評(píng)分，縮短了患者康復(fù)的時(shí)間。這種獲益可能與溶栓治療改善梗死灶周?chē)难鞔鷥?、開(kāi)通側(cè)支循環(huán)有關(guān)。另外，與對(duì)照組比較，溶栓組的患者在第一時(shí)間明確腦血管病變程度，為制訂下一步治療方案給了及時(shí)的指導(dǎo)，達(dá)到更穩(wěn)妥的治療方案，也可能是患者在第7天恢復(fù)較好的原因之一。

本課題組以往的臨床研究表明，對(duì)于對(duì)前循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化型大動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中，6～9 h選擇動(dòng)脈內(nèi)溶栓能讓患者獲益[7]。臨床提示大動(dòng)脈閉塞的患者應(yīng)盡早明確血管情況，最好是DSA檢查；在明確血管病變的前提下，溶栓時(shí)間窗的選擇應(yīng)遵循個(gè)體化的原則，對(duì)無(wú)明顯梗死灶的患者動(dòng)脈溶栓治療具有改善預(yù)后的作用。而本組的臨床觀察表明，對(duì)于輕型卒中急性期的選擇性動(dòng)脈溶栓治療可以縮短患者的康復(fù)時(shí)間，具有一定的臨床意義。但由于條件限制，本研究大部分患者在溶栓前僅以頭顱CT作為初步影像學(xué)評(píng)估，缺乏DWI、PWI等評(píng)估，同時(shí)病例數(shù)相對(duì)較少，影響了本研究的臨床價(jià)值。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫(xiě)組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43:146-153.

2 李小剛. 2011年國(guó)際卒中大會(huì)研究報(bào)告:急性缺血性卒中急性期治療[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志, 2011, 3:39-40.

3 Fisher M. Acute ischemic stroke therapy:current status and future directions[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2013, 11:1097-1099.

4 Khatri P, Kleindorfer DO, Yeatts SD, et al. Strokes with minor symptoms:an exploratory analysis of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator trials[J]. Stroke, 2010, 41:2581-2586.

5 Laurencin C, Philippeau F, Blanc-Lasserre K, et al.Thrombolysis for acute minor stroke:Outcome and barriers to management. Results from the RESUVAL Stroke Network[J]. Cerebrovasc Dis, 2015, 40:3-9.

6 劉士民, 郭玉璞. 腦缺血半暗帶的研究進(jìn)展[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1996, 29:365-367.

7 楊俊, 鄭俊, 宋永斌, 等. 27例前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞急性卒中6～9小時(shí)內(nèi)動(dòng)脈溶栓治療的觀察[J]. 中國(guó)腦血管病雜志, 2010, 7:631-634.