許東，趙海燕，馬東明，齊明山，王文虎，王巍，何文亭，姚翠萍，哈若水，呂金捍

目前，靜脈溶栓是急性缺血性卒中經(jīng)循證醫(yī)學證明的最有效的治療方法，但靜脈溶栓治療面臨狹窄的時間窗和顱內(nèi)出血并發(fā)癥的問題，因此，急性缺血性卒中患者的靜脈溶栓率較低。近年來，多模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的應用推動了重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的應用，擴大了溶栓治療時間窗[1]。MRI灌注加權像（perfusionweighted imaging，PWI）需要注射對比劑，這一環(huán)節(jié)在一定程度上延長了檢查時間、增加了患者經(jīng)濟負擔。近年來，MRI動脈自旋標記技術（arterial spin labeling，ASL）在判斷腦組織急性缺血灶的大小和程度方面得到了應用。本研究對比在ASL和PWI技術指導下的急性缺血性卒中靜脈rt-PA溶栓的效果和時間，旨在探索更快速有效的指導急性缺血性卒中靜脈溶栓的成像方式。

1 對象與方法

1.1 研究對象 ASL組：連續(xù)選擇寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院腦血管疾病中心2013年4月-2014年12月期間，經(jīng)MRI常規(guī)序列和ASL檢查并給予rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者。PWI組：同期采用PWI和彌散加權像（diffusionweighted imaging，DWI）不匹配技術指導靜脈rt-PA溶栓治療的急性缺血性卒中患者。

1.2 入選標準 ①年齡18～80歲；②臨床癥狀符合缺血性卒中診斷[2]；③發(fā)病時間至就診時間在3 h以上，但在4.5 h（前循環(huán)）和12 h（后循環(huán)）以內(nèi)；④覺醒型缺血性卒中經(jīng)ASL及多模式MRI評估適合溶栓者；⑤首次卒中或既往缺血性卒中未遺留明顯后遺癥[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤1分]；⑥入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分4～22分；⑦患者家屬簽署知情同意書。

ASL組需要另外符合以下入組條件：①ASL異常灌注區(qū)最大直徑＞2 cm；②DWI異常范圍小于大腦中動脈供血范圍的1/3；③ASL/DWI不匹配區(qū)≥20%；④液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（fluid-attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR）序列未出現(xiàn)責任病灶。PWI組需要另外符合以下入組條件：①DWI異常范圍小于大腦中動脈供血范圍的1/3；②PWI/DWI不匹配區(qū)≥20%；③FLAIR序列未出現(xiàn)責任病灶。

1.3 排除標準 ①患者有大面積梗死早期征象；②生命體征不穩(wěn)定；③MRI檢查的禁忌證；④卒中癥狀在溶栓前迅速好轉(zhuǎn)；⑤發(fā)病初有癲癇發(fā)作；⑥難以控制的高血壓（血壓＞180/105 mmHg）和高血糖（血糖＞22.2 mmol/L）；⑦有嚴重肝、腎功能障礙的患者；⑧實驗室檢查提示血小板和凝血功能異常的患者；⑨腦出血病史或臨床有出血傾向的患者。

1.4 溶栓治療方法 靜脈給予rt-PA（勃林格殷格翰公司）0.9 mg/kg，將總劑量的10%靜脈推注，持續(xù)時間1 min；再將剩余的90%加入液體，以輸液泵靜脈滴注，持續(xù)1 h。溶栓后24 h復查MRI評價血管再通及腦灌注情況，口服阿司匹林100 mg/d。

1.5 臨床療效觀察指標 記錄兩組患者的一般資料如年齡、性別等，記錄患者的入院NIHSS評分，既往病史（包括高血壓[3]、糖尿病[4]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[5]、高脂血癥[6]、高同型半胱氨酸血癥）及飲酒（平均每天攝入酒精24 g以上）、吸煙史（每天至少吸1支煙，并持續(xù)1年以上）。記錄兩組患者的發(fā)病至入院時間、影像學檢查至溶栓時間（image to needle time，INT）。記錄兩組溶栓后的不良反應：根據(jù)患者溶栓治療后至出院前的復查計算機斷層掃描（computed tomography，CT）結(jié)果記錄出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）率，出血轉(zhuǎn)化分為無占位效應的出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和有占位效應的腦血腫形成（parenchymal hematoma，PH）[7]。記錄患者發(fā)病90 d的NIHSS評分；90 d預后良好率（mRS評分0～1分）[8]。臨床評估醫(yī)師均經(jīng)過NIHSS評分和mRS評分培訓。發(fā)病90 d的資料由門診隨訪獲得。

1.6 統(tǒng)計學分析 所有檢測數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布，以表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗；不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 ASL組共納入23例患者，其中男17例，女6例，年齡39～76歲，平均（61±11）歲。發(fā)病到入院時間2.5～8.5 h，其中2例覺醒型缺血性卒中患者不能確定發(fā)病時間。溶栓前NIHSS評分4～20分。PWI組共納入25例患者，其中男16例，女9例，年齡23～78歲，平均（62±13）歲。發(fā)病到入院時間2.0～9.5 h，溶栓前NIHSS評分4～20分。兩組基線資料及入院時NIHSS評分無顯著差異（表1）。

2.2 溶栓治療后血管再通情況 ASL組溶栓24 h后復查CTA或MRA顯示：血管再通15例（圖1～2）；未開通8例；血管再通率65.2%。PWI組25例患者：血管再通14例；未開通11例；血管再通率56%。兩組開通率無顯著性差異（P=0.721）。

2.3 神經(jīng)功能恢復及影像至溶栓時間比較 兩者90 d隨訪時NIHSS評分和預后良好（mRS 1～2分）率無顯著差異，ASL組平均INT顯著短于PWI組（表2）。

2.4 不良事件 ASL組中5例（21.7%）發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，無死亡病例。PWI組中5例（20.0%）發(fā)生了出血轉(zhuǎn)化，無死亡病例。兩組出血轉(zhuǎn)化率無顯著差異（P=0.581）。

3 討論

表1 兩組患者基線資料的比較

表2 兩組患者INT、溶栓后90 d NIHSS、mRS的比較

rt-PA靜脈溶栓是急性缺血性卒中最有效的治療方法。目前，國內(nèi)外公認缺血性卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者經(jīng)嚴格篩選后使用rt-PA（0.9 mg/kg）靜脈溶栓治療能使患者獲益。狹窄的時間窗大大限制了靜脈溶栓率，我國急性缺血性卒中靜脈溶栓率不足2%，臨床溶栓工作迫切要求擴展溶栓治療時間窗。由于不同患者的血管基礎病變、側(cè)支循環(huán)、血流儲備及缺血耐受性不同，在相同的時間窗內(nèi)，其缺血半暗帶不盡相同，因此單純依靠時間窗和CT檢查無法準確判斷患者缺血部位的病理生理狀況，這就需要更先進的評價方法來指導個體化溶栓。多項臨床試驗分析表明：經(jīng)過多模式MRI評估，rt-PA有效治療時間窗可適當延長[8-9]。目前以PWI與DWI不匹配作為指導參數(shù)來進行發(fā)病3 h后仍適合溶栓的患者選擇是比較通用的方法[9]，但PWI檢查需要靜脈內(nèi)注射對比劑，藥品的準備及注射前的各項準備工作可導致檢查時間的延長和患者費用的增長。因此，需要探索更科學、便捷、經(jīng)濟的評估方法來縮短溶栓前的評估時間。

動脈自旋標記技術（arterial spin labeling，ASL），是以磁標記的動脈血作為內(nèi)源性對比劑。它將水分子作為自由彌散的內(nèi)在示蹤劑，首先在成像平面上游使血液的自旋狀態(tài)發(fā)生反轉(zhuǎn)標記，待標記血進入組織，與組織發(fā)生交換后成像，將標記前后采集的圖像進行減影，從而獲得組織灌注參數(shù)圖[10]。近年來，ASL被廣泛運用于腦灌注情況的評價。目前，國內(nèi)尚未見將此項技術運用于急性缺血性卒中靜脈溶栓前評估的報道，國外研究也較少。與傳統(tǒng)注射對比劑的磁共振灌注成像方法相比，ASL以動脈血內(nèi)自由彌散的水質(zhì)子為內(nèi)源性示蹤劑，不需注射外源性對比劑，可降低成本，并且可以在很短時間內(nèi)評價患者腦組織缺血情況[11-13]。本研究通過將ASL結(jié)果與DWI結(jié)果進行對比觀察，挑選出存在缺血半暗帶且出血轉(zhuǎn)化風險較低的患者進行靜脈溶栓治療。

圖1 ASL指導溶栓一例溶栓前影像

圖2 ASL指導溶栓一例溶栓前后影像對比

本研究中ASL組與PWI組溶栓患者基線特征無顯著差異。但ASL組INT顯著低于PWI組，說明ASL指導靜脈溶栓縮短了評估時間，在一定程度上爭取了救治時間。在隨訪溶栓后90 d時NIHSS評分和mRS評分，兩組無顯著差異，說明ASL組在神經(jīng)功能改善及預后方面效果與PWI組相同。在本研究ASL組中2例覺醒型缺血性卒中患者雖然無法確定具體發(fā)病時間，但經(jīng)過嚴格評價后實施靜脈溶栓治療未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，說明本方法對覺醒型缺血性卒中患者的溶栓治療也有重要指導意義，也進一步說明了ASL指導急性缺血性卒中靜脈溶栓的安全性。本研究認為，在基于ASL指導的靜脈溶栓中，INT時間的縮短主要歸功于檢查時間的縮短和取藥、準備高壓注射器等環(huán)節(jié)的減少。ASL具有敏感、無須注射對比劑、安全易行、成本低，可重復性高、完全非侵入性、可以得到定量灌注值等優(yōu)點[14]。因此，聯(lián)合應用ASL、MRI、DWI為急性缺血性卒中靜脈溶栓治療提供了一種安全、高效、經(jīng)濟的評估手段，值得進一步深入研究。

本研究因限于目前醫(yī)院執(zhí)行的急診溶栓快速反應流程，未能完全記錄溶栓過程中的每個時間點，因此沒有對影像開始至結(jié)束時間進行記錄，在以后的研究中會進一步完善流程，對ASL檢查較傳統(tǒng)PWI檢查的時間優(yōu)勢進行更進一步的研究。另外，本研究例數(shù)較少，下一步將考慮更大規(guī)模、多中心的研究以進一步探討ASL技術在急性缺血性卒中溶栓中的價值。

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